penggolongan antidiabetik oral

12
PENGGOLONGAN ANTIDIABETIK ORAL/HIPOGLIKEMIK ORAL Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat-obat hipoglikemik oral dapat dibagi menjadi 5 golongan, yaitu: 1. Golongan Sulfonilurea Bekerja dengan cara merangsang sekresi insulin di pankreas sehingga hanya efektif bila sel beta pankreas masih dapat berproduksi. Terdapat beberapa jenis sulfonilurea yang tidak terlalu berbeda dalam efektivitasnya. Perbedaan terletak pada farmakokinetik dan lama kerja. Termasuk dalam golongan ini adalah: Klorpropamid, Glikazid, Glibenklamid, Glipizid, Glikuidon, Glimepirid, Tolazalim dan Tolbutamid. Hal-hal yang harus diperhatikan dalam penggunaan obat golongan ini : a. Golongan sulfonil urea cenderung meningkatkan berat badan. b. Penggunaannya harus hati-hati pada pasien usia lanjut, gangguan fungsi hati dan ginjal. Klorpropamid dan glibenklamid tidak dianjurkan untuk pasien usia lanjut dan pasien insufisiensi ginjal. Pada pasien insufisiensi ginjal dapat digunakan glikuidon, gliklazid atau tolbutamid yang kerjanya singkat. c. Wanita menyusui, porfiria dan ketoasidosis merupakan kontraindikasi bagi pemberian sulfonilurea. d. Insulin kadang-kadang diperlukan bila timbul keadaan patologis tertentu seperti infark miokard, infeksi, koma dan trauma. Insulin juga diperlukan pada keadaan kehamilan. e. Efek samping, umumnya ringan dan frekuensinya rendah diantaranya gejala saluran cerna dan sakit kepala. Gejala hematologik termasuk trombositopenia, agrunolositosis dan anemia aplastik dapat terjadi tetapi jarang sekali. Hipoglikemi dapat terjadi bila dosis tidak tepat atau diet terlalu ketat, juga pada gangguan fungsi hati/ginjal atau pada orang usia lanjut. Hipoglikemia sering ditimbulkan oleh ADO kerja lama. f. Interaksi, banyak obat yang berinteraksi dengan sulfonilurea sehingga risiko terjadinya hipoglikemia dapat meningkat. g. Dosis, sebaiknya dimulai dengan dosis lebih rendah dengan 1 kali pemberian, dosis dinaikkan sesuai dengan respons terhadap obat.

Upload: s-trissanto

Post on 31-Dec-2015

44 views

Category:

Documents


14 download

DESCRIPTION

mreds

TRANSCRIPT

Page 1: Penggolongan Antidiabetik Oral

PENGGOLONGAN ANTIDIABETIK ORAL/HIPOGLIKEMIK ORAL

Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat-obat hipoglikemik oral dapat dibagi menjadi 5 golongan, yaitu:

1. Golongan Sulfonilurea

Bekerja dengan cara merangsang sekresi insulin di pankreas sehingga hanya efektif bila sel beta pankreas

masih dapat berproduksi. Terdapat beberapa jenis sulfonilurea yang tidak terlalu berbeda dalam efektivitasnya.

Perbedaan terletak pada farmakokinetik dan lama kerja. Termasuk dalam golongan ini adalah: Klorpropamid,

Glikazid, Glibenklamid, Glipizid, Glikuidon, Glimepirid, Tolazalim dan Tolbutamid.

Hal-hal yang harus diperhatikan dalam penggunaan obat golongan ini :

a. Golongan sulfonil urea cenderung meningkatkan berat badan.

b. Penggunaannya harus hati-hati pada pasien usia lanjut, gangguan fungsi hati dan ginjal. Klorpropamid dan

glibenklamid tidak dianjurkan untuk pasien usia lanjut dan pasien insufisiensi ginjal. Pada pasien insufisiensi

ginjal dapat digunakan glikuidon, gliklazid atau tolbutamid yang kerjanya singkat.

c. Wanita menyusui, porfiria dan ketoasidosis merupakan kontraindikasi bagi pemberian sulfonilurea.

d. Insulin kadang-kadang diperlukan bila timbul keadaan patologis tertentu seperti infark miokard, infeksi, koma

dan trauma. Insulin juga diperlukan pada keadaan kehamilan.

e. Efek samping, umumnya ringan dan frekuensinya rendah diantaranya gejala saluran cerna dan sakit kepala.

Gejala hematologik termasuk trombositopenia, agrunolositosis dan anemia aplastik dapat terjadi tetapi jarang

sekali. Hipoglikemi dapat terjadi bila dosis tidak tepat atau diet terlalu ketat, juga pada gangguan fungsi

hati/ginjal atau pada orang usia lanjut. Hipoglikemia sering ditimbulkan oleh ADO kerja lama.

f. Interaksi, banyak obat yang berinteraksi dengan sulfonilurea sehingga risiko terjadinya hipoglikemia dapat

meningkat.

g. Dosis, sebaiknya dimulai dengan dosis lebih rendah dengan 1 kali pemberian, dosis dinaikkan sesuai dengan

respons terhadap obat.

2. Golongan Biguanid

Bekerja dengan cara menghambat glukoneogenesis dan meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan.

Termasuk dalam golongan ini adalah Metformin, Fenformin, Buformin. Efek samping yang sering terjadi (20% dari

pemakai obat) adalah gangguan saluran cerna seperti anoreksia, mual, muntah, rasa tidak enak di abdomen dan

diare.

3. Golongan analog Meglitinid

Bekerja dengan cara mengikat reseptor sulfonilurea dan menutup ATP-sensitive potassium chanel. Yang

termasuk dalam golongan ini adalah Repaglinid.

4. Golongan Thiazolidindion

Bekerja dengan cara meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Berikatan dengan PPARγ

(peroxisome proliferators activated receptor-gamma) di otot, jaringan lemak, dan hati untuk menurunkan resistensi

Page 2: Penggolongan Antidiabetik Oral

insulin. Golongan ini merupakan golongan baru dari ADO. Termasuk kedalam golongan ini adalah Pioglitazone,

Rosiglitazone.

5. Golongan penghambat alphaglukosidase

Yang termasuk dalam golongan ini adalah Akarbosa dan Miglitol yang bekerja dengan cara menghambat

alphaglukosidase yang mengubah di/polisakarida menjadi monosakarida, sehingga memperlambat dan menghambat

penyerapan karbohidrat.

Tabel 2.Penggolongan obat hipoglikemik oral

Golongan Contoh Senyawa Mekanisme KerjaSulfonilurea Klorpropamid

GlibenklamidaGlipizidaGlikazidaGlimepiridaGlikuidonTolazalimTolbutamid

Merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas, sehingga hanya efektif pada penderita diabetes yang sel-sel β pankreasnya masih berfungsi dengan baik

Biguanida MetforminFenforminBuformin

Bekerja langsung pada hati (hepar),menghambat glukoneogenesis di hati dan meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan.

Meglitinid Repaglinid Bekerja dengan cara mengikat reseptor sulfonilurea dan menutup ATP-sensitive potassium chanel.

Tiazolidindion RosiglitazonePioglitazone

Meningkatkan kepekaan tubuh/sensitivitas terhadap insulin di jaringan perifer. Berikatan dengan PPARγ (peroxisome proliferators activated receptor-gamma) di otot, jaringan lemak, dan hati untuk menurunkan resistensi insulin

Penghambat enzim alfaglukosidase

AkarbosaMiglitol

Menghambat kerja enzim alfaglukosidase yang mengubah di/polisakarida menjadi monosakarida, sehingga memperlambat absorpsi glukosa kedalam darah

TERAPI KOMBINASI OBAT ANTIDIABETIK ORAL

Pada keadaan tertentu diperlukan terapi kombinasi dari beberapa obat anti diabetik oral (ODA) atau ODA

dengan insulin. Kombinasi yang umum adalah antara golongan sulfonilurea dengan biguanida. Sulfonilurea akan

mengawali dengan merangsang sekresi pankreas yang memberikan kesempatan untuk senyawa biguanida bekerja

efektif. Kedua golongan obat antidiabetik oral ini memiliki efek terhadap sensitivitas reseptor insulin, sehingga

kombinasi keduanya mempunyai efek saling menunjang. Pengalaman menunjukkan bahwa kombinasi kedua

golongan ini dapat efektif pada banyak penderita diabetes yang sebelumnya tidak bermanfaat bila dipakai sendiri-

sendiri.

Page 3: Penggolongan Antidiabetik Oral

Tabel 3.Terapi Kombinasi Obat Anti Diabetik Oral

Interaksi obat

Interaksi obat yang mungkin timbul dari pemakaian insulin dengan obat antidiabetik oral atau dengan obat yang lain

dapat dilihat pada referensi yang lebih detil, misalnya BNF terbaru, Stokley's Drug Interactions dan lain sebagainya.

Obat-obat tersebut di bawah ini merupakan contoh obat-obat yang dapat meningkatkan kadar glukosa darah

sehingga memungkinkan adanya kebutuhan peningkatan dosis insulin maupun obat antidiabetik oral yang diberikan.

Tabel 4.Obat yang dapat menyebabkan hiperglikemia

Keterangan (diadaptasi dari Bressler and DeFronzo, 1994):

+ kemungkinan bermakna secara klinis. Studi/laporan terbatas atau bertentangan.

++ bermakna secara klinis. Sangat penting pada kondisi tertentu.

+++ berpengaruh bermakna secara klinis.

DRUG AVAILABLE DOSAGE STRENGTH

MAXIMUM DAILY DOSE

Glipizide/Metformin (Metaglip®, generic)

2.5 mg/250 mg, 2.5 mg/500mg,5 mg/500 mg tablets

20 mg/2000 mg per day

Glyburide/ Metformin (Glucovance®, generic)

1.25 mg/250 mg,2.5mg/500mg,5 mg/500 mg tablets

20 mg/2000 mg per day

Rosiglitazone/Metformin (Avandamet®)

2 mg/500 mg, 2 mg/1000 mg,4 mg/500 mg, 4 mg/1000 mg tablet

8 mg/2000 mg per day

Pioglitazone/Metformin (ActoPlus Met®)

15 mg/500 mg, 15 mg/850 mg tablets

45 mg/2550 mg per day

Pioglitazone/Glimepiride (Duetact®)

30 mg/2 mg, 30 mg/4 mg tablets 30 mg/4 mg per day

Rosiglitazone/Glimepiride (Avandaryl®)

4 mg/1mg, 4 mg/2 mg, 4 mg/4 mg,8 mg/2 mg, 8 mg/4 mg tablets

8 mg/4 mg per day

Sitagliptin/Metformin (Janumet®)

50 mg/500 mg, 50 mg/1000 mg tablets

Alkohol (kronis)AmiodaronAsparaginase ++Antipsikotik atipikalBeta-agonis ++KafeinCalcium channel blockers +Kortikosteroid +++Siklosporin ++Diazoxida +++Estrogen +++FentanilAlfa-Interferon

LaktulosaLitium +Diuretika tiazida +++Niasin and asam nikotinat ++Kontrasepsi oral ++Fenotiazin +Fenitoin ++

Amina simpatomimetik ++TeofilinPreparat Tiroid +Antidepresan trisiklik

Page 4: Penggolongan Antidiabetik Oral

Obat atau senyawa-senyawa yang dapat meningkatkan risiko hipoglikemia sewaktu pemberian obat

antidiabetik oral golongan sulfonilurea antara lain: insulin, alkohol, fenformin, sulfonamida, salisilat dosis besar,

fenilbutazon, oksifenbutazon, dikumarol, kloramfenikol, senyawa-senyawa penghambat MAO (Mono Amin

Oksigenase), guanetidin, steroida anabolik, fenfluramin, dan klofibrat. Hormon pertumbuhan, hormon adrenal,

tiroksin, estrogen, progestin dan glukagon bekerja berlawanan dengan efek hipoglikemik insulin. Disamping

itu,beberapa jenis obat seperti guanetidin, kloramfenikol, tetrasiklin, salisilat,fenilbutazon, dan lain-lain juga

memiliki interaksi dengan insulin, sehingga sebaiknya tidak diberikan bersamaan dengan pemberian insulin, paling

tidak perlu diperhatikan dan diatur saat dan dosis pemberiannya apabila terpaksa diberikan pada periode yang sama.

Tabel 5.Obat yang dapat menyebabkan hipoglikemia

AsetaminofenAlkohol (akut)Steroid AnabolikBeta-blockersBiguanidaKlorokuinKlofibratDisopiramidaGuanetidinHaloperidolInsulinLitium karbonat

Inhibitor Monoamin oksidaseNorfloxacinPentamidinFenobarbitalFenotiazinPrazosinPropoksifenKininSalisilatSulfonamidaSulfonilureaAntidepresant trisiklik

Drug-Drug Interactions

1. Klorpropamid vs alkohol è efek disulfiram (efek antabuse)

MK: proses perombakan enzimatis dari alkohol di hati akan terhambat pada fase asetaldehid, sehingga jumlah

asetaldehid dalam darah meningkat. Efek yang terjadi berupa nyeri kepala, jantung berdebar, flushing,

berkeringat.

Rx : C2H5OH à CH3CHO à CH3COOH

Peningkatan ini akan merangsang pelepasan prostaglandin.

2. Sulfonilurea vs akarbose è meningkatkan efek hipoglikemi

MK: sulfonilurea merangsang sel beta untuk melepaskan insulin yang selanjutnya akan merubah glukosa menjadi

glikogen.

Dengan adanya akarbose akan memperlambat absorbsi & penguraian disakarida menjadi monosakarida à insulin

>> daripada glukosa à hipoglikema meningkat.

3. Sulfonilurea vs antasid è absorbsi sulfonilurea meningkat

Page 5: Penggolongan Antidiabetik Oral

MK: interaksi ini terjadi pada proses absorbsi, yaitu antasid akan meningkatkan pH lambung. Peningkatan pH ini

akan meningkatkan kelarutan dari sulfonilurea sehingga absorbsinya dalam tubuh juga akan meningkat.

4. Insulin vs CPZ è glukosa darah meningkat

MK: CPZ akan menginaktivasi insulin dengan cara mereduksi ikatan disulfida sehingga insulin tidak dapat

bekerja.

5. Sulfonilurea vs Simetidin è hipoglikemi

MK: simetidin menghambat metabolisme sulfonilurea di hati sehingga efek dari sulfonilurea meningkat.

6. Sulfonilurea vs Alupurinol è hipoglikemi >>

MK: Alupurinol meningkatkan t1/2 dari klorpropamid. Hipoglikemia dan koma dapat dialami oleh pasien yang

mengkonsumsi gliclazide dan alupurinol.

7. Antidiabetika vs Sulfonamida è peningkatan efek hipoglikemia.

MK: Sulfonamida dapat menggantikan posisi dari sulfonilurea dalam hal pengikatan pada protein dan plasma

sehingga sulfonilurea dalam darah meningkat.

8. Gemfibrozil vs Glimepirid è hipoglikemi >>

MK: Gemfibrozil menghambat metabolisme glimepirida pada sitokrom P450 dengan isoenzim CYP2C9 yang

merupakan perantara metabolisme dari glimepirida dan antidiabetika golongan sulfonilurea lainnya seperti

glipizida, glibenklamida & gliklazida sehingga efek hipoglikemi meningkat.

9. Sulfonilurea vs kloramfenikol è hipoglikemi akut

MK: kloramfenikol dapat menginhibisi enzim di hati yang memetabolisme tolbutamid dan klorpropamid. Hal ini

menyebabkan terjadinya akumulasi di dalam tubuh, waktu paruh akan semakin panjang.

10. Sulfonilurea vs Probenesid è hipoglikemi

MK: probenesid dapat mengurangi ekskresi renal dari sulfonilurea sehingga waktu paruhnya semakin panjang.

11. Sulfonilurea vs Klofibrate è efek sulfonilurea meningkat dengan adanya klofibrate.

MK: berdasarkan pemindahan sulfonilurea dari ikatan protein plasma, perubahan ekskresi ginjal dan penurunan

resistensi insulin.

12. ADO vs Diuretik Tiazid è meningkatkan kadar gula darah

MK: berdasarkan penghambatan pelepasan insulin oleh pankreas.

Page 6: Penggolongan Antidiabetik Oral

13. ADO vs Ca channel bloker è hiperglikemia

MK: menginhibisi sekresi insulin dan menghambat sekresi glukagon, terjadi perubahan ambilan glukosa dari hati

dan sel-sel lain, kadar glukosa dalam darah meningkat mengikuti pengeluaran katekolamin sesudah terjadinya

vasodilatasi, dan perubahan metabolisme pada glukosa.

14. Tolbutamid vs Sulfipirazone è Hipoglikemia

MK: sulfipirazone menghambat metabolisme tolbutamid di hati.

15. Repaglinide vs Klaritromisin (makrolida) è efek repaglinide meningkat

MK: Klaritromisin menghambat metabolisme repaglinide dengan menginhibisi sitokrom P450 isoenzim

CYP3A4.

16. ADO vs SSRIs è Hipoglikemi

MK: Fluvoxamine menurunkan kliren dari tolbutamid dengan menghambat metabolismenya oleh sitokrom

P450 isoenzim CYP2C9, sehingga terjadi peningkatan kadar plasma. Sehingga efek hipoglikeminya meningkat.

17. Pioglitazon vs kontrasepsi oral è mengurangi komponen hormon sampai 30%, berpotensi mengurangi

efektivitas kontrasepsi.

MK: pioglitazon menginduksi Sistem sitokrom P450 isoform CYP3A4 yang merupakan bagian yang bertanggung

jawab terhadap metabolisme kontrasepsi, oleh karena itu obat-obat yang lainnya yang dipengaruhi oleh sitokrom

P450 juga dapat berinteraksi.

18. Rosiglitazon vs NSAID è resiko edema meningkat.

MK: Rosiglitazon & obat-obat NSAID sama-sama sebabkan retensi cairan, sehingga kombinasi keduanya dapat

meningkatkan resiko edema.

19. Glibenklamid vs Fenilbutazon è Efek hipoglikemia glibenklamid diperpanjang.

MK: Fenilbutazon menghambat ekskresi renal dari glibenklamid, sehingga dapat bertahan lebih lama dalam tubuh

& memperpanjang t1/2 glibenklamid.

20. Glibenklamid vs ocreotide è ocreotide memiliki efek hipoglikemia, sehingga dosis glibenklamid yang

digunakan dapat dikurangi dosisnya.

MK: ocreotide menginhibisi aksi dari glukagon.

Page 7: Penggolongan Antidiabetik Oral

INSULIN

Insulin adalah pengobatan penderita untuk pertama kali. Sebagian besar pasien diabetes yang hamil

mendapatkan suntikan preparat human insulin. Karena insulin akan dihancurkan bila diberikan per os, maka

pemberiannya hanya per injeksi. Ada tiga tipe preparat lama menurut lama kerjanya yaitu: short acting,

intermediate acting, dan long acting. Insulin intermediate dipilih untuk penderita yang cenderung menderita

ketoasidodsis. Kemudian diperkenalkan preparat insulin yang baru yaitu: insulin lispro dan insulin aspart,

yang dapat bekerja lebih cepat dibandingkan short acting preparat lama. Preparat ini memungkinkan pasien

untuk menyuntik diri sendiri seesaat sebelum makan daripada menunggu 30 menit. Insulin yang sering

digunakan selama kehamilan biasanya hanya 2 tipe, yaitu tipe short (actrapid) dan intermediate

(monotartd).

Tabel 1. Tipe Insulin

Tipe SHORT INTERMEDIATE LONG

Contoh regular, dapat larut isofan, lente suspensi insulin-zink

ultralente kristalin suspensi insulin-zink

Awitan kerja 30 menit 1-2 jam 4-6 jam

Puncak 2-4 jam 6-12 jam 16-18 jam

Durasi sampai 8 jam 18-24 jam 20-36 jam

FARMAKODINAMIKA INSULIN

Insulin mempunyai efek penting yang memudahkan gerak glukosa menembus membran sel. Insulin

membantu meningkatkan penyimpanan lemak dan glukosa ke dalam sel-sel sasaran, mempengaruhi

pertumbuhan sel serta fungsi metabolisme berbagai macam jaringan. Insulin bekerja pada hidrat

arang, lemak serta protein, dan kerja insulin ini pada dasarnya bertujuan untuk mengubah arah lintasan

metabolik sehingga gula, lemak dan asam amino dapat tersimpan dan tidak terbakar habis.

FARMAKOKINETIKA INSULIN

Hati dan ginjal adalah organ yang membersihkan insulin dari sirkulasi. Hati membersihkan darah kira-

kira 60% dari insulin dan ginjal membersihkan 35-40%. Namun, pada pasien diabetes yang

mendapatkan pengobatan insulin, rasio tersebut menjadi terbalik, sebanyak 60% insulin eksogen yang

dibersihkan oleh ginjal dan hati membersihkan tidak lebih dari 30-40%. Waktu paruh waktu insulin

dalam sirkulasi adalah 3-5 menit.

Page 8: Penggolongan Antidiabetik Oral

CARA PEMBERIAN INSULIN

Sebagian ibu hamil dengan diabetes gestasional mungkin hanya memerlukan 1 x suntikan preparat

insulin intermediate acting per hari, karena mereka masih memiliki cukup horman dari tubuhnya

sendiri untuk mempertahankan keadaan normoglikemia sepanjang malam.

Sebelum memberikan terapi, kenali jenis insulin yang ada, kandungan/ml (unit/ml). Kenali pula jenis

spuit insulin yang tersedia: 40 u/ml, 100 u/ml, 50u/0,5 ml. Suntikan diberikan subkutan di deltoid,

paha bagian luar, perut, sekitar pusat. Suntikan diberikan secara tegak lurus. Tempat suntikan

sebaiknya diganti-ganti. Pasien segera diberi makan setelah suntikan diberikan. Paling lama setengah

jam setelah suntikan diberikan. Kalau pasien suntik sendiri, harus dapat melihat dengan jelas angka

pada alat suntik. Saat ini ada alat suntik bentuk pena dengan kontrol dosis yang lebih mudah dan lebih

tepat,dan mudah dibawa-bawa.

DOSIS INSULIN

Penderita yang sebelum kehamilan memerlukan insulin diberikan insulin dengan dosis yang sama

seperti sebelum kehamilan sampai didapatkan tanda-tanda perlu ditambah atau dikurangi. Terapi

insulin direkomendasikan oleh The American Diabetes Association (1999) ketika terapi diet gagal

untuk mempertahankan kadar gula darah puasa < 95 mg/dl atau 2 jam setelah makan kadar gula darah

< 120 mg/dl. Takaran insulin untuk mencapai konsentrasi gula darah normal berkisar dari 0,2 unit/kg

BB/haribagi pasien diabetes yang sehat hingga 2 unit/kg BB/hari pada pasien yang obesitas.

Dosis insulin dibakukan dalam unit dan terdapat sediaan 40, 80, atau 100 unit/ml. Dosis bagi bagi

seorang penderita ditentukan berdasarkan diagnosis kebutuhan insulin yang dicari dengan pengaturan

Insulin Reguler dan pengukuran kadar gula darah serta reaksi reduksi air kemih. Sekedar perkiraan

dosis, bila tidak tersedia laboratorium maka dapat digunakan reaksi reduksi: bila + maka tidak

memerlukan insulin, bila + + diberi 5 unit insulin, bila + + + diberi 10 unit insulin dan dinaikkan 5

unit hingga reaksi reduksi positif ringan.

INTERAKSI INSULIN

Beberapa hormon melawan efek hipoglikemia insulin misalnya hormon pertumbuhan, kortikotropin,

glukokortikoid, tiroid, estrogen, progestin dan glukagon. Adrenalin menghambat sekresi insulin dan

merangsang glikogenolisis. Guanetidin menurunkan gula darah dan dosis insulin perlu disesuaikan

bila obat ini ditambahkan/dihilangkan dalam pengobatan. Beberapa antibiotik (kloramfenikol,

tetrasiklin, salisilat dan fenilbutason) meningatkan kadar insulin dalam plasma. Nikotin mengurangi

absorpsi insulin dengan menyebabkan vasokonstriksi.

Page 9: Penggolongan Antidiabetik Oral

DAFTAR PUSTAKA

1. InfoPOM BADAN PENGAWASAN OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA.Volume : IV Edisi 5: Mei 2003

2. Pharmaceutical care untuk penyakit Diabetes Mellitus Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan Klinik DIRJEN Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan DEPKES RI 2005

3. Oral Antidiabetic Agents [Developed - April 1994; September 1995 revised; June 1996; June 1997; June 1998; July 1999; June 2000; June 2001; September 2001; July 2002; June 2003; October 2007revised; November 2007, February 2008] MEDICAID DRUG USE REVIEW CRITERIA FOR OUTPATIENT USE

4. Anonim., InfoPOM Antidiabetik Oral, Volume : IV Edisi 5: Mei 2003, Badan Pengawasan Makanan dan Obat.

5. Stockley. I.H., Stockley’s Drug Interactions, 2005, University of Nottingham Medical School, Nottingham, UK, Pharmaceutical Press