Terapi Diabetes Mellitus

Terapi antidiabetes dibagi menjadi terapi insulin dan terapi non-insulin (Obat-obat

hipoglikemik oral).

a. Insulin

Insulin menimbulkan penyimpanan lemak seperti glukosa dalam sel target spesial dan

mempengaruhi pertumbuhan sel dan fungsi metabolik dari berbagai jaringan luas.

- Kerja insulin terhadap Transporter Glukosa

Insulin mempunyai efek yang penting terhadap berbagai transpor molekul yang

memudahkan perpindahan menyebrangi membran sel. Transporter-transporter ini

memegang peranan pada etiologi dan manifestasi diabetes. GLUT 4, secara

kuantitatif sangat penting sebagai faktor yang menurunkan glukosa darah,

dimasukkan kedalam membran otot dan sel lemak dari simpanan vesikel intraseluler

oleh insulin. Kelainan pada transpor yang diperantarai GLUT 2 ke dalam sel B

pankreas dapat menyokong berkurangnya sekresi insulin yang ditandai dengan

NIDDM.

- Kerja insulin pada hati

Organ utama yang pertama dicapai insulin endogen melalui sirkulasi protal adalah

hati, dimana ia bekerja meningkatkan simpanan glukosa sebagai glikogen dan

mengembalikan hati ke keadaan memberi makan dengan mengembalikan sejumlah

metabolisme katabolisme yang berhubungan dengan pasca absorbsi: glikogenolisis,

ketogenesis, dan glukoneogenesis. Sebagian dari efek ini dilakukan melalui

fosforilasi yang diinduksi oleh insulin, yang mengaktivasi piruvat kinase,

fosfofruktokinase, dan glukokinase, sambil merusak enzim glukoneogenik, termasuk

piruvat karboksilase, fosfoenolpiruvat karboksikinase, fruktosa bifosfatase, dan

glukosa 6-fosfatase. Di sampin itu, insulin menurunkan produksi urea, katabolisme

protein, dan cAMP di dalam hati, menimbulkan sintesis trigliserida, serta

meningkatkan ambilan kalium dan fosfat oleh organ tubuh.

- Efek insulin terhadap otot

Insulin menimbulkan sintesis protein oleh peningkatan transpor asam amino dan

oleh perangsangan aktivasi ribosomal. Insulin juga menimbulkan sintesis glikogen

untuk menggantikan simpanan glikogen yang dipakai oleh aktivasi otot. Ini dilakukan

dengan meningkatkan transpor glukosa ke dalam sel otot, menginduksi glikogen

sintase, dan menghambat fosforilase. Kira-kira 500-600 g glikogen disimpan dalam

jaringan otot dari seorang laki-laki dengan berat badan 70 kg.

- Efek insulin terhadap jaringan lemak

Insulin bekerja untuk mengurangi asam lemak bebas dalam sirkulasi dan untuk

meningkatkan simpanan trigliserida di dalam jaringan lemak melalui tiga mekanisme

utama: induksi lipoprotein lipase yang menghidrolisis trigliserida dari lipoprotein

dalam sirkulasi secara aktif, transpor glukosa ke dalam sel untuk membentuk

gliserofosfat sebagai suatu hasil metabolik, yang memungkinakan esterifikasi asam

lemak yang disuplai oleh hidrolisis lipoprotein, dan pengurangan lipolisis intraseluler

dari trigliserida simpanan oleh penghambatan langsung lipase intraseluler. Efek ini

tampaknya melibatkan penekanan produksi cAMP dan defosforilase lipase dalam sel

lemak.

Tersedia tiga jenis utama insulin, yaitu :

1. Masa kerja singkat, dengan mulai kerja yang cepat

Insulin masa kerja singkat berupa regular (Novo Nordisk), Reguler Iletin I (Lilly),

Reguler Humulin, Reguler Iletin II, velosulin, Humulin BR. Insulin reguler

merupakan kristalin seng insulin massa kerja singkat, yang efeknya tampak dalam 15

menit setelah suntikan subkutan dan berlangsung 5 – 7 jam. Seperti formulasi semua

insulin, masa kerja dan intensitas kerja puncaknya meningkat dengan besarnya dosis.

Larutan insulin masa kerja singkat adalah satu-satu nya yang dapat diberikan secara

intravena atau melalui infus. Insulin ini terutama beguna untuk terapi intravena dalam

penanggulangan diabetik ketoasidosis dan bila kebutuhan insulin berubah dengan

cepat, seperti setelah operasi atau selama infeksi akut.

2. Masa kerja sedang

Insulin masa kerja sedang seperti Isofan NPH (Neutral Protamine Hagedorn),

Lente, Lente Iletin I, NPH Iletin I, Lente Humulin, Lente Iletin II, Lente, NPH

Humulin, NPH Iletin II, NPH. Protamin yang dipisahkan dari sperma rainbow trout

merupakan campuran enam senyawa utama dan beberapa senyawa minor dengan

struktur serupa. Senyawa – senyawa ini merupakan peptida yang kaya arginin dengan

berat molekul rata – rata sekitar 4400.Untuk membentuk kompleks isofan, diperlukan

perbandingan berat protamin terhadap insulin kira – kira 1 : 10 misalnya 0,3-0,4 mg

protamin dengan 4 mg insulin (100 unit). Ini menunjukkan kira-kira enam molekul

insulin per molekul protamin. Setelah suntikan subkutan, enzim proteolitik

memecahkan protamin untuk meningkatkan absorbsi insulin.

3. Masa kerja lama, dengan mulai kerja yang lambat

Insulin masa kerja lama seperti Ultralente, Ultralente Iletin I, dan Ultralente

Humulin. Insulin lente adalah campuran 30 % insulin semilente (insulin presipitat

amorf dengan ion dalam buffer asetat yang mempunyai mula kerja relatif lebih cepat)

dengan 70% insulin ultralente (larutan kristal insulin yang kurang larut, yang

mempunyai mula kerja lebih lambat dan kerjanya berlangsung lebih lama). Kedua

senyawa ini memberikan suatu kombinasi yang absorbsinya relatif cepat, dengan

kerja yang lama sehingga membuat insulin lente menjadi preparat terapeutik yang

berguna.

b. Obat – obat hipoglikemik oral

Banyak senyawa yang mampu memodifikasi penglepasan insulin, termasuk obat –

obat yang yang berguna pada pengobatan diabetes.

1. Sulfonilurea

Ada beberapa contoh sulfonilurea seperti Tolbutamid, Tolazamid, Asetoheksamid,

Klorpropamid, gliburid, Glipizid. Telah ditemukan tiga mekanisme kerja sulfonilurea,

yaitu :

- Penglepasan Insulin dari sel B pankreas

Sulfonilurea terikat pada reseptor spesifik yang berhubungan dengan saluran

kalium pada membran sel B. Pengikatan sulfonilurea menghambat keluarnya ion

kalium melalui saluran dan menghasilkan depolarisasi. Depolarisasi pada gilirannya,

membuka saluran pintu kalsium bermuatan listrik dan mengakibatkan masuknya

kalsium dan penglepasan prabentuk insulin. Penghambat saluran kalsium dapat

mencegah kerja sulfonilurea in vitro tetapi ini memerlukan konsentrasi penghambat

kalsium 100 – 1000 kali kadar terapeutik untuk mencapai hambatan itu, mungkin

karena saluran kalsium berhubungan dengan sel B yang tidak identik dengan saluran

kalsium tipe-L sistem kardiovaskular. Lebih lanjut diazoksid suatu tiazid mirip

pembuka saluran kalium, menghalangi efek insulinotropik sulfonilurea.

- Penurunan konsentrasi Glukagon serum

Sekarang telah ditetapkan bahwa pemberian sulfonilurea pada penderita diabetes

yang tidak bergantung pada insulin akan menurunkan kadar glukagon dalam serum.

Hal ini dapat menyokong efek hipoglikemik obat ini. Mekanisme efek penekanan

sulfonilurea terhadap kadaar glukagon bel\um jelas tapi melibatkan penghambatan

langsung yang disebabkan karena peningkatan penglepasan insulin dan somatostatin,

yang menghambat sekresi sel A.

- Potensiasi kerja insulin pada jaringan target

Peningkatann dalam jumlah reseptor yang dapat meningkatkan efek, dicapai

dengan konsentrasi agonis tertentu; suatu kerja sulfonilurea seperti itu akan

menambah potensi efek insulin penderita dalam kadar rendah maupun insulin

eksogen. Walaupun begitu, efek in vivo ini tidak terjadi bila insulin in vitro

ditambahkan pada insulin jaringan target. Lebih lanjut, pada penderita diabetes yang

bergantung pada insulin tanpa sekresi insulin endogen, maka terapi sulfonilurea

belum terbukti memperbaiki kontrol glukosa darah, meningkatkan sensitivitas

terhadap pemberian insulin, atau meningkatkan pengikatan insulin oleh reseptor.

2. Biguanid

Contoh biguanid meliputi Fenformin, buformin, metformin. Kerja biguanid dalam

menurunkan gula darah tidak bergantung atas adanya sel B pankreas yang berfungsi.

Kadar gula darah tidak menurun pada orang normal yang telah puasa semalaman, tetapi

kadar gula darah setelah makan sangat menurun setelah pemberian fenformin.

Mekanisme kerja bioguanid meliputi : stimulasi glikolisis langsung pada jaringan perifer,

dengan peningkatan pengeluaran glukosa dari darah, mengurangi gluneogenesis hati,

memperlambat absorbsi glukosa, pengurangan kadar glukagon plasma, meningkatkan

pengikatan insulin pada reseptor insulin.

3. Turunan tiazolidinedion

Mekanisme kerja utamanya tampak meningkatkan sensitivitas jaringan target terhadap

insulin. Telah dilakukan penelitian pada binatang bahwa pada obat ini memperkuat kerja

insulin untuk meningkatkan ambilan glukosa dan oksidasi glukosa pada otot dan jaringan

lemak, dan menurunkan keluarnya glukosa hati dan sintesis lemak dalam sel otot dan sel

lemak. Efek-efekk ini terjadi in vivo tanpa peningkatan penglepasan insulin. Yang

termasuk dalam golongan ini adalah ciglitazon, pioglitazon, englitazon, dan CS-045.

4. Glukagon

Efek farmakologi glukagon meliputi efek metabolik, efek terhadap jantung, dan efek

terhadap oto polos.

- Efek metabolik

Enam asam amino pertama pada ujung amino molekul glukagon melekat pada

reseptor spesifik pada sel hati. Hal ini menyebabkan rantai protein G meningkatkan

aktivitas adenilil siklase dan produksi cAMP, yang memudahkan katabolisme

simpanan glikogen dan meningkatkan glukoneogenesis, dan ketogenesis. Hasil

farmakologi infus glukagon yang segera didapatkan adalah naiknya glukosa darah

dengan mengurangi simpanan glukosa di hati. Tidak ada efek terhadap glikogen di

otot rangka. Glukagon dalam jumlah farmakologi dapat menyebabkan penglepasan

insulin dari sel B pankreas yang normal, katekolamin dari feokromositoma, dan

kalsitonin dari sel karsinoma medular.

- Efek terhadap jantung

Glukagon mempunyai efek inotropik dan kronotropik yang kuat pada jantung,

yang diperantarai oleh mekanisme cAMP. Jadi, glukagon menghasilkan efek yang

sangat mirip dengan agonis beta-adrenoreseptor tanpa membutuhkan fungsi reseptor

beta.

- Efek terhadap otot polos

Dosis besar glukagon menghasilkan relaksasi usus yang hebat. Sebailknya,

terhadap efek peptida, kerjanya di usus mungkin disebabkan oleh mekanisme lain

daripada aktivasi adenilil siklase.

5. Pulau polipeptida amiloid (IAPP, Amylin)

IAPP merupkan polipeptida 37-asam amino yang asli yang merupakan turunan

dari deposit pulau amiloid pada sediaan pankreas dari penderita yang lama menderita

NIDDM atau insulinoma. Dihasilkan oleh sel B pankreas, terbungkus dalam granul sel B

pankreas dalam konsentrasi 1-2 % insulin, dan disekresi dalam respon terhadap

rangsangan sekresi sel B. Efek fisiologinya belum jelas; walaupun begitu, dosis

farmakologi menghambat kerja insulin untuk menimbulkan ambilan glukosa otot. IAPP

tampaknya merupakan anggota keluarga atas dari peptida pengatur sara, 46% homolog

dengan calcitonin gene-related polypeptide CGRP. CGRP menghambat sekresi insulin,

tetapi belum dibuktikan pada konsentrasi disiologi IAPP, uji klinik direncanakan untuk

mengevaluasi IAPP sebagai tambhan terhadap terapi insulin pada penderita diabetes tipe

I dengan episode kekambuhan hipoglikemik yang disebabkan oleh insulin.