Pengobatan endovascular untuk Stroke Iskemik AkutBackgroundPada pasien dengan stroke iskemik, hasil pengobatan endovascular di tingkat yang lebih tinggibrekanalisasi arteri serebral yang terkena dari terapi trombolitik sistemik intravena. Namun, perbandingan efikasi klinis dari dua pendekatan adalah diperlukan.

MetodeKami secara acak 362 pasien dengan stroke iskemik akut, dalam 4,5 jam setelah onset, terapi endovaskular (trombolisis arteri intra dengan rekombinan aktivator plasminogen jaringan [tPA], mekanik gangguan bekuan atau pengambilan, atau Kombinasi pendekatan ini) atau intravena t-PA. Perawatan yang diberikan sesegera mungkin setelah pengacakan. Hasil utama adalah kelangsungan hidup bebas dari kecacatan (didefinisikan sebagai skor Rankin dimodifikasi dari 0 atau 1 pada skala 0 sampai 6, dengan 0 menunjukkan tidak ada gejala, 1 tidak ada klinis kecacatan yang signifikan meskipun gejala, dan 6 kematian) pada 3 bulan.

HasilSebanyak 181 pasien ditugaskan untuk menerima terapi endovascular, dan 181 intravena t-PA. Waktu rata-rata dari onset stroke pada awal pengobatan adalah 3,75 jam untuk terapi endovaskular dan 2,75 jam untuk intravena t-PA (P 80% dengan pengobatan endovascular 10-15). Namun demikian, dua Pendekatan belum langsung dibandingkan, rekanalisasi tidak selalu terkait dengan hasil klinis yang menguntungkan, 16 dan tidak diketahui apakah hasil klinis unggul dengan terapi endovaskular dibandingkan dengan intravena t-PA. Meskipun secara acak sebelumnya, uji klinis terkontrol pengobatan endovascular memberikan hasil yang menjanjikan, 8,15,17 generalisasi iniHasil tetap dipertanyakan, karena uji coba melibatkan pasien yang sangat dipilih, tidak membandingkan pengobatan endovascular dengan intravena t-PA, dan tidak menilai pengobatan endovascular sebagai prosedur multimodal. Banyak kasus seri dan studi kohort observasional pengobatan endovascular telah menunjukkan hasil yang menggembirakan klinis, tetapi ada kekhawatiran tentang pemilihan dan publikasi biases.18 Untuk menyelidiki apakah pengobatan endovascular, termasuk opsi dari perangkat mekanik dan intraarterial t-PA, lebih efektif daripada pengobatan yang tersedia saat ini dengan intravena t-PA, kita secara acak total 362 pasien untuk dua pilihan pengobatan, setelah studi percontohan menunjukkan bahwa inisiasi cepat dari endovascular pengobatan alternatif yang aman dan layak untuk intravena t-PA.19

MetodeStudi Desain Ini adalah pragmatis, multicenter, open-pengobatan uji klinis dengan endpoint buta 20 (lihat Gambar. S1 di Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org), yang dirancang untuk menguji apakah hasil yang lebih baik dengan pengobatan endovascular daripada dengan intravena t-PA. itu Protokol penelitian disetujui oleh institusi meninjau papan di setiap pusat berpartisipasi dan tersedia di NEJM.org. Para penulis menjamin untuk kelengkapan dan akurasi data dan data analisis dan kesetiaan dari laporan ini ke protokol penelitian. Studi ini didanai oleh Italia Obat Badan (AIFA). The AIFA diganti berpartisipasi rumah sakit untuk kateter dan perangkat yang digunakan dalam percobaan dan membeli t-PA dari Boehringer Ingelheim Italia untuk digunakan dalam kelompok endovaskular pengobatan. Tidak ada industry dukungan untuk industri atau keterlibatan dalam sidang ini.

Inklusi dan Eksklusi KriteriaPasien dengan stroke akut dan usia 18 hingga 80 tahun, di antaranya perdarahan intrakranial telah dikesampingkan, memenuhi syarat jika ada waktu yang jelas dari onset stroke yang memungkinkan untuk inisiasi segera t-PA terapi intravena (didefinisikan sebagai dalam 4,5 jam setelah onset gejala) atau untuk administrasi pengobatan endovascular sesegera mungkin (dalam waktu 6 jam setelah onset gejala). Kriteria inklusi dan eksklusi tercantum secara rinci dalam protocol. 20 Kompeten pasien memberikan persetujuan tertulis sebelum pendaftaran; sebaliknya, pengabaian menyaksikan persetujuan mungkin.

PengacakanProtokol studi yang disediakan untuk terpusat, sederhana pengacakan online. Sebuah pengacakan tunggal Daftar disiapkan dengan penggunaan sistem perangkat keras, tersedia di www.random.org. semua pasien pengacakan menjalani dalam 4,5 jam setelah onset gejala.

Pengobatan endovascularPasien yang ditugaskan untuk kelompok perlakuan ini tidak menerima intravena t-PA sambil menunggu pengobatan endovascular. Angiography ditargetkan untuk memperoleh data penting untuk membimbing terapi endovaskular. Terapi antikoagulan direkomendasikan dengan dosis bolus awal 5000 IU heparin intravena, diikuti dengan infus 500 IU per jam sampai kesimpulan dari angiografi. Setelah informasi diagnostic telah diakuisisi, intervensionis bisa mempertimbangkan farmakologis atau mekanis trombolisis atau keduanya. Untuk trombosis farmakologis, microcatheter yang adalah untuk diposisikan dekat dengan (atau dalam atau di luar) trombus dengan penggunaan microguide sebuah; t-PA penuh dosis infus tidak melebihi 0,9 mg per kilogram berat badan (maksimum,90 mg untuk pasien dengan berat badan 100 kg) dan akan dikirimkan dalam waktu 1 jam. Rekanalisasi lengkap dicapai sebelum dosis maksimum tercapai, infus t-PA adalah berhenti. Pilihan untuk trombolisis mekanik itu diserahkan kepada kebijaksanaan masing-masing intervensionis ini. Trombosis mekanik dapat melibatkan penggunaan mikro-kawat pemandu untuk memfasilitasi disintegrasi trombus, sistem untuk menangkap dan ekstrak trombus, atau sistem yang lebih kompleks untuk menghancurkan dan aspirasi itu. Pada pasien dengan defisit neurologis tapi tidak ada oklusi yang sesuai, prosedur endovascular terlibat menyuntikkan t-PA dalam pembuluh darah yang daerah yang mungkin terkena dampak. Jumlah obat harus disuntikkan, yang lagi-lagi tidak melebihi 0,9 mg per kilogram (maksimum, 90 mg untuk pasien dengan berat 100 kg), berada di operator kebijaksanaan. Jika pasien tidak memiliki defisit neurologis, t-PA tidak diberikan. Pilihan anestesi umum atau sedasi untuk melakukan prosedur itu diskresioner.Trombolisis intravenaPengobatan trombolitik sistemik itu harus dimulai segera setelah pengacakan, dalam 4,5 jam setelah onset gejala. Intravena t-PA diberikan dengan dosis 0,9 mg per kilogram (maksimum, 90 mg), dengan 10% diberikan sebagai bolus awal dan 90% sisanya sebagai infus konstan selama 60 menit.

Associated TerapiSemua pasien pada kedua kelompok perlakuan diberi terapi yang paling tepat terkait dengan perawatan yang mereka ditugaskan untuk menerima. Antiplatelet dan antikoagulan agen yang menjadi dihindari selama 24 jam pertama setelah gejala onset, dengan pengecualian heparin digunakan selama pengobatan endovascular dan terapi antiplatelet jika stent adalah untuk digunakan selama prosedur.Penilaian PasienDefisit neurologis yang dihitung dengan menggunakan National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), skala 15-item yang harga tingkat neurologis impairment.22 skor total NIHSS berkisar dari 0 sampai 42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan infark serebral yang lebih parah (skor 6 indikasi penurunan neurologis ringan, dan sejumlah 25 indikasi penurunan sangat parah). Penguji dilatih dan disertifikasi dalam penggunaan NIHSS. Pasien dinilai dengan skala pada awal dan pada hari ke 7 atau di debit atau transfer ke rumah sakit lain, mana terjadi pertama. Kondisi klinis jangka panjang dinilai 90 hari setelah pengacakan dengan cara wawancara telepon dengan seorang ahli saraf tunggal, yang tidak menyadari tugas pengobatan dan yang memiliki pelatihan khusus dalam penilaian hasil dengan Skala Rankin yang dimodifikasi (yang berkisar dari 0 sampai 6, dengan 0 menunjukkan tidak ada gejala dan 6 menunjukkan kematian); pemeriksa menggunakan checklist kegiatan sehari-hari sebagai panduan dalam mempertanyakan patient.23,24 Jika pasien tidak tersedia, proxy diwawancarai.Hasil dan Tindakan KeselamatanHasil utama adalah kelangsungan hidup cacat-gratis di 90 hari, dengan kebebasan dari cacat didefinisikan sebagai skor Rankin dimodifikasi 0 (tidak ada gejala) atau 1 (tidak ada cacat klinis yang signifikan meskipun gejala). Hasil sekunder termasuk proporsi pasien dengan defisit neurologis ringan atau tidak ada (skor NIHSS, 6) dan berikut langkah-langkah keamanan, dinilai pada hari ke 7 setelah trombolisis: perdarahan fatal dan nonfatal gejala intrakranial, fatal dan nonfatal edema gejala dari infark otak asli, stroke iskemik berulang fatal dan non-fatal, kematian dari penyebab, kerusakan neurologis (didefinisikan sebagai peningkatan 4 poin dalam skor NIHSS), dan peristiwa ekstraserebral fatal dan nonfatal. Evaluasi dari titik akhir sekunder dilakukan oleh ahli saraf lokal, yang menyadari tugas pengobatan.

Analisis StatistikEstimasi ukuran sampel untuk hasil utama didasarkan pada tes standar dua sampel per perbedaan proporsi binomial (uji dua sisi) dengan tingkat alpha 5% dan kekuatan 80%. Penelitian ini dirancang untuk memverifikasi atau menolak perbedaan mutlak 15 persen antara proporsi pasien dengan hasil yang menguntungkan dalam dua kelompok perlakuan. Alasan untuk ukuran efek ini didasarkan pada hasil dari fase pilot persidangan, 19 yang menunjukkan perbedaan mutlak non signifikan dari 20 persen mendukung pengobatan endovascular lebih intravena t-PA; data yang menguntungkan pada tingkat rekanalisasi dengan pengobatan endovascular (perbedaan 17 hingga 37 poin persentase perbandingan langsung dengan intravena t-PA10); dan kebutuhan untuk efek klinis yang cukup besar untuk membenarkan switching dari prosedur mapan dan sederhana untuk satu yang lebih baru, lebih mahal, dan lebih sulit untuk melakukan. Kami menghitung bahwa kita perlu mendaftarkan diri setidaknya 172 pasien per kelompok studi, dengan asumsi bahwa 40% dari mereka yang diobati dengan intravena t-PA akan memiliki hasil yang menguntungkan.Dari tabulasi yang sama, rasio odds Mantel-Haenszel dan interval kepercayaan 95% nya diperoleh. Sebuah model regresi logistik multivariat juga digunakan, dengan titik akhir biner sebagai variabel dependen, dan termasuk sebagai regressors independen jenis pengobatan dan beberapa pembaur yang mungkin bersama-sama dengan variabel lain yang memiliki kemungkinan relevansi klinis (usia, jenis kelamin, tingkat keparahan defisit neurologis, dan status sehubungan dengan atrial fibrilasi). 90 hari kesintasan relatif (proporsi diamati jumlah yang diharapkan dari korban) juga dimasukkan dalam analisis, dinilai dengan menggunakan metode produk-batas Kaplan- Meier, diikuti dengan uji log rank.Analisis sekunder dilakukan pada langkah-langkah keamanan, lagi dengan menggunakan uji Fisher. Analisis subkelompok kemudian direncanakan sesuai dengan variabel prognostik utama. Semua analisa dilakukan dengan menggunakan Stata / SE 12,1 Paket statistik (Stata Corp); nilai P kurang dari 0,05 dianggap untuk menunjukkan signifikansi statistik.

Hasil sKarakteristik Pasien Rekrutmen mulai pada tanggal 1 Februari 2008, dan berakhir pada 16 April 2012. Selama periode ini, 362 pasien dengan stroke iskemik akut mengalami pengacakan (181 pengobatan endovascular dan 181 untuk intravena tPA). Tidak ada pasien hilang untuk menindaklanjuti, dan tidak ada pasien putus studi (Gambar. S1 di Lampiran Tambahan).Kedua kelompok umumnya baik cocok sehubungan dengan karakteristik awal (Tabel 1), kecuali untuk fibrilasi atrium, yang kurang sering pada kelompok endovascular-terapi dibandingkan kelompok t-PA intravena (di 8% pasien vs 16% , P = 0,02), dan diagnosis diseksi sebagai penyebab stroke, yang lebih sering pada kelompok endovascular-terapi (8% vs 2%, P = 0,03)Di antara 165 pasien yang menerima pengobatan endovascular tanpa kerusakan peralatan yang memerlukan interupsi, infus locoregional dari t-PA dan fragmentasi dari trombus dengan mikro-kawat pemandu yang dicapai dalam 109 pasien, dan pada 56 pasien, perangkat telah ditambahkan. Median dosis t-PA adalah 40 mg (kisaran interkuartil, 20 sampai 50). Perangkat yang paling banyak digunakan adalah Solitaire (EV3 / Covidien, dalam 18 pasien), Penumbra (Penumbra; di 9 pasien), Trevo (konsentris / Stryker, dalam 5 pasien), dan Merci (konsentris / Stryker, dalam 5 pasien). Selama prosedur, heparin intravena diresapi di 57 pasien, dan 22 pasien menjalani anestesi umum.Pada pasien ditugaskan untuk intravena t-PA, dosis rata-rata t-PA adalah 66 mg (kisaran interkuartil, 59-72). Tiga pasien tidak menerima pengobatan (satu karena perbaikan spontan dan dua karena mereka menjalani thrombectomy).KemanjuranHasil utama pada 90 hari ditunjukkan pada Gambar 1. Sebanyak 55 dari 181 pasien (30,4%) pada kelompok endovascular-pengobatan selamat dengan keluar cacat (dimodifikasi skor Rankin, 0 atau 1), dibandingkan dengan 63 dari 181 pasien (34,8%) di kelompok intravena t-PA (perbedaan mutlak, -4,4 persen; 95% confidence interval [CI], -14,1 5,2; rasio odds mentah, 0,82; 95% CI, 0,53-1,27; P = 0,37). Rasio odds yang disesuaikan untuk variabel kunci (umur, jenis kelamin, tingkat keparahan awal stroke yang diukur dengan NIHSS, dan ada atau tidak adanya fibrilasi atrium pada awal) adalah 0,71 (95% CI, 0,44-1,14; P = 0,16). Pada 90 hari, 26 pasien dalam kelompok endovascular-pengobatan (14,4%) dan 18 pada kelompok t-PA intravena (9,9%) meninggal (P = 0,22 dengan uji log-rank). Tidakada perbedaan yang signifikan antara kelompok sehubungan dengan ukuran hasil sekunder (Tabel 2).KeselamatanKomplikasi dalam 7 hari setelah pengacakan pada kelompok endovascular pengobatan dan kelompok t-PA intravena termasuk kematian, kerusakan neurologis, fatal dan nonfatal perdarahan intrakranial gejala, fatal dan nonfatal edema gejala dari infark otak asli, stroke iskemik berulang nonfatal, dan peristiwa ekstraserebral. Insiden kegiatan untuk hari 7 adalah serupa pada kedua kelompok, dan tidak ada perbedaan yang signifikan (Tabel 2).Analisis subkelompokKami melakukan analisis subkelompok untuk menilai efek dari pengobatan pada hasil primer subkategori, dengan penyesuaian untuk variabel prognostik utama dan dengan mempertimbangkan bahwa, untuk setiap faktor prognostik yang spesifik, distribusi faktor-faktor lain yang mungkin berbeda antara subkategori. Secara keseluruhan, ada sedikit perbedaan dalam efek disesuaikan pengobatan di subkelompok (Gbr. 2).Mayor Protokol Penyimpangan dan Analisis SensitivitasSalah satu pusat ditarik dari penelitian setelah itu mendaftarkan 12 pasien untuk kegagalan untuk mematuhi tugas pengobatan, karena 5 pasien dalam kelompok t-PA intravena telah diobati dengan intravena t-PA diikuti dengan pengobatan endovascular (3 pasien) atau langsung dengan terapi endovascular (2 pasien), dan 1 pasien dalam kelompok endovascular pengobatan telah diberikan intravena t-PA. Untuk menentukan apakah data dari pusat ini bisa bias hasil akhir, kami melakukan analisis sensitivitas post hoc pada hasil primer, termasuk ini 12 pasien, yang semuanya memiliki hasil yang buruk (dimodifikasi skor Rankin, 2 sampai 6), dan menemukan bahwa hasil keseluruhan tidak terpengaruh (rasio odds yang disesuaikan, 0,71; 95% CI, 0,43-1,14; P = 0,16).Ada delapan pasien lainnya (lima ditugaskan untuk pengobatan endovascular) dengan deviasi protokol utama di enam pusat. Kami berlari analisis sensitivitas yang dikecualikan pasien ini, dan hasilnya, sekali lagi, tidak kualitatif berbeda (rasio odds yang disesuaikan, 0,70; 95% CI, 0,43-1,14; P = 0,15).

DiskusiPercobaan ini, yang didukung untuk mendeteksi keuntungan dari 15 persen dengan pengobatan endovascular untuk hasil utama, gagal untuk menunjukkan keunggulan terapi endovaskular dibandingkan dengan tPA intravena. Kecacatan tingkat kelangsungan hidup bebas adalah 4,4 poin persentase lebih rendah setelah pengobatan endovascular daripada setelah intravena t-PA, dengan interval kepercayaan 95% mulai dari 14,1 poin persentase lebih rendah 5,2 poin persentase lebih tinggi.Hasil untuk hasil sekunder dan analisis subkelompok dan sensitivitas konsisten dengan hasil untuk hasil utama. Analisis subkelompok menunjukkan bahwa kurangnya keunggulan pengobatan endovascular tidak tergantung pada waktu pengobatan endovascular, subtipe stroke, atau jenis pusat. Namun, sampel yang lebih besar mungkin telah diizinkan diskriminasi yang lebih baik antara efek dalam sub kelompok pasien.Kami tidak mendeteksi adanya heterogenitas antara pusat, khususnya antara volume tinggi dan pusat-pusat volume rendah - perbedaan penting, karena volume yang cukup besar dari prosedur neurointerventional harus memastikan Operator Operator experience.25 memadai di semua pusat memiliki kesempatan untuk berpartisipasi dalam pelatihan pertemuan yang diselenggarakan selama studi, di mana kasus atau isu-isu kontroversial bisa dibahas.Beberapa masalah dapat mempengaruhi generalisasi temuan kami. Seperti dalam uji coba besar intravena t-PA, 1 demonstrasi oklusi pembuluh bukanlah prasyarat untuk dimasukkan dalam percobaan kami. Ada beberapa pendekatan alternatif, beberapa di antaranya sudah digunakan dalam praktek klinis, untuk memilih pasien untuk pengobatan endovascular. Untuk Misalnya, pasien dapat dipilih atas dasar demonstrasi oklusi vaskular dengan metode invasif, seperti dihitung angiografi tomografi atau magnetic resonance angiography. Penggunaan metode ini memiliki pro dan kontra. Digital-pengurangan angiography menawarkan kemungkinan merawat pasien segera, tanpa kehilangan lebih lanjut waktu, dengan keuntungan dari memberikan informasi tentang dinamika sirkulasi otak dan informasi yang akurat di kapal tersumbat atau pembuluh. Kami tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa pengobatan endovascular unggul dengan standar intravena t-PA pada pasien yang dipilih atas dasar temuan dihitung angiografi tomografi atau magnetic resonance angiography.

Perangkat teknologi maju dengan cepat, dan dapat dibayangkan bahwa perangkat generasi terbaru, yang disebut stentrievers, 13,14 yang jarang digunakan dalam percobaan ini, bisa memberikan manfaat yang lebih besar jika digunakan secara luas. Percobaan pragmatis ini menilai teknologi yang tersedia dalam 4 tahun selama yang berlangsung. Untuk menghindari keterlambatan perawatan, bridging diusulkan dengan dimulainya trombolisis intravena sementara pengobatan endovascular sedang organized.26 percobaan hipotesis kami adalah bahwa kelemahan dari pengobatan endovascular dalam hal waktu yang dihabiskan, dibandingkan dengan yang dibutuhkan oleh intravena t-PA, mungkin diimbangi oleh lebih revaskularisasi cepat dan efektif dicapai dengan pendekatan endovascular.Keyakinan dokter bahwa pendekatan intervensi yang unggul perawatan medis adalah hambatan serius dalam penyelenggaraan uji acak di masa lalu decade.27 Tingginya tingkat rekanalisasi dengan pengobatan endovascular mungkin memberikan kesan bahwa metode ini efektif dalam banyak kasus, meskipun mungkin memberikan tidak ada manfaat klinis di hampir setengah patients.28 sidang ini tidak menunjukkan bahwa terapi endovaskular mencapai hasil yang superior dibandingkan dengan trombolisis intravena, dan temuan kami tidak memberikan dukungan untuk penggunaan yang lebih invasif dan mahal Terapi endovascular atas perlakuan intravena.