PATOFISIOLOGI

Pertumbuhan tulang yang normal dan mineralisasi tergantung pada tersedianya kalsium

dan fosfat yang memadai. Tidak sempurnanya mineralisasi pada lempeng pertumbuhan dapat

menyebabkan rikets. Rikets terjadi selama lempeng pertumbuhan masih terbuka pada masa

anak-anak. Gangguan mineralisasi dapat diklasifikasikan menjadi hipocalsipenic rickets akibat

defisiensi kalsium dan phospophenic rickets akibat defisiensi fosfat. Vitamin D merupakan

prohormon yang penting untuk absorbsi normal kalsium pada saluran cerna dan defisiensi

vitamin D biasanya merupakan penyebab rickets paling umum terjadi.1

Fungsi utama vitamin D yang larut lemak adalah mempertahankan kadar kalsium dan

fosfor plasma dalam batas normal. Dalam kapasitas ini vitamin D diperlukan untuk mencegah

penyakit tulang (rakhitis pada anak yang sedang tumbuh yang epifisisnya belum menutup) dan

mencegah hipokalsemik. Sumber utama vitamin D bagi manusia adalah sintesis endogen di kulit

melalui konversi fotokimiawi prekursor 7-dehidrokolesrterol, dengan energi matahari atau sinar

ultraviolet (UV) artifisial . Sekitar 90 % dari kebutuhan vitamin D dipenuhi oleh sumber endogen

bergantung pada tingkat pigmentasi kulit yang menyerap sinar UV dan jumlah pajanan ke

matahari. Hanya sebagian kecil yang harus di ambil dari makanan. Dalam tumbuhan vitamin D

terdapat dalam bentuk prekursor ergosterol yang diubah menjadi vitamin D di tubuh. 2

3

D 1,25(OH)2 D bentuk vitamin D yang aktif secara biologis di anggap sebagai hormon

steroid. Seperti hormon steroid lainnya zat ini bekerja dengan berikatan pada suatu reseptor

nukleus berafinitas kuat, yang kemudian berikatan dengan sekuensi regulator DNA. Keadaan

tersebut memicu transkripsi mRNA yang mengkode protein tertentu. Protein tersebut yang

menjalankan fungsi vitamin D. Reseptor D 1,25(OH)2 D ini sekarang diketahui terdapat pada

sebagian besar sel yang berinti di tubuh. Yang banyak dipahami adalah fungsi mempertahankan

kadar kalsium dan fosfor normal dalam plasma yang melibatkan kerja usus, tulang, dan ginjal.

Bentuk aktif vitamin D berfungsi dalam :

a. Merangsang penyerapan kalsium dan fosfor di usus.

b. Bekerja sama dengan PTH dalam mobilisasi kalsium di tulang

c. Merangsang reabsorbsi kalsium di tubulus ginjal.

Bagaimana 1,25(OH)2- D merangsang penyerapan kalsium dan fosfor dalam usus masih

belum diketahui dengan pasti. Bukti mengarah bahwa zat ini berikatan dengan epitel mukosa

mengaktifkan sintesis protein pengangkut kalsium. Efek vitamin D terhadap tulang bergantung

pada kadar kalsium dalam plasma. Pada hipokalsemia 1,25(OH)2-D bekerja sama dengan PTH

dalam penyerapan kalsium dan fosfor dari tulang untuk mempertahankan kadar kalsium dalam

darah. Di sisi lain vitamin D diperlukan untuk mineralisasi normal epifisis tulang rawan dan

matriks osteoid. Vitamin D mengaktifkan osteoblas untuk mensintesis protein pengikat kalsium,

osteokalsin, yang berperan dalam pengendapan kalsium ke dalam matriks osteoid sehingga

berperan dalam mineralisasi tulang.

Rakhitis pada anak akibat akibat defisiensi vitamin D dapat terjadi karena defisiensi dalam

makanan tetapi yang lebih penting adalah terbatasnya pajanan ke matahari. Apapun dasarnya

defisiensi vitamin D cendrung menyebabkan hipokalsemia. Apabila terjadi hipokalsemia maka

produksi PTH akan meningkat yang menyebabkan,

a. Mengaktifkan α1 hidroksilase ginjal sehingga penyerapan kalsium dan vitamin D aktif meningkat.

b. Memobilisasi kalsium dari tulang

c. Menurunkan eksresi kalsium oleh ginjal.

d. Meningkatkan eksresi fosfat oleh ginjal, Oleh karena itumeskipun kadar kalsium serum

dipulihkan mendekati normal, tetapi hipofosfatemia menetap sehingga mineralisasi tulang

terganggu.

Terbentuknya tulang datar ditubuh melibatkan osifikasi intramembranosa, sedangkan

pembentukan tulang panjang mencerminkan osifikasi endokondral. Pada pembentukan tulang

intramembranosa sel mesenkim berdiferensiasi menjadi osteoblas yang membentuk matriks

osteoid kolagenosa tempat pengendapan kalsium. Sedangkan pada osifikasi endocondral, tulang

rawan yang tumbuh di lempeng epifisis sementara waktu mengalami mineralisasi kemudian

secara progresif diserap dan diganti oleh matriks osteoid yang mengalami mineralisasi untuk

membentuk tulang. Kelainan klasik pada rickets adalah kelebihan matriks yang tidak mengalami

mineralisasi. Namun perubahan tulang yang terjadi pada anak rikets yang sedang tumbuh

dipersulit oleh kalsifikasi sementara tulang rawan epifisis sehingga pertumbuhan tulang rawan

endochondral terganggu. Pada rakhitis terjadi rangkaian berikut,

a. Pertumbuhan berlebihan pada tulang rawan epifisis akibat kalsifikasi sementara yang tidak

memadai dan kegagalan sel tulang rawan menjadi matang dan mengalami disintegrasi.

b. Menetapnya masa ireguler tulang rawan yang banyak diantaranya menonjol dalam rongga di

sumsum tulang. Pengendapan matriks osteoid pada sisa tulang rawan yang mineralisasinya

kurang memadai.

c. Gangguan pergantian tulang rawan oleh matriks osteoid disertai pembesaran dan ekspansi

lateral dan taut endocondral. Pertumbuhan berlebihan abnormal kapiler dan fibroblas akibat

mikrofraktur dan stress pada tulang yang lemah dan kurang mendapat mineralisasi.

Perubahan nyata pada tulang bergantung pada keparahan proses rachitis, durasinya, dan

secara khusus stres yang dialami setiap tulang. Pada masa bayi kepala dan dada menahan stres

yang paling besar. Tulang oksipital yang melunak dapat menjadi gepeng dan tulang parietalis

dapat melengkung ke dalam oleh tekanan, apabila tekanan hilang maka recoil elastik akan

mengembalikan tulang pada posisinya semula (kraniotabes). Deformitas dada terjadi akibat

pertumbuhan berlebihan tulang rawan atau jaringan osteoid sehingga terbentuk rosario rakitis.

Daerah metafisis yang melemah pada iga mengalami tarikan pada otot pernafasan sehingga

menonjol keluar, meyebabkan deformitas dada burung. Tarikan ke dalam di batas diafragma

menyebab terbentuk alur harrison. Apabila anak yang dapat berjalan mengalami rakhitis

deformitas mungkin mengenai tulang belakang, panggul, dan tulang panjang (misal tibia). Yang

paling jelas adalah terbentuknya lordosis lumbalis dan melengkungnya tungkai. 2

meliba

Pada pembentukan tulang baru dimulai dengan terbentuknya osteoblas yang menyebabkan pengendapan matriks dan selanjutnya mineralisasi (pemasukan mineral). Osteoblas mengeksresikan kolagen, mengubah polisakarida, fospolipid, fosfatasem alkali dan pirofosfatase sampai akhirnya terjadi mineralisasi bila kalsium dan fosfor cukup. Faktor-faktor yang mempengaruhi pertumbuhan tulang kurang dimengerti namun kalsium fosfor, dan hormon pertumbuhan semuanya memiliki pengaruh. Pada rikets pertumbuhan menjadi tidak sempurna akibat kemunduran atau penekanan pada kartilago epifisis normal dan kalsifikasi normal. Hal ini tergantung pada defisiensi kalsium dan fosfor serum untuk mineralisasi. Sel kartilago yang gagal untuk menyempurnakan siklus proliferasi dan degenerasi normalnya, dan kegagalan penetrasi kapiler selanjutnya terjadi selapis demi selapis. Hasilnya adalah garis epifisis tidak teratur, berjumbai-jumbai pada ujung batang. Kegagalan matriks osseaosa dan kartilago untuk memineralisasi daerah persiapan kalsifikasi disertai dengan pengendapan osteoid dibentuk baru., menghasilkan daerah yang tidak teratur dan berjumbai-jumbai, serta jaringan tidak kaku. Daaerah ini banyak menimbulkan deformitas skelet, menjadi terkompresi dan menonjol ke lateral, menghasilkan pelebaran ujung tulang dan

Osteosit merupan sel yang tertanam pada matriks tulang yang termineralisasi, berhubungan satu sama lain dan dengan sel di luar tulang melalui sistem lacunocanalicular. Berbagai penelitian mengemukakan bahwa osteosit merupakan sekretory sel yang mengatur metabolisme fosfat dan kalsium, serta merupakans sel endokrin yang mengirim sinyal pada organ lain terutama ginjal.

Fibroblast growth factor-23 (FGF23) suatu hormon yang mengatur regulasi tingkat fosfat serum, tertama ada di tulang dan dominan pada osteosit. Sementara fosfat dan kalsium merupakan hal yang memodulasi Fibroblast growth factor-23 (FGF23) dan disekresi oleh osteosit, mekanisme biomolekular yang mendasari efek ini belum sepenuhnya diketahui. Gangguan herediter dari transport fosfat oleh ginjal meliputi X-linked hypophosphatemia (XLH), autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR), and autosomal recessivehypophosphatemic rickets (ARHR), merupakan bentuk umum dari gangguan homeostasis fosfat, yang ditandai dengan eksresi fosfat oleh ginjal, hipofosfatemia, dan mineralisasi tulang yang abnormal.

Until recently, the pathophysiological basis of these heritable disorders

remained elusive, because the hormonal/metabolic control of renal phosphate reabsorption

and bone mineralization was not completely understood. However, the observation that

FGF23 dramatically increases in the osteocytes of animal models with ARHR, and XLH [2]

suggests that an elevated serum FGF23 concentration is a common pathogenetic

abnormality, underlying aberrant phosphate homeostasis and biomineralization in these

diseases. Indeed, a significant series of investigations in affected patients with, and murine

homologs of, these diseases have provided clear evidence that an increased circulating level

2. Vitamin D: What Every

Pediatrician Should Know

Radha Nandagopal, MD

Division of Endocrinology

Children’s National Medical Center

June 22, 2011

3.Buku ajar patofisiologi, kumar cotran, robbins edisi 7, egc, hal 331-335, 2007

of FGF23 is responsible for increased renal phosphate loss and hypophosphatemia, and

contributes to impaired bone mineralization in these heritable disorders

Fibroblast growth factor-23 (FGF23), an important

hormone regulating serum phosphate levels, is most highly expressed in bone,

predominantly the osteocytes. While phosphate, calcium, and αKlotho protein are among

the principal factors modulating FGF23 production and secretion by osteocytes, the

biomolecular mechanism(s) underlying these effects remain incompletely defined.

The heritable disorders of renal phosphate transport, including X-linked hypophosphatemia

NUTRITIONALRICKETS

The classical manifestation of vitamin D deficiency is nutritional rickets, which results from inadequate mineralization of growing bone. Consequently, rickets is a disease of

children. Far from being eradicated, nutritional rickets continues to occur throughout the world, with reports from at

least 60 countries in the past 20 years.

29

In a review of published cases of rickets in the United States, most occurred

in children younger than 30 months.

30

The vast majority of

cases in the United States occurred in African American

infants who were fed with breast milk rather than formula.

Florid rickets manifests with leg deformities; enlargement

of the growth plates of the wrists, ankles, and costochondral junctions; and rib cage deformities. Subtle symptoms

that should raise the clinical suspicion of rickets in children

include bone pain in the legs, delayed age of standing or

walking, frequent falling, and delayed growth. Hypocalcemic seizures in the first year of life may be the initial

manifestation of rickets.

Radiography of the long bones at the knees and the

wrists is necessary to confirm the diagnosis of rickets.

Radiography demonstrates impaired mineralization of the

growth plates, evident by widening of the growth plate

and fraying of the margin of the metaphyses.

31

Biochemical features most consistently include hypophosphatemia

and an elevated alkaline phosphatase level. As a result of

vitamin D deficiency, serum concentrations of 25(OH)D

are very low in patients with rickets, usually less than 5

ng/mL. However, concentrations of 25(OH)D may not

be markedly reduced if rickets results from calcium deficiency or if the child has recently received vitamin D

or sun exposure. In some tropical countries, where sun

exposure is plentiful, calcium deficiency is more important than vitamin D deficiency as a cause of rickets.

32,33

However, even in the United States, only 22% of children

with nutritional rickets had deficient levels of 25(OH)D,

indicating that calcium deficiency as a cause of rickets

needs to be considered domestically as well

absorption of calcium from the gut, and de�ciency of vitamin

D is usually more common than either isolated calcium

or phosphorus de�ciency and is the commonest cause of

rickets. e causes of rickets include conditions that lead to

hypocalcemia and/or hypophosphatemia, either isolated or

secondary to vitamin D de�ciency

akitis dan Vitamin D

Pertumbuhan tulang yang normal dan mineralisasi tergantung pada

ketersediaan kalsium dan fosfat yang memadai. decient

mineralisasi pada lempeng pertumbuhan dapat menyebabkan rakhitis.

Rickets biasanya terjadi selama pertumbuhan piring terbikets uka

seperti pada anak-anak [11].

Cacat mineralisasi e dapat classied sebagai calcipenic

(hypocalcemic) rakitis disebabkan oleh kalsium deciency dan

phosphopenic (hypophosphatemic) rakitis disebabkan oleh deciency fosfat [12].

Vitamin D adalah prohormon yang sangat penting untuk normal

penyerapan kalsium dari usus, dan deciency vitamin

D biasanya lebih umum daripada baik kalsium terisolasi

atau fosfor deciency dan merupakan penyebab paling umum

rakhitis. Penyebab e rakhitis mencakup kondisi yang mengarah pada

hipokalsemia dan / atau hypophosphatemia, baik terisolasi atau

sekunder untuk vitamin D deciency [13].

2.1. Rickets Calcipenic. Calcipenic (hypocalcemic) rakhitis adalah

ditandai dengan deciency kalsium. Rakhitis dapat terjadi

meskipun kadar vitamin D yang memadai jika asupan kalsium sangat

rendah. is masalah umumnya tidak terjadi kecuali kalsium

asupan sangat rendah karena vitamin D meningkatkan usus

penyerapan kalsium. Sebagian besar anak dengan kalsium deciency

rakhitis telah normal serum 25-hidroksi vitamin D [25 (OH) D]

dan serum tinggi 1,25-dihidroksi vitamin D [1,25 (OH)

2

]

konsentrasi, menunjukkan asupan vitamin D.

Anak ese mungkin memiliki kebutuhan vitamin D meningkat

bila diukur dengan tanggapan mereka terhadap penggantian vitamin D.

us, kebutuhan vitamin D mungkin lebih tinggi dari yang

diharapkan anak-anak yang kalsium decient [14].

Selain itu, asupan kalsium rendah bahkan

tanpa hidup bersama vitamin D deciency meningkatkan serum

1,25 (OH)

2

Konsentrasi D, yang pada gilirannya menurunkan halflife dari 25 (OH) D, mungkin dengan meningkatkan katabolisme

25 (OH) D [15].