Phencyclidine (PCP; 1-1 [phenylcyclohexyl] piperidin), juga dikenal sebagai debu malaikat, pertama kali dikembangkan sebagai anestesi baru pada akhir 1950-an. Obat ini dan senyawa ketamine terkait erat yang disebut anestesi disosiatif, karena mereka menghasilkan suatu kondisi di mana subjek yang terjaga tetapi tampaknya tidak sensitif terhadap, atau dipisahkan dari, lingkungan. Gejala-gejala yang disebabkan oleh PCP dan ketamin sangat mirip yang diamati dalam skizofrenia. Pada awal tahun 1959, oleh karena itu, diusulkan bahwa PCP psikosis bisa berfungsi sebagai model heuristik berharga bagi skizofrenia. PCP memasuki pasar jalanan ilegal pada tahun 1965. Pada akhir 1970-an, itu adalah salah satu obat terkemuka penyalahgunaan di Amerika Serikat. Meskipun popularitasnya telah kemudian menurun, popularitas ketamin telah terus meningkat.PCP dan ketamin memberi efek perilaku mereka yang unik dengan menghalangi N-methyl-D-aspartat (NMDA) reseptor -jenis untuk neurotransmitter glutamat rangsang. PCP dan ketamin keracunan dapat hadir dengan berbagai gejala, dari kecemasan hingga psikosis. Pengobatan sebagian besar masih simtomatik dan suportif. Beberapa penelitian telah menilai efek obat pada PCP atau ketamin keracunan efek langsung. PCP dan ketamin menginduksi gejala psikotik yang sangat mirip dengan skizofrenia. Dengan demikian, obat ini telah sering digunakan dalam studi tantangan untuk menyelidiki mekanisme otak pada skizofrenia. Meskipun PCP tidak lagi digunakan dalam penelitian pada manusia terkontrol, studi ketamin tantangan sedang berlangsung dan terus memberikan wawasan penting ke dalam skizofrenia.SEJARAHPCP dikembangkan pada akhir 1950-an sebagai potensi anestesi umum oleh Parke-Davis dengan nama dagang Sernyl. Uji klinis pada anestesi yang menjanjikan di PCP yang tidak menekan fungsi jantung dan pernapasan penting. Berbeda dengan anestesi umum konvensional, yang menginduksi keadaan tidur santai, PCP disebabkan keadaan katatonia jelas, termasuk fasies datar, mulut terbuka, menatap tetap, sikap kaku, dan (kadang-kadang) fleksibilitas lilin. Pasien tampak dipisahkan dari lingkungan tanpa sadar klasik. Untuk alasan ini, PCP diistilahkan anestesi disosiatif.Sebanyak setengah dari pasien yang diberi anestesi PCP menunjukkan efek samping yang parah selama munculnya, seperti agitasi dan halusinasi. Reaksi psikotik bertahan selama 10 hari kemudian terjadi di banyak pasien ini. PCP digunakan sebagai probe eksperimental mekanisme psikotomimetik normal dan skizofrenia pelajaran selama akhir 1950-an dan awal 1960-an.Yang pertama melaporkan kasus pelecehan PCP terjadi pada tahun 1965. Gunakan meningkat sepanjang tahun 1960 dan 1970-an. Pada akhir 1970-an, PCP adalah salah satu obat yang paling umum disalahgunakan di Amerika Serikat; relatif jarang terjadi namun flamboyan dan merusak episode perilaku PCP-diinduksi agresif dan kekerasan menangkap imajinasi publik dan perhatian pers. Manifold dan komplikasi medis yang parah penyalahgunaan PCP menyebabkan ledakan literatur medis mengenai topik ini selama akhir 1970-an dan 1980-an. Selama beberapa tahun terakhir, penyalahgunaan PCP telah menurun secara substansial. Namun, terus menjadi masalah kesehatan masyarakat yang serius.Seperti PCP, ketamine juga dikembangkan di akhir 1950-an sebagai anestesi umum potensial. Ketamine, seperti PCP, menyebabkan reaksi munculnya pada pasien terpapar. Karena pendek paruh ketamine, bagaimanapun, reaksi munculnya lebih mudah dikelola oleh benzodiazepin atau dukungan emosional sederhana. Karena tidak menyebabkan depresi pernafasan pada dosis anestesi, ketamin tetap banyak digunakan agen anestesi untuk anak-anak (yang kurang rentan terhadap efek psikotomimetik) dan medis dikompromikan pasien. Ketamine dipasarkan sebagai anestesi umum dengan nama dagang Ketalar dan sebagai anestesi hewan.

Ketamine memasuki narkoba klub pada 1980-an, mungkin sebagai adulterant ke ekstasi obat yang lebih banyak digunakan (3,4-methylenedioxymethamphetamine [MDMA]). Namun, ketamin dengan cepat menjadi penyalahgunaan obat dalam dirinya sendiri, dengan popularitas tertentu dalam obat klub atau budaya rave. Sampai saat ini, ketamin tidak dijadwalkan di bawah Controlled Substances Act dan dapat ditemukan di apotek rumah sakit, dari mana pengalihan telah sering terjadi. Pada tahun 1999, ketamin telah direklasifikasi sebagai jadwal III zat yang dikendalikan oleh Food and Drug Administration (FDA) dan termasuk di banyak negara dalam undang-undang substansi terkontrol mereka. Apakah ini akan mempengaruhi tingkat penyalahgunaan ketamine, bagaimanapun, masih harus dilihat.EPIDEMIOLOGIPCP, phenylcyclohexylamine sebuah, mudah disintesis dari piperazine, sikloheksanon, dan kalium sianida. Sintesis yang berlangsung melalui perantara 1-piperidinocyclohexanecarbonitrile (PC), yang direaksikan dengan fenil magnesium bromida untuk membentuk PCP. Kesederhanaan reaksi ini, yang hampir tidak memerlukan pelatihan atau peralatan, memberikan produksi PCP keuntungan ekonomi lebih dari agen yang lebih sulit untuk mensintesis. Keuntungan tidak hilang sampai prekursor untuk PCP, terutama piperazine, yang diatur sendiri. Sebuah penggunaan utama untuk PCP selalu sebagai adulterant zat terlarang lainnya, seperti kokain, methamphetamine, atau dietilamina asam lysergic (LSD). Marijuana sering dicampur dengan PCP oleh dealer. Dengan demikian, PCP keracunan dapat terlihat pada pasien yang tidak sadar bahwa mereka telah mengambil PCP.PCP telah memiliki banyak nama jalan, termasuk angel dust, devil's dust, dust, crystal, cyclones, embalming fluid, wet, killer weed, mint weed, peace pill, goon, jet fuel, surfer, black whack, Illy, crazy Eddie, purple rain, dan milk. Dalam kombinasi dengan obat lain, telah disebut beam me up Scottie atau tragic magic (Crack dicelupkan ke dalam PCP); love boat (ganja dicelupkan ke dalam PCP), dan blunt (ganja dan PCP dalam bungkus cerutu). Penyalahgunaannya pertama kali dilaporkan pada tahun 1965, ketika itu popularitas yang terbatas. Pada awal 1970-an, PCP biasanya dicampur dengan obat lain. Pada 1970-an, sebagian besar sampel jalanan yang dianalisa adalah PCP murni. Rute yang paling umum dari administrasi ialah merokok dan mendengus; setiap rute dibayangkan administrasi telah dilaporkan, termasuk injeksi. Perbedaan regional dalam rute khas administrasi sering dilaporkan, dengan mendengus mendominasi di Philadelphia dan Chicago, merokok dan mendengus mendominasi di Miami, dan merokok mendominasi di Seattle.

Penyalahgunaan PCP memuncak antara tahun 1973 dan 1979, dengan puncak yang lebih kecil antara tahun 1981 dan 1984. Diperkirakan, pada tahun 1976, 9,5 persen dari orang antara 18 dan 25 tahun yang pernah digunakan PCP, meningkat menjadi 13,9 persen pada tahun 1977 dan 14,5 persen pada tahun 1979. Untuk 12 hingga 17-year-olds, angka yang sesuai adalah 3 persen, 5,8 persen, dan 3,9 persen, masing-masing. Pada tahun 1988, angka-angka ini menurun menjadi 1,2 persen bagi mereka 12 sampai 17 tahun dan 4,4 persen bagi mereka 18 sampai 25 tahun. Sejak tahun 1985, tingkat tertinggi digunakan telah di orang-orang antara 26 dan 34 tahun. Beberapa 12,8 persen dari senior SMA melaporkan penggunaan PCP pada tahun 1979; ini menurun menjadi sekitar 3 persen dari tahun 1987 sampai 1995. 1994 Data survei menunjukkan bahwa 4,3 persen penduduk rumah tangga berusia 12 tahun dan lebih tua, atau sekitar sembilan juta orang, telah menggunakan PCP setidaknya sekali dalam hidup mereka, naik dari 2,9 persen pada tahun 1985 . Pada tahun 1994, 478.000 orang (0,02 persen) diperkirakan memiliki digunakan PCP setidaknya sekali dalam tahun sebelumnya. Meskipun angka ini kecil bila dibandingkan dengan tingkat tahunan ganja (8,5 persen), kokain (1,7 persen), inhalan (1,1 persen), dan retak (0,6 persen) digunakan, itu masih signifikan. Tarif penyalahgunaan PCP telah rendah tapi stabil sejak saat itu.Gawat darurat-PCP terkait menyebutkan meningkat lebih dari lima kali lipat antara tahun 1974 dan 1979 dan kemudian menurun; pada tahun 1991, PCP peringkat ke-27 di antara obat yang disebutkan. Agar, kota-kota terkemuka untuk ruang gawat darurat PCP menyebutkan adalah Los Angeles, Chicago, Washington, New York City, San Francisco, Baltimore, dan Philadelphia. Perubahan hukum dan kebijakan memberikan kontribusi terhadap penurunan penggunaan PCP selama tahun 1980-an. PCP direklasifikasi dari jadwal III jadwal II di bawah Controlled Substances Act. Pelaporan produksi piperidin, prekursor PCP besar, diberi mandat. Hukuman untuk PCP kepemilikan dengan maksud untuk menjual meningkat secara signifikan.Penyalahgunaan PCP telah menurun, penyalahgunaan ketamin telah meningkat secara dramatis, terutama sebagai obat klub dalam adegan rave. Ketamine sering dikenal sebagai K, khusus K, vitamin K, super K, Kit Kat-, atau jet; ketamin keracunan sering disebut sebagai K-lubang karena efek disosiatif dan amnestic obat. Karena bisa begitu mudah dikombinasikan dengan obat lain penyalahgunaan, sering digunakan dalam kombinasi dengan kokain, MDMA (ekstasi), obat-heroin, atau pihak lain kombinasi yang kadang-kadang disebut sebagai trail mix. Ketamine terus dipasarkan sebagai anestesi hewan dan anak. Selain itu, ketika tepat diubah dengan anestesi seperti propofol (Diprivan), ketamin menghasilkan sangat efektif, short-acting analgesia dan sedang digunakan semakin bahkan untuk anestesi dewasa dan perawatan nyeri pasca operasi.

Penyalahgunaan PCP telah menurun, penyalahgunaan ketamin telah meningkat secara dramatis, terutama sebagai obat klub dalam adegan rave. Ketamine sering dikenal sebagai K, khusus K, vitamin K, super K, Kit Kat-, atau jet; ketamin keracunan sering disebut sebagai K-lubang karena efek disosiatif dan amnestic obat. Karena bisa begitu mudah dikombinasikan dengan obat lain penyalahgunaan, sering digunakan dalam kombinasi dengan kokain, MDMA (ekstasi), obat-heroin, atau pihak lain kombinasi yang kadang-kadang disebut sebagai trail mix. Ketamine terus dipasarkan sebagai anestesi hewan dan anak. Selain itu, ketika tepat diubah dengan anestesi seperti propofol (Diprivan), ketamin menghasilkan sangat efektif, short-acting analgesia dan sedang digunakan semakin bahkan untuk anestesi dewasa dan perawatan nyeri pasca operasi.

ETIOLOGI DAN PsychopharmacologyPhencyclidine, Ketamine, dan N-Methyl-D-aspartat (NMDA) ReseptorTindakan primer Sistem Saraf Pusat (SSP) yang unik terhadap PCP dan anestesi disosiatif lainnya dihasilkan dari pengikatan reseptor PCP afinitas tinggi yang sangat selektif untuk obat (dari berbagai kelas kimia) yang menimbulkan efek perilaku seperti PCP. Potensi relatif obat tersebut dalam memunculkan perilaku seperti PCP sebanding dengan potensi mereka dalam berkompetisi untuk mengikat radioligand pada reseptor PCP. Mekanisme dasar dari aksi PCP, interaksi dengan situs pengikat afinitas tinggi otak yang unik, ditemukan pada tahun 1979. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa reseptor PCP merupakan situs pengikatan yang terletak di dalam saluran ion dari jenis NMDA reseptor glutamat. Obat-obatan yang mengikat reseptor PCP juga memblokir saluran NMDA yg diaktifkan dalam elektrofisiologi dan tes mengikat reseptor. Urutan peringkat potensi obat-obatan seperti channel blockers sejajar dengan potensi perilaku mereka dan potensinya dalam mengikat reseptor PCP. Kepadatan tertinggi pada reseptor PCP ditemukan di dentate gyrus, daerah pertama dan daerah kedua di cornu ammonis (CA1 dan CA2) dari hippocampus, dan anterior daerah depan otak, termasuk neokorteks, sesuai dengan kemampuan PCP untuk mengganggu belajar, memori , dan fungsi kortikal yang lebih tinggi.Berbeda dengan jenis lain dari saluran reseptor glutamat, saluran NMDA permeabel terhadap Ca2+ serta Na+. Setelah aktivasi reseptor NMDA, NMDA dimediasi Ca2+ fluks dapat menyebabkan stimulasi dependent kinase-kalmodulin dengan aktivasi postsynaptic jalur pesan kedua. Properti fungsional yang unik dari saluran NMDA adalah bahwa hal itu diblokir dengan cara voltage-dependent oleh endogen ion Mg2+. Dual tegangan dan ketergantungan ligan reseptor NMDA memungkinkan mereka untuk berfungsi secara Hebbian untuk mengintegrasikan informasi dari beberapa aliran masukan. Satu aliran direpresentasikan sebagai modulasi rilis glutamat presinaptik, sedangkan aliran tambahan tercermin dalam modulasi potensial istirahat membran pada postsynaptic NMDA reseptor dendrit-bearing. Ca2+ mengalir sampai terbuka, saluran NMDA yang tidak diblokir dapat memicu potensiasi jangka panjang, yang pada gilirannya dapat mewakili substrat neurofisiologis yang mendasari pembelajaran dan formasi memori. Pada tikus, PCP dan antagonis NMDA lainnya menginduksi gangguan memori yang mendalam terkait dengan penghambatan potensiasi hippocampal jangka panjang. Pada manusia, amnesia dapat dilihat pada keracunan PCP.Reseptor NMDA memiliki dua agonis pengikat situs yang berbeda, satu untuk glutamat dan lainnya rangsang asam amino (misalnya, aspartat) dan satu lagi untuk glisin dan lainnya struktural serupa asam amino, seperti D-serin. In vivo, glutamat dan glisin-D-serin memiliki peran yang berbeda dalam aktivasi reseptor. Seperti kebanyakan neurotransmitter klasik, glutamat dilepaskan dari ujung saraf presinaptik dalam mode berdenyut dan kemudian dengan cepat diserap. Sebaliknya, glisin dalam otak depan yang tidak terkonsentrasi di ujung saraf presinaptik atau dirilis dalam menanggapi rangsangan listrik. Selain itu, konsentrasi glycine endogen biasanya pada atau di atas konstanta afinitas situs glisin NMDA terkait untuk agen tersebut, menunjukkan bahwa pelepasan kegiatan-dirangsang glisin tidak diperlukan untuk neurotransmisi. Sebaliknya, konsentrasi glisin lokal muncul untuk mengatur tingkat tonik dari rangsangan NMDA, sehingga menentukan sejauh mana pelepasan glutamat prasinaps menyebabkan eksitasi postsynaptic. Sehingga glycine fungsi lebih sebagai neuromodulator selain sebagai neurotransmitter klasik. D-Serine adalah satu-satunya asam D-amino dalam konsentrasi tinggi di otak. Dengan demikian, D-serin, seperti glisin, dapat membantu mengatur tingkat rangsangan tonik dari rangsangan NMDA. Reseptor terkait NMDA situs glisin secara anatomis, farmakologi, dan fungsional yang berbeda dari reseptor glisin strychnine-sensitif klasik ditemukan terutama di otak belakang, yang mengikat D-serin dengan afinitas rendah. Tingkat Glycine di otak diatur oleh tindakan transporter glisin, yang memelihara subsaturating tingkat glisin sekitarnya setidaknya beberapa reseptor NMDA. Selain glutamat dan situs pengikat glisin-D-serin, kompleks reseptor NMDA juga mengandung situs yang sensitif terhadap poliamina, seperti spermine dan spermidine, dan redoks negara. Situs Tesis adalah semua target untuk pengembangan obat anti-PCP, yang mungkin juga diharapkan bermanfaat dalam skizofrenia.Pembukaan saluran NMDA memfasilitasi akses PCP ke reseptornya, mempercepat tingkat di mana PCP-diinduksi memblokir neurotransmisi reseptor-mediated NMDA yang berlangsung relatif ditingkat tanpa adanya aktivasi reseptor NMDA. Dalam kasus yang pertama, PCP mendapatkan akses ke situs yang mengikat cepat melalui saluran pori terbuka; dalam kasus yang terakhir, yang sangat lipofilik molekul PCP mendapatkan akses ke situs pengikat melalui difusi lambat sampai lipid bilayer.Karakterisasi Molekuler dari Phencyclidine ReceptorKompleks reseptor NMDA adalah heteroligemeric, yang terutama terdiri dari kombinasi NMDAR1 dan NMDAR2 subunit. NMDAR1 adalah subunit kunci dalam pembentukan kompleks reseptor.Sebagian besar kompleks reseptor NMDA mengandung subunit NR1; kompleks juga mengandung jumlah variabel subunit modulatory (NR2A-D). NR2B dan NR2A reseptor sangat melimpah di otak depan. Situs mengikat PCP terutama terletak pada subunit NR1 dan tumpang tindih situs + mengikat Mg2. Dengan demikian, channel blockers seperti PCP dan ketamin memiliki afinitas yang sama untuk NR1 / NR2A- dan NR1 / NR2B mengandung reseptor. Namun, efek perilaku agen ini dapat didominasi oleh pengaruh mereka di NR1 kompleks / NR2A.Situs mengikat glisin juga terkandung dalam subunit NR1; dengan demikian, semua reseptor NMDA menunjukkan sensitivitas glisin. Namun, afinitas glisin dimodulasi oleh NR2 subunit; dengan demikian, reseptor yang mengandung NR2D subunit tampil lebih sensitif terhadap glisin daripada yang mengandung subunit NR2B, yang, pada gilirannya, lebih sensitif daripada yang mengandung subunit NR2A. Delapan varian NMDAR1 (NMDAR1a-h) telah diidentifikasi, yang mencerminkan utusan alternatif asam ribonukleat (mRNA) splicing. Reseptor mengandung varian tersebut juga mungkin memiliki sensitivitas yang berbeda terhadap agonis, antagonis, Zn2 +, dan poliamina. Sebuah keluarga subunit NMDA ketiga, disebut NR3, baru-baru ini telah diidentifikasi tetapi dinyatakan terutama di batang otak dan sumsum tulang belakang.Reseptor NMDA terutama ditemukan postsynaptically dan terjadi pada neuron proyeksi dan interneuron. Namun, komposisi subunit NMDA bervariasi antara daerah otak dan jenis sel di suatu daerah. Di beberapa daerah otak, terutama di daerah sasaran sistem mesolimbic-mesocortical, reseptor NMDA juga dapat dilokalisasi presynaptically dan dengan demikian dapat mengatur pelepasan dopamin dari terminal presinaptik. Ia telah mengemukakan bahwa reseptor tersebut terdiri hanya dari NR1 subunit dan dengan demikian dapat memiliki profil farmakologis yang berbeda dari reseptor postsinaptik.CNS Tindakan Tambahan Phencyclidine dan KetaminePada dosis setidaknya sepuluh kali orang-orang di mana itu diberikannya efek perilaku unik dengan menghalangi NMDA reseptor-mediated neurotransmisi, PCP juga blok presinaptik monoamine reuptake, sehingga secara langsung meningkatkan tingkat sinaptik dopamin dan norepinefrin. Konsentrasi yang cukup untuk memblokir monoamine reuptake dapat dicapai selama dosis tinggi keracunan dan dapat berkontribusi pada efek perilaku dan fisiologis stimulasi PCP terlihat pada dosis tersebut. Ketamine, bahkan pada dosis tinggi, gagal untuk memblokir pengangkutan monoamine. Penelitian ini mungkin menjelaskan insiden lebih rendah dari episode agitasi ekstrim dan kekerasan selama ketamin keracunan daripada selama PCP keracunan. Pada dosis yang terkait dengan sangat dosis tinggi intoksikasi, PCP blok Na + dan K + saluran saraf, serta reseptor kolinergik muskarinik. Efek tersebut mungkin relevan dengan kejang diamati setelah PCP overdosis. PCP juga berinteraksi dengan berbagai reseptor SSP lainnya, termasuk opiat dan -aminobutyric acid (GABA) reseptor benzodiazepine. Namun, sebagian besar efek seperti terjadi pada konsentrasi tidak mungkin dihadapi dalam situasi klinis.Baru-baru ini, dalam upaya untuk menggabungkan PCP- dan ketamin-diinduksi psikosis menjadi model dopamin skizofrenia, telah menyarankan bahwa PCP dan ketamin bertindak jenis dopamin sebagai parsial agonis 2 (D2) reseptor. Namun, interaksi ini terjadi pada konsentrasi PCP secara dramatis lebih besar daripada konsentrasi di mana agen tersebut berinteraksi dengan reseptor PCP di bawah kondisi percobaan terkontrol dengan baik. Demikian pula, dalam in vivo studi pencitraan, tidak ada interaksi langsung ketamin pada reseptor D2 mengikat telah diamati. Kurangnya efek langsung dari PCP dan ketamin pada reseptor D2 juga menjelaskan ketidakpekaan relatif ketamin atau PCP psikosis pengobatan dengan antipsikotik khas.Neurotoksisitas dari Phencyclidine dan KetaminePada hewan, efek neurotoksik dari PCP, ketamine, atau antagonis NMDA lainnya yang diamati pada dosis secara signifikan lebih besar dari yang dibutuhkan untuk kegiatan perilaku. Pada dosis yang di tikus, NMDA antagonis menginduksi vacuolization saraf, khususnya di neuron di korteks posterior cingulate tikus retrosplenial (PCRS). Vacuolization serupa diamati setelah pemberian dizocilpine (MK-801), menunjukkan bahwa efek mungkin dimediasi pada reseptor NMDA. Efeknya awalnya diamati pada lapisan III dan IV dari korteks. Pada dosis yang lebih rendah (misalnya, 5 mg / kg), efeknya bersifat sementara, mencapai puncaknya sekitar 12 jam setelah PCP atau administrasi dizocilpine dan kemudian menyelesaikan lebih dari 12 sampai 18 jam. Dosis yang lebih tinggi dari PCP dapat menyebabkan nekrosis neuronal, yang jelas bahkan 48 jam setelah pemberian obat dan terlihat dalam hippocampus dan daerah limbik lainnya serta dalam PCRS tersebut. Pemberian dosis tinggi PCP juga menyebabkan peningkatan penyerapan glukosa dan ekspresi heat shock dan fibrillary glial protein asam (GFAP). Vacuolization dapat dihambat dengan pemberian sebelumnya antikolinergik, GABAergic, atau agen antipsikotik dan potensial oleh pemberian pilocarpine (Salagen). Bukti langsung dari efek neurotoksik serupa pada manusia yang kurang, meskipun sejumlah besar pasien yang telah menjalani anestesi ketamin untuk operasi. Neurotoksisitas yang disebabkan oleh PCP, ketamin, atau antagonis lainnya NMDA mungkin sangat relevan dengan defisit kognitif persisten diamati setelah intoksikasi berat atau berulang.

Perilaku Farmakologi dari Phencyclidine dan KetamineRodent ModelVariasi spesies yang cukup besar ada di efek perilaku NMDA antagonis. Pada tikus, agen ini menyebabkan sindrom karakteristik hiperaktif dan gerakan stereotip, yang hanya sebagian reversibel oleh neuroleptik tetapi dapat lebih bersemangat diantagonis oleh agen seperti glisin atau D-serin untuk menambah NMDA neurotransmisi reseptor-mediated. Karena serum paruh PCP dan ketamine lebih pendek, dan volume distribusi mereka lebih besar pada hewan pengerat dibandingkan primata, tikus biasanya membutuhkan dosis disesuaikan dengan berat badan lebih tinggi dibandingkan PCP primata untuk memperoleh efek perilaku. Kepekaan terhadap efek perilaku PCP dan ketamin telah terdeteksi setelah pemberian harian pada hewan pengerat. Kedua agen juga menghambat perilaku sosial tikus ', efek yang tidak terbalik oleh agen antipsikotik atipikal yang khas atau.Efek perilaku PCP dan ketamine yang disertai dengan peningkatan pelepasan dopamin dan serotonin di beberapa daerah otak, termasuk korteks prefrontal, nucleus accumbens, dan striatum. Hiperaktif pada tikus secara tradisional dianggap mencerminkan peningkatan neurotransmisi dopaminergik dalam nucleus accumbens, namun penelitian yang lebih baru menunjukkan peran penting dari korteks prefrontal juga. Sebaliknya, stereotypies PCP-diinduksi secara tradisional dikaitkan dengan peningkatan pelepasan dopamin dalam striatum.Reseptor NMDA juga hadir dalam substantia nigra (A9) dan daerah tegmental ventral (A10). Persarafan glutamatergic dari substantia nigra dari korteks prefrontal sangat mempengaruhi tingkat aktivitas dopaminergik; Reseptor NMDA tampaknya menjadi mediator utama stimulasi glutamat-diinduksi neuron dopaminergik otak tengah. Sampai-sampai reseptor NMDA merangsang A9 dan A10 neuron, PCP akan, secara paradoks, diharapkan untuk mengurangi dopaminergik keluar dari striatum dan accumbens. Namun, penerapan langsung PCP untuk A10 tidak menghambat pembakaran sel dopamin atau mengubah pelepasan dopamin di accumbens, meskipun tidak mencegah aktivasi neuronal NMDA-diinduksi. Dengan demikian, efek perilaku PCP pada hewan pengerat tampaknya berasal terutama dari interaksi di dalam bidang terminal dopamine bukan dalam inti otak tengah dopaminergik.Di semua daerah, reseptor NMDA yang hadir pada neuron GABAergic intrinsik dan glutamatergic atau GABAergic keluar neuron, sehingga efek tingkat sirkuit NMDA blokade mungkin sulit untuk memprediksi. Sebagai contoh, NMDA agonis dan antagonis menginduksi hiperaktif setelah pemberian akut dalam nucleus accumbens. NMDA blokade juga dapat menghasilkan peningkatan sekunder dalam rilis glutamat, yang dengan sendirinya menengahi aspek sindrom perilaku PCP. Pada tikus, NMDA antagonis juga memproduksi defisit neurofisiologis (misalnya, gangguan Prepulse inhibisi) dan gangguan memori kerja dan pembentukan memori jangka panjang yang menyerupai gangguan kognitif diamati pada skizofrenia.Beberapa efek PCP dan ketamine pada hewan pengerat merespon secara istimewa terhadap pengobatan dengan jenis serotonin 2A (5-HT2A) antagonis reseptor, seperti M100,907, mendukung kegunaan antagonis atipikal dalam pengobatan psikosis. Namun, meskipun kebanyakan PCP dan ketamine efek pada hewan pengerat, masih belum jelas yang efek yang paling relevan dengan situasi klinis. Fakta bahwa tikus menunjukkan hiperaktif dalam menanggapi NMDA antagonis, sedangkan manusia dan primata non-manusia menunjukkan gejala penarikan dominan, membuat model perilaku tikus, secara umum, sulit untuk menafsirkan.

Primata ModelEfek perilaku kotor PCP pada primata bukan manusia lebih mirip dengan efek obat pada manusia. Dalam monyet, dosis PCP sekitar 0,5 mg / kg menghasilkan tranquilization di mana hewan muncul terjaga tetapi tidak responsif terhadap lingkungan. Pada 1 mg / kg, PCP menginduksi keadaan cataleptoid di mana hewan menunjukkan fleksibilitas lilin dan kekakuan menyerupai skizofrenia katatonik. Dosis 2,5 mg / kg untuk memimpin pingsan, 5 mg / kg menyebabkan anestesi bedah, dan 15 mg / kg menyebabkan kejang kejang. Ketamine adalah sekitar sepuluh kali lipat lebih kuat daripada PCP, dengan dosis 5 sampai 10 mg / kg memproduksi tranquilization dan imobilitas.Efek kognitif dari PCP dan ketamin telah banyak ditandai pada primata. Kedua obat, bersama dengan antagonis NMDA lainnya, menghambat respon seri pembelajaran rantai dan menghasilkan pertandingan tertunda untuk sampel, yang dianggap model hewan memori kerja. Selain itu, keduanya mengganggu Prepulse inhibisi respon kejut akustik, penanda neurofisiologis diduga skizofrenia. Dosis efektif PCP terhadap penghambatan Prepulse, 0,25 mg / kg, kurang dari tingkat yang diperlukan untuk menghasilkan tranquilization. Selama perawatan kronis, PCP menyebabkan sindrom yang terdiri dari gerakan spontan menurun dan meningkatnya perilaku pemindaian, bersama dengan pantas ancaman perilaku diarahkan benda tidak ada. Sindrom ini berlangsung selama masa pengobatan PCP dan menyelesaikan setelahnya. Efek PCP pada aktivitas spontan tampaknya reversibel selama pengobatan dengan NMDA agonis, seperti glisin. Sebaliknya, perilaku scanning, yang mungkin merupakan analog hewan halusinasi, dipengaruhi pada tingkat yang lebih rendah.Ketamine menghasilkan efek perilaku pada monyet pada dosis 0,5 sampai 2,0 mg / kg, yang juga subanesthetic. Efek ketamin sangat mirip dengan PCP. Administrasi ketamine menginduksi gangguan dalam jangka panjang dan memori kerja, perpanjangan waktu reaksi, dan gangguan dalam pencarian visual yang sangat mirip dengan yang diamati dalam skizofrenia.Farmakokinetik PhencyclidinePCP sangat larut dalam lemak dan memiliki volume distribusi 6,2 L / kg pada manusia. Konsentrasi otak yang signifikan dengan cepat dicapai setelah terhirup, asap, atau pemberian topikal (PCP keracunan telah didokumentasikan setelah sengaja mengenakan pakaian yang solusi PCP telah tumpah). Dosis jalan umum sekitar 5 mg (satu pil, sendi, atau baris), yang menghasilkan konsentrasi serum PCP antara 0,01 dan 0,1 pM. Reaksi psikotik telah diamati dalam hubungan dengan konsentrasi rendah tidak terdeteksi serum (