obat yang mempengaruhi sistem haemopoetik

5/25/2018 Obat Yang Mempengaruhi Sistem Haemopoetik

1/57

OBAT YANG MEMPENGARUHISISTEM HAEMOPOETIK

dr. IKA KOMALA


2/57

HEMATOPOIESIS

Merupakan produksi dari sel stem nondiferensiasi menjadi eritrosit, platelet danleukosit yang bersirkulasi.

Merupakan proses yang luar biasa yangmenghasilkan lebih dari 200 milyar sel-selbaru setiap harinya pada orang normal.

Perangkat hematopoetik terutama berada disumsum tulang orang dewasa


3/57

HEMATOPOESIS


4/57

AGEN HAEMATINIK

Merupakan agen-agen yang digunakan padakeadaan anemia

Terdapat tiga jenis nutrisi penting untuk

pasokan hematopoetik yaitu :

ZAT BESI

VITAMIN B12 (sianokobalamin) FOLIC ACID


5/57

ZAT BESI

FARMAKOLOGI DASAR

Defisiensi zat besi merupakan penyebabpaling umum dari anemia kronis

Anemia def besi akan menimbulkan mukapucat, kelelahan, pusing, sesak napas saataktivitas dan gejala umum dari iskemiajaringan


6/57

Zat besi membentuk inti dari cincin hemeiron-porphyrin yangbersama dengan rantai

globin membentuk hemoglobin

Hemoglobin mengikat oksigen dan memberi

mekanisme kritis untuk pengangkutan oksigendari paru ke jaringan lain

Apabila zat besi tidak tersedia dg cukup,

maka akan menyebabkan terbentuknyaeritrosit kecil dengan hemoglobin yang tidakmemadai


7/57

FARMAKOKINETIKA

Tubuh memiliki suatu sistem yang rumit untukmempertahankan pasokan zat besi untukhematopoesis

Sebagian besar zat besi yang digunakandiperoleh dari katalisis hemoglobin dalameritrosit yang sudah tua


8/57

Secara normal, hanya sejumlah kecil zat besihilang dari tubuh setiap hari sehingga

kebutuhan dalam diet hanya sedikit dan dapatdipenuhi dari makanan

Kebutuhan meningkat pada anak dalam masapertumbuhan dan wanita hamil

Kehilangan zat besi meningkat pada wanita

yang sedang menstruasi


9/57

Absorpsi Di duodenum dan jejunun proksimal Pada individu normal mengabsorpsi 5-10%

(0,5-1 mg) setiap hari Wanita menstruasi : abs 1-2 mg/hr kadang

sampai 3-4 mg/hr Tu banyak terdapat pada daging Fe melewati sel jukosa usus dengan transpor

aktif Disimpan dalam sel mukosa sebagai feritin


10/57

Transpor

Fe ditranspor ke dalam plasma dengan terikattransferin

Kompleks besi transferin-ferric memasuki sel

eritroid dewasa melalui mekanisme reseptorkhusus


11/57

Penyimpanan

Fe disimpan terutama dalam bentuk feritin,dalam sel mukosa usus dan dalam makrofag didalam hati, limpa dan tulang

Ferritin dapat dideteksi dalam plasma atauserum untuk mengestimasi simpanan-simpananbesi tubuh secara keseluruhan.


12/57

Eliminasi

Tidak ada mekanisme untuk mengekskresi Fe Sejumlah kecil akan hilang melalui eksfoliasi

sel mukosa usus ke dalam feses. Sisanya

diekskresi ke dalam empedu, urin dan keringat Namun Fe yang hilang tidak lebih dari 1 mg

setiap harinya Karena kemampuan tubuh mengekskresi Fe

terbatas, maka keseimbangan dicapai denganmengubah absorpsi dan penyimpanan


13/57

FARMAKOLOGI KLINIK

Indikasi Pengobatan atau pencegahan anemia

defisiensi besi

Kekurangan zat besi banyak pada populasi :bayi prematur, anak selama masapertumbuhan cepat, ibu hamil dan menyusui,pasien yang mengalami gastrektomi,

Kehilangan darah saat menstruasi, perdarahanpada sal cerna


14/57

Pengobatan

Pemberian preparat besi parenteral atau oral Jika sal cerna dalam keadaan normal,

pemberian Fe secara oral memperbaiki

defisiensi sebaik dan secepat parenteral Pada terapi Fe oral diberikan garam-garamferrouskarena absorpsinya paling baik

Sebaiknya pengobatan dilanjutkan selam 3-6

bulan untuk menambah simpanan Fe tubuh


15/57

Respon keberhasilan dilihat dalam waktukurang dari 1 minggu

Kadar Hb akan meningkat signifikan dalam 2-4mgg dan mencapai kadar normal ( pria=14-18g/dL wanita 12-16 g/dL) dalam 1-3 bulan

Efek samping : muntah, rasa tidak enak perut,kejang perut, sembelit dan diare Efek samping diatasi dengan memberikan Fe

saat makan

Feses akan berwarna hitam, namun tidakbermakna secara klinis


16/57

Terapi zat besi parenteral diperuntukkan bagipasien yang tidak dapat menoleransi dan

mengabsorbsi Fe oral

Iron dextran dapat diberikan melalui suntikan

IM atau infus IV

Efek samping : nyeri lokal dan noda jaringan,sakit kepala, kepala terasa ringan, demam,

artralgia, mual muntah, nyeri pinggang, wajahkemerahan, urtikaria, bronkospasme


17/57

TOKSISITAS KLINIS

Toksisitas akut: Terutama pada anak kecil yang mengkonsumsi

sejumlah tablet Fe

Sebanyak sepuluh tablet Fe oral dapatmenyebabkan kematian pada anak kecil Fe oral dalam jumlah besar menyebabkan

gastroenteritis nekrotik disertai muntah,

nyeri perut dan diare berdarah diikuti syok,letargi dan dispnea.


18/57

Pemberian arang aktif tidak dapat membantusehingga perlu dilakukan pembilasan usus

besar secara menyeluruh

Pemberian deferoxamine, suatu iron-chelating

yang kuat sebaiknya diberikan secara sistemikuntuk mengikat besi yang telah diabsorpsi


19/57

Toksisitas kronis :

Disebut juga sebagai hemokromatosis,disebabkan kelebihan timbunan Fe dalamjantung, hati, pankreas, dan organ lain

Dapat mengarah pada kegagalan organ danmenyebabkan kematian Umumnya terjadi pada pasien yang memiliki

faktor keturunan dan pasien yang menerima

transfusi dalam waktu lama


20/57

Pengobatan dapat dengan melakukanflebotomi bertahap (hanya pada pasien tanpa

anemia) dilakukan setiap minggu sampaikelebihan Fe dapat ditangani

Terapi iron chelation menggunakandeferoxamin kurang efisien dan rumit, mahal,berbahaya, namun berguna untuk pasiendengan kelebihan Fe berat yang tidak dapat di

flebotomi


21/57

VITAMIN B12 (SIANOKOBALAMIN)

Berfungsi sebagai kofaktor untuk reaksibiokimia penting dalam tubuh manusia

Kekurangan B12 akan menyebabkan anemia,gejala gastrointestinal dan abnormalitasneurologis

Sumber pokok vit B12 berasal dari sintesismikroba

Sumber dalam diet secara mikrobial berasaldari daging, hati, telur, produk susu


22/57

FARMAKOKINETIKA Absorpsi 1-5 g setiap hari Vitamin disimpan dalam jumlah besar di hati Pada dewasa simpanan keseluruhan sebesar

3000-5000 g.

Kebutuhan normal sekitar 2 g /hr Hanya sedikit yang hilang dalam urin dan

feses Timbulnya anemia megaloblastik terjadi

setelah simpanan dalam hati habis (setelah 5th) dan tidak ada absorpsi dari makanan


23/57

FARMAKODINAMIKA

Dalam tubuh, vit B12 membantu dua reaksienzimatis yang penting yaitu methyltransferdan isomerasi methylmalonyl-CoA menjadi

succinyl-CoA


24/57

FARMAKOLOGI KLINIS

VIT B12 digunakan untuk mengobati danmencegah def vit b tersebut

Tidak ada bukti bahwa suntikan vit B12memberi kemanfatan bagi orang yang tidakmengalami defisiensi

Manifestasi klinis paling khas dari def vit B12adalah anemia megaloblastik


25/57

Def Vit B12 Juga dapat menyebabkansindroma neurologis yang biasanya diawali

parestesi dan kelemahan syaraf perifer,berlanjut dengan spastisitas, ataksia dandisfungsi SSP lainnya

Penyebab def B12 umumnya adalah karenaanemia pernisiosa, gastrektomi parsial/total,sindroma malabsorbsi, penyakit inflamasi usus

atau reseksi usus kecil


26/57

Anemia pernisiosa diakibatkan oleh adanyadefek pada sekresi faktor intrinsik melalui

sel-sel mukosa lambung. Pasien mengalami atrofi lambung dan gagal

mensekresi faktor intrinsik

Vit B12 untuk suntikan parenteral tersediasebagai cyanocobalaminatauhidroxocobalamin.

Terapi awal 100-1000 g vit B12 IM setiap

hari/2hari sekali selama 1-2 mgg Maintenance 100-1000 g IM sebulan sekali


27/57

FOLIC ACID

Diperlukan untuk reaksi-reaksi biokimiaesensial untuk sintesis asam amino, purin danDNA

Masalah akibat def asam folat melebihi

masalah anemia karena dianggap sebagaipenyebab malformasi kongenital pada bayibaru lahir.


28/57

Farmakokinetika

Abs dalam jejunum proksimal Absorpsi dari makanan 50-200 g tergantung

kebutuhan

Wanita hamil mengabsorpsi 300-400 g folicacid setiap harinya. Sumber folic acid : ragi, hati, ginjal dan sayur

mayur berwarna hijau Biasanya 5-20 mg folat disimpan dalam hati

dan jaringan lain


29/57

Folat diekskresi dalam urin dan feses Karena simpanan folat tubuh relatif rendah

dan kebutuhan setiap hari tinggi, anemiamegaloblastik dapat muncul 1-6 bulan setelahpemberian folic acid dihentikan

Farmakologi klinis Menyebabkan anemia megaloblastik yang

secara mikroskopis tidak dapat dibedakan

dari anemia def B12


30/57

Penyebab defisiensi : kurangnya asupanseperti pada pasien usia lanjut, peminum

alkohol, obat-obat (phenitoin, kontrasepsioral, INH)

Pemberian folic acid parenteral jarangdilakukan karena absorpsi secara oral baikbahkan pada pasien dengan malabsorpsi

Satu dosis harian sebesar 1 mg folic acis oraldapat menghentikan anemia megalobastik


31/57

Suplementasi folic acid untuk mencegahdefisiensi sebaiknya dipertimbangkan pada

pasien risti seperti : wanita hamil, pecandualkohol, pasien dengan anemia hemolitik,penyakit hati

Respon terhadap pengobatan oral cepat danlengkap. Kadar Hb mulai meningkat padaminggu pertama dan anemia disembuhkan

dalam waktu 1-2 bulan


32/57

FAKTOR-FAKTOR PERTUMBUHAN

HEMATOPOETIK (Haemopoetik GrowthFactors)

Yaitu hormon-hormon glikoprotein yangmengatur proliferasi dan diferensiasi sel-selprogenitor haematopoetik di sumsum tulang.


33/57


34/57

Faktor pertumbuhan haemopoetik yangdiketahui :

1. Erythropoetin (epoetin alfa)2. Faktor perangsang-koloni granulosit

(granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF)

3. Faktor perangsang-koloni granulosit-makrofag (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor;GM-CSF)

4. Interleukin 115. Trombopoetin (sedang dalam penelitian

klinis)


35/57

ERYTHROPOIETIN

KIMIA & FARMAKOKINETIKA Merupakan faktor pertumbuhan

hematopoetik manusia yang pertama kali

diisolasi. Aslinya dimurnikan dari urin pasien dengananemia yang parah.

Setelah pemberian IV, waktu paruh serum

4-13 jam pada pasien dengan gagal ginjalkronis.


36/57

FARMAKODINAMIKA

Eritropoetin merangsang proliferasi dandiferensiasi eritroid melalui interaksi dgreseptor-reseptor erythropoetin khusus padaprogenitor sel merah.

Eritropoetin juga mempengaruhi rilisretikulosit dari sumsum tulang.


37/57

Eritropoetin diproduksi oleh ginjal sebagairespon hipoksia jaringan.

Bila terjadi anemia, lebih banyak lagieritropoetin diproduksi ginjal.

Ada hub berlawanan antara hematokrit, kadarHb dan kadar eritropoetin serum

Individu non anemis memiliki kadareritropoetin serum < 20 IU/L


38/57

Ketika Ht, Hb turun dan anemia bertambahparah, kadar kadar eritropoetn serum naik

secara eksponensial.

Pengecualian : anemia pada gagal ginjal kronis

Pada pasien dengan penyakit ginjal, kadareritropoetin biasanya rendah karena ginjaltidak mampu memproduksi faktor

pertumbuhan.


39/57

Farmakologi Klinis Ketersediaan eritropoetin mempunyai dampak

positif yang nyata pada pasien GGK Eritropoetin secara konsisten memperbaiki

hematokrit dan kadar Hb, biasanya transfusitidak diperlukan

Pemberian eritropoetin 50-150 IU/kg secaraIV atau Sc 3/mgg dapat mempertahankan Htsekitar 35%.

Kegagalan merespon umumnya disebabkan defbesi yang muncul bersamaan.


40/57

Eritropoetin juga digunakan untuk pengobatananemia akibat zidovudin

Eritropoetin termasuk obat yang dilarangdigunakan oleh atlit yang mengikuti olimpiade

TOKSISITAS ESO terbanyak : terkait dg kenaikan Ht dan

Hb scr cepat, termasuk komplikasi hipertensidan trombotik.


41/57

FAKTOR-FAKTOR PERTUMBUHANMIELOID

FARMAKOKINETIKA

G-CSF dan GM-CSF telah dimurnikan dari sel

manusia yang kemudian dibiakkan dan tersediauntuk penggunaan klinis

Waktu paruh serum 2-7 jam setelahpemberian secara IV atau SC


42/57

FARMAKODINAMIKA

Faktor-faktor pertumbuhan mieloidmerangsang proliferasi dan diferensiasimelalui interaksi dg reseptor khusus yangterdapat pd berbagai macam sel progenitormieloid

G-CSF merangsang proliferasi dan dan

diferensiasi progenitor yang telah terikatpada turunan netrofil


43/57

G-CSF juga mengaktifkan aktivitas fagositikdari netrofil dewasa dan memperpanjang

umurnya di sirkulasi.

G-CSF memiliki kemampuan istimewa untukmemobilisasi stem sel hematopoetik, yaituuntuk meningkatkan konsentrasi merekadalam peredaran darah


44/57

GM-CSF memiliki aksi yang lebih luas denganfaktor pertumbuhan multi potensial yang

merangsang proliferasi dan diferensiasi selprogenitor granulostik awal dan akhir, danjuga progenitor megakariosit dan eritroid.

GM-CSF juga merangsang fungsi netrofildewasa


45/57

FARMAKOLOGI KLINIS

G-CSF digunakan pertama kali pada 1991untuk pasien kemoterapi

Faktor pertumbuhan ini Secara dramatismenaikkan laju pemulihan netrofil setelahpemberian kemoterapi mielosupresif dosisintensif.

GM-CSF juga mengurangi durasi netropeniasetelah kemoterapi sitotoksik


46/57

Dalam pengobatan netropeni akibatkemoterapi, digunakan G-CSF 5 g/kg/hr atau

GM-CSF 50 g/m2/hr

Pemberian faktor pertumbuhan ini biasanyadimulai dalam waktu 24-27 jam setelahkemoterapi dan dilanjutkan sampai hitungnetrofil absolut >10.000 sel/L

Penggunaan dan keamanan faktor-faktorpertumbuhan mieloid pada pasien denganlekemia akut (AML) telah terbukti aman


47/57

G-CSF dan GM-CSF juga efektif digunakandalam pengobatan netropenia yang terkait

dengan netropenia kongenital, netropeniasiklis, mielodisplasia, dan anemia aplastik

Kadang juga digunakan dalam terapi kombinasipada pengobatan pansitopenia


48/57

Peran paling penting adalah pada transplantasiyaitu untuk memobilisasi sel stem darah

perifer (PBSCs) dimana sel-sel stem yangdikumpulkan dari darah perifer hampirmenggantikan sumsum tulang sebagai sel stemhematopoetik untuk transpalantasi autologus

G-CSF merupakan cytokin yang paling umumdigunakan untuk mobilisasi PBSCs karena

efikasi yang lebih tinggi dan toksisitas lebihrendah dibanding GM-CSF


49/57

Untuk mobilisasi stem sel pasien atau donordiberi 5-10 g/kg/hr secara subkutan selama

4 hari.

Pada hari kelima mereka menjalanileukaferesis, suatu prosedur yangmemisahkan bagian yang berisi stem sel darikomponen lain dalam darah


50/57

TOKSISITAS

G-CSF dapat menyebabkan nyeri tulang yanghilang jika obat dihentikan

GM-CSF menimbulkan efek yang lebih parahkhususnya untuk dosis yang lebih tinggitermasuk demam, malaise, artralgia, mialgia,dan sindroma kebocoran kapiler yang ditandai

oleh edema perifer dan efusi perikardium Reaksi alergi jarang


51/57

FAKTOR-FAKTOR PERTUMBUHANMEGAKARIOSIT

KIMIA & FARMAKOKINETIKA Interleukin 11 merupakan protein yang

dihasilkan oleh fibroblas dan sel-sel stroma di

sumsum tulang. Oprelvekin, bentuk rekombinan dari

interleukin-11 yang disetujui untukpenggunaan klinis, dihasilkan melalui ekspresi

dalam E coli Waktu paruh IL-11 7-8 jam dg injeksi sc


52/57

FARMAKODINAMIKA

IL-11 beraksi melalui reseptor cytokinpermukaan sel yang khusus untuk merangsangpertumbuhan sel-sel limfoid dan mieloid ganda

IL-11 beraksi secara sinergistik denganfaktor pertumbuhan lain untuk merangsangpertumbuhan progenitor megakariosit primitif

dan meningkatkan jumlah platelet dan netrofil


53/57

FARMAKOLOGI KLINIK

Pasien dengan trombositopenia mempunyairisiko tinggi untuk perdarahan

Transfusi platelet biasanya digunakan untukmengobati trombositopenia, namun dapatmemberikan respon yang tidak diinginkan

IL-11 telah disetujui oleh FDA untukpengobatan Trombositopenia


54/57

Obat ini disetujui untuk pencegahan sekunderdari trombositopenia pada pasien yang

menerima kemoterapi sitotoksik untukpengobatan kanker non mieloid

IL-11 diberikan melalui suntikan SC dg dosis50 g/kg/hr dimulai 6-24 jam setelahpengobatn kemoterapi dilanjut sampai 14-1hari atau sampai jumlah platelet >50.000 sel/

L


55/57

Trombopoetin, merupakan protein yangdiglikolasi dan secara konstitutif

diekspresikan oleh berbagai macam organ dantipe sel

Hepatosit merupakan sumber pentingtrombopoetin manusia

pasien dengan sirosis dan trombositopenia

memiliki kadar trombopoetin serum rendah


56/57

Trombopoetin merangsang pertumbuhanprogenitor megakariosit primitif lewat

reseptor cytokin nya sendiri.

Trombopoetin merangsang megakariosit yangsudah dewasa dan bahkan mengaktifkanplatelet dewasa untuk memberi respon padarangsang agregasi.


57/57

TOKSISITAS

Efek samping IL-11 yang paling umum ialahkelelahan, sakit kepala, pusing, dan efekkardiovaskular

Efek CV termasuk anemia (akibat hemodilusi),dispneu (akibat akumulasi cairan di paru) danaritmia atrial sesaat

Hipokalemi juga didapat pada beberapa pasien

obat yang mempengaruhi sistem haemopoetik

Documents