Osteoartritis

B. Patologi dan Patogenesis

Francis Berenbaum, MS, PhD

Perubahan pada artikular tulang rawan dan tulang subkondral

merupakan karakteristik perubahan histopatologikal dari

osteoartritis.

Osteoartritis merupakan hasil dari kegagalan kondrosit mengatur

keseimbangan antara degradasi dan sintesis dari matriks

ekstraselular.

Peningkatan pemecahan tulang rawan melibatkan proteinase-

proteinase seperti halnya matriks metalloproteinase.

Sitokin proinflamasi yang dihasilkan oleh kondrosit dan sinoviosit

mungkin saja dapat meningkatkan produksi enzim yang mampu

mengikis tulang rawan. Mediator inflamasi lainnya berupa

prostaglandin dan reaktif oksigen spesies juga berpengaruh terhadap

pathogenesis dari OA.

Faktor mekanis sangat penting untuk mengatur homeostasis tulang

rawan dan tekanan mekanis berpengaruh sangat signifikan terhadap

awal dan perkembangan penyakit.

PATOLOGI

Osteoartritis digambarkan sebagai hilangnya tulang rawan secara bertahap,

gabungan dari penebalan tulang subkondral, outgrowths tulang (osteofit) pada tepi

sendi, dan ringan, inflamasi kronis nonspesifik dari sinovial. Perbedaan fisiologis

dari penuaan tulang rawan dengan tulang rawan OA tidaklah terlalu mencolok.

Bagimanapun juga, dapat diidentifikasi tiga tahapan dari tulang rawan yakni:

stage I, tulang rawan normal; stage II, penuaan tulang rawan; dan stage III, tulang

rawan OA.

Tulang Rawan Normal

Tulang rawan yang normal memiliki dua komponen utama. Salah satunya adalah

matriks ekstraselular, yang kaya akan kolagen ( terutama kolagen tipe II, IX, dan

XI) dan proteoglikan ( terutama aggrecan). Aggrecan merupakan protein inti yang

menghasilkan banyak sekali rantai glikosaminoglikan dari kondroitin sulfat dan

keratin sulfat, yang kesemuanya merupakan molekul penahan air. Komponen

kedua terdiri dari kondrosit terisolasi, yang berada pada matriks. Komponen

matriks bertanggung jawab terhadap kekuatan renggangan dan resistensi terhadap

beban mekanis dari artikular tulang rawan.

Proses Dari Tulang Rawan Normal

Hingga Penuaan Tulang Rawan

Fisura yang terbentuk pada tulang rawan selama proses penuaan terutama

disebabkan oleh stress fracture pada jaringan tulang rawan. Beberapa perubahan

struktural dan biokimia meliputi komponen nonkolagen matriks yang muncul

selama proses penuaan. Perubahan tersebut meningkatkan sifat biokimia tulang

rawan yang sangat penting untuk distribusi gaya pada daerah penahan beban.

Glikosaminoglikan dimodifikasi secara kualitatif; yang akan memendek seiring

dengan pertambahan usia tulang rawan. Kosentrasi dari keratan sulfat (KS) tipe 6

meningkat selama proses penuaan, untuk menghilangkan KS tipe 4. Juga

dilaporkan, penurunan sintesis total proteoglikan yang terkait dengan usia setelah

pematangan tulang rangka. Penurunan ini bisa disebabkan, setidaknya sebagian,

guna menurunkan jumlah kondrosit seiring dengan bertambahnya usia. Perubahan

kuantitatif dan kualitatif proteoglikan mengurangi kemampuan molekul menahan

air. Keadaan yang menonjol dalam penuaan adalah modifikasi protein oleh glikasi

non enzimatik yang memicu akumulasi advanced glycation end products (AGEs).

Sekali terbentuk, AGEs tidak dapat dibuang dari kolagen dan oleh karena itu

AGEs terakumulasi dalam artikular tulang rawan. Akumulasi dari AGEs pada

tulang rawan mengarah kepada sifat mekanis inferior. Lebih lanjut, kondrosit

dapat mengekspresikan reseptor yang mampu mengikat AGEs dan mampu

memodulasi fungsi sel. Yang terbaik ditandai oleh reseptor AGE disebut dengan

receptor for advance glycation end products (RAGE). AGEs memicu RAGE pada

kondrosit, memicu peningkatan aktivitas katabolik untuk degradasi tulang rawan

(1). Kesimpulannya, penuaan tulang rawan mengandung sedikit air, yang

meningkatkan sifat biokimia tulang rawan, kondrosit yang lebih sedikit, akan

menurunkan kemampuan tulang rawan menghasilkan matriks, dan meningkatkan

kolagen.

Sendi Osteoartritis

Sendi osteoarthritis memiliki tulang rawan dan tulang yang abnormal, dengan lesi

sinovial dan kapsular (2). Secara makroskopis, sebagian besar karakteristik

elemen adalah mengurangi celah sendi, pembentukan osteofit (tonjolan tulang dan

tulang rawan) sebagian besar pada tepi sendi, dan sklerosis dari tulang

subkondral. Perubahan tersebut merupakan hasil dari beberapa fase histologi.

Fase 1 : Edema dan Keretakan Mikro

Perubahan pertama yang dapat dikenali pada OA adalah edema pada matriks

ekstraselular, terutama pada lapisan intermediet. Kehilangan tulang rawan

merupakan aspek halus, dan muncul keretakan mikro. Disinilah kondrosit

kehilangan foikus, bergantian dengan daerah proliferasi kondrosit.

Fase 2 : Pembentukan Fisura dan Pitting

Keretakan mikro menjadi semakin dalam secara tegak lurus ke arah gaya

pemotongan tangensial dan sepanjang getaran dari kolagen. Celah vertical

dibentuk di dalam tulang subkondral tulang rawan. Kluster dari kondrosit nampak

disekeliling celah ini dan juga pada permukaannya.

Fase 3: Erosi

Fisura mengakibatkan fragmen dari tulang rawan terpisah dan “jatuh” ke dalam

rongga artikular, menghasilkan osteocartaginous loose bodies, dan tulang

subkondral yang tidak terlindungi, pada tempat berkembangnya microcysts. Loose

bodies akan menyebabkan inflamasi ringan pada synovial OA. Adanya inflamasi

synovial sering kali lebih fokal, meskipun sering kali intens dibandingkan dengan

inflamasi yang muncul pada rematoid sinovitis. Secara histology, OA sinovitis

ditandai dengan limfoplasmositik non spesifik dan infiltrasi histiositik.

Sklerosis pada tulang subkondral, karena aposisi dari strips kecil tulang

yang baru. Bentuk osteofit pada sekeliling daerah ini, permukaannya diselimuti

oleh tulang rawan fibrilar. Sklerosis sub kondral meningkat seiring dengan

progresi penyakit. Perubahan spesifik dari arsitektur trabekular tulang subkondral

dikarenakan akselerasi dari perubahan tulang.

PATOGENESIS

Homeostasis dari artikular tulang rawan diatur oleh kondrosit, yang dihasilkan

oleh kolagen, proteoglikan, dan proteinase. Osteoartritis merupakan hasil dari

kegagalan kondrosit sendi untuk menghasilkan matrik dengan kualitas yang baik,

baik dalam artian resitensi dan elastisitas, dan untuk mengatur keseimbangan

antara sintesis dan degradasi dari matriks ekstraselular.

Perubahan kualitas dari matriks yang dihasilkan dikarenakan perubahan

dalam proses diferensiasi kondrosit (3). Hipertrofi kondrosit dapat memberikan

pengaruh pada progresi dari OA lewat disregulasi perbaikan matriks melalui

penurunan ekspresi dari kolagen II dan aggrecan, peningkatan ekspresi dari

kolagen tipe X, up regulasi dari matriks metalloproteinase 13 (MMP-13), dan

peningkatan kalsifikasi patologik. Tulang rawan OA lazimnya mengembangkan

fokus pematangan sel menjadi diferensiasi hipertropik (4). Rekapitulasi

perkembangan tulang embrio juga muncul pada daerah yang dalam dan zona

kalsifikasi dimana hipertrofik kondrosit spesifik kolagen tipe X dieksperikan, dan

di atas zona tengah tempat terdeteksinya kolagen tipe III. Dediferensiasi kondrosit

juga digambarkan. Bukti utama dediferensiasi kondrosit pada OA adalah

keberadaaan kolagen tipe I dan III, dan kondroprogenitor varian sambatan kolagen

tipe IIA –yang mana kesemuanya tidak selalu nampak pada artikular tulang rawan

orang dewasa- dan produksi kolagen tipe VI yang melebihi jumlah normal.

Ketidakseimbangan antara sintesis dan degradasi dari matriks ekstraselular

disebabkan oleh peningkatan sintesis proteinase yang memecah kolagen dan

aggrecan, dan menurunkan sintesis inhibitor alami dari proteinase tersebut,

penghambat jaringan dari metalloproteinase (TIMPs). Sintesis kondrosit yang

abnormal merupakan hasil aktivasi jaringan oleh sitokin, mediator lemak

(terutama prostaglandin), radikal bebas (NO, H2O2), dan unsur dari matriks itu

sendiri, semisal fragmen fibronektin. Kondrosit yang telah aktif mampu

menghasilkan proteinase dan mediator proinflamasi. Meskipun kondrosit terlihat

memiliki peranan mendasar, jaringan sinovial lah yang membantu mengabadikan

aktivasi kondrosit. Sel sinovial memfagosit fragmen dari tulang rawan yang

dilepaskan ke sendi, yang mengakibatkan inflamasi sinovial. Lebih lanjut, sel

sinovial OA menjadi mampu menghasilkan mediator yang dapat dilepaskan

hingga ke rongga, seperti halnya MMPs dan sitokin, yang pada gilirannya mampu

merubah matriks tulang rawan dan aktivasi kondrosit. Akhirnya, tulang sub

kondral mungkin saja berkontribusi terhadap degradasi dari tulang rawan.

Osteoblast yang diisolasi dari tulang subkondral OA menunjukkan perubahan

fenotip. Dibandingkan dengan osteoblast yang normal, osteoblast tersebut mampu

menghasilkan lebih banyak alkaline fosfatase, osteocalcin, insulin like growth

factor (IGF)-1 dan urokinase. Fenotif osteoblast OA berpengaruh pada degradasi

tulang rawan dengan cara menghambat sintesis komponen matriks tulang rawan

dan meningkatkan sintesis MMPS lewat kondrosit artikular (5).

Enzim Yang Berperan Serta

Dalam Degradasi Tulang Rawan

Proteinase utama yang berperan serta dalam kerusakan tulang rawan pada OA

adalah MMPs (6). Setidaknya ada 18 bagian gen family dari netral ZN2+

metalloproteinase. Karena mereka aktif pada pH netral, MMPs dapat bertindak

pada matriks kartilaginous di beberapa bentuk kondrosit. Mereka dapt dihasilkan

oleh kondrosit dan sinoviosit dibawah pengaruh dari sitokin.

Aggrecanase, enzim yang memecah ikatan Glu373- Ala374 pada daerah

intersperikal dari aggrecan, juga memegang peranan penting dalam degradasi dari

matriks. Dua aggrecanase telah diklon. Keduanya merupakan bagian dari family

MMP, terutama family ADAMTS (disintegrin dan metalloproteinase dengan

motif tromboposdin). Masing-masing disebut aggrecanase 1 (atau ADAMTS-4)

dan aggrecanase 2 (atau ADAMTS-11).

Aktivitas dari MMPs diatur ketat oleh inhibisi stoichiometeric dengan

inhibitor spesifik, TIMP1-4. Oleh karena itu, keseimbangan antara MMPs dan

TIMPs pada tulang rawan akan menentukan, jika tulang rawan terdegradasi (7).

MMPS yang dihasilkan oleh kondrosit dan dan dilepaskan menuju matriks

ekstraselular ternyata diaktivasi oleh sebuah kaskade enzim meliputi serin

proteinase (plasminogen activator, plasminogen, plasmin), radikal bebas,

cathepsins, dan beberapa tipe membran MMPs. Kaskade enzimatik tersebut

diatur oleh inhibitor alami, meliputi TIMPs dan penghambat dari plasminogen

activator. MMP-13 meningkat pada jaringan sendi OA, khususnya pada artikular

tulang rawan, dan dilokaliasi dengan pembelahan epitop kolagen tipe II pada

daerah deplesi matriks tulang rawan OA. Enzim lainnya yang mampu

menghancurkan kolagen tipe II dan proteoglikan adalah cathepsins. Cathepsin

hanya aktif pada pH rendah dan meliputi aspartat proteinase (cathepsin D) dan

proteinase sistein (cathepsin B, H, K, L dan S) yang disimpan di dalam lisosom

kondrosit dan dilepaskan menuju lingkungan mikro periselular. Glikosidase

mungkin juga penting karena proteoglikan kaya akan rantai karbohidrat.

Meskipun hyaluronidase tidak nampak pada tulang rawan, glikosidase lainnya

mungkin berperan pada degradasi dari proteoglikan.

Sitokin

Meskipun OA digolongkan ke dalam penyakit non inflamasi, beberapa studi

menunjukkan bahwa sitokin inflamasi memberikan sinyal biomekanis yang

merangsang kondrosit untuk melepas enzim yang merusak tulang rawan. Sitokin

proinflmasi dihasilkan oleh kondrosit dan sinoviosit yang terikat pada reseptor

spesifik di kondrosit. Ikatan sitokin tersebut mengakibatkan transkripsi dari gen

MMP dan produksi gen dikeluarkan dari sel dalam bentuk inaktif. Telah

disepakati bahwa interleukin (IL) 1 adalah sitokin yang sangat penting yang

dilepaskan selama inflamasi dari sendi osteoarthritis (8). Sitokin lainnya yang

dilepaskan meliputi chemokine (IL-8, GRO alpha, MIP-1 alpha dan MIP-1 beta).

Beberapa dari sitokin dan chemokine mungkin pengatur [misalnya IL-6, IL-8,

lymphocyte inhibitory factor (LIF)], atau penghambat ( misalnya IL-4, IL-10, IL-

3, interferon gamma). IL-1 reseptor antagonis, IL-4, IL-10, dan IL-13 mencegah

sekresi dari beberapa MMPs dan mungkin meningkatkan sintesis dari TIMPs.

Dalam lingkup yang lebih luas, IL-4 dan IL-3 mentralkan efek katabolik IL-1.

Pada akhirnya, IL-1 meningkatkan kualitas dari matriks tulang rawan lewat

penurunan sintesis kolagen tipe II dan tipe IX, disamping meningkatkan sintesis

dari kolagen tipe I dan kolagen tipe III.

Famili baru dari sitokin yang disebut dengan adipokine (sitokin yang

dihasilkan oleh jaringan adipose), memiliki implikasi dalam patofisiologi OA.

Adipokine seperti halnya leptin, adiponectin, dan resistin telah terdeteksi baik itu

pada plasma dan juga pada cairan synovial yang diambil dari pasien OA. Berbagai

jaringan yang diambil dari sendi pasien OA, meliputi sinovium, bantalan lemak

intrapatellar, meniskus, tulang rawan, dan tulang, leptin dan adiponectin yang

terlepas. Peranan dari adipokine pada patofisiologi OA sampai saat ini belum

sepenuhnya dimengerti.

Mediator-Mediator Lipid

Eikosanoid juga dapat berperan dalam aktivasi kondrosit (9). Prostaglandin yang

diproduksi setelah aktivasi phospolipase A2, siklooksigenase (terutama isoform

siklooksigenase) dan prostaglandin sintase (terutama mikrosomal prostaglandin E-

sintase-1) oleh sitokin pro-inflamasi, dapat menyokong sintesis dari MMPs

dengan mengaktifkan sel melalui reseptor seluler yang spesifik dan/atau reseptor

prostaglandin nuklear (nuclear prostaglandin receptors). Diantara eikosanoid,

prostaglandin E2 nampaknya menjadi mediator lipid utama yang diproduksi oleh

sel-sel sinovial, kondrosit, dan osteoblast subkondral serta terlibat dalam

degradasi kartilago dalam patogenesis OA.

Reaktif Oksigen Spesies (ROS)

Reaktif oksigen spesies (ROS) memainkan peran penting dalam regulasi sejumlah

aktivitas dasar dari kondrosit, seperti aktivasi sel, proliferasi dan remodeling

matriks. Namun demikian, ketika produksi ROS melebihi kapasitas antioksidan

yang terdapat di dalam sel, terjadilah peristiwa stress oksidatif yang mengawali

kerusakan dari struktural serta fungsionalitas kartilago seperti kematian sel dan

degradasi matriks (10).

Nitric Oksida (NO) merupakan gas yang disintesis melalui proses oksidasi L-

arginin oleh NO sintase (NOS). Kondrosit menghasilkan sejumlah besar NO

setelah melakukan regulasi tinggi pada gen iNOS melalui peran sitokin. Sebagian

besar penelitian in-vitro mengindikasikan bahwa NO ikut bertanggung jawab

dalam menghalangi sintesis glikosaminoglikan dan kolagen oleh IL-1 dan

berkontribusi pada aktivasi dari bentuk laten MMPs. NO juga memediasi sintesis

mRNA MMP dan protein yang distimulasi oleh IL-1, serta berperan dalam

kematian sel kondrosit dengan menggangu sinyal kehidupan dari matriks

ekstraseluler. Bagaimanapun, NO memiliki efek anabolik dan katabolik terhadap

kartilago pada kondisi tertentu. Oleh karena itu, peran terkini dari NO dalam

mekanisme degradasi pada patogenesis OA belumlah jelas (11).

Hasil Degradasi Matriks

Hasil dari degradasi matriks seperti fibronektin, fragmen, dapat mengaktivasi

kondrosit melalui reseptor-tipe integrin, yang menyebabkan sintesis dari MMPs.

Produk-produk ini dapat menstimulasi atau mengaktivasi faktor-faktor lain,

seperti sitokin-sitokin katabolik yang dapat memperberat kerusakan. Kerusakan

ini pada akhirnya akan meningkatkan konsentrasi dari produk-produk hasil dari

proses degradasi itu sendiri, yang berperan sebagai umpan balik postif.

Stress Mekanik

Berhubungan dengan mediator kimiawi, mediator biofisik juga secara langsung

terlibat dalam aktivasi kondrosit pada OA. Kompresi, tetapi juga peristiwa

pergeseran dan peregangan, terjadi pada kartilago. Menariknya, terdapat bukti

yang nyata bahwa interaksi antara faktor-faktor biomekanis dan proinflamasi

terlibat dalam inisiasi serta perkembangan OA (12). Penelitian in-vivo

menunjukkan peningkatan konsentrasi dari sitokin inflamasi dan mediator pada

sendi. Penelitian in-vitro juga mengkonfirmasi bahwa beban mekanis merupakan

regulator potensial dari metabolisme matriks, viabilitas sel dan produksi mediator

pro-inflamasi seperti NO dan prostaglandin E2. Kondrosit memiliki reseptor

untuk merespon stres mekanik dan dapat merespon secara langsung kekacuan

biomekanis melalui regulasi tingkat tinggi pada aktivitas sintetik atau sitokin

proinflamasi, yang juga diproduksi oleh jaringan sendi lainnya. Kondrosit

mengekspresikan sejumlah anggota dari kelompok integrin dan mereka dapat

berperan sebagai reseptor untuk fibronektin (alpha 5 beta [α5β1]), kolagen tipe II

dan V (alpha 1 beta 1 [α1β1], alpha 5 beta 1 [α5β1], alpha 10 beta 1 [α10β1]),

laminin (alpha 6 beta 1 [α6β1]) dan vitronektin serta osteopontin (alpha 5 beta 3

[α5β3]). Beberapa reseptor ini sangat sensitif terhadap perubahan yang

berkepanjangan dari sebuah tekanan (mekano-reseptor). Penekanan yang bersifat

statis ataupun dinamis menstimulasi proses deplesi dari proteoglikan serta

merusak jaringan kolagen dan menurunkan sintesis dari protein matriks kartilago,

dimana intensitas yang rendah dari kompresi dinamis akan meningkatkan aktivitas

sintetik. Tipe tertentu dari stress mekanik dan hasil degradasi dari matriks

kartilago, sanggup menstimulasi jalur pensinyalan yang dipicu oleh IL-1 dan

TNF-α. Proses ini melibatkan kaskade kinase, yakni stress-activated protein

kinases (SAPKs), yang dikenal sebagai c-Jun N-terminal kinases (JNKs) dan p38

MAP kinase, iKβ kinase, dan phosphatidilinositol-3”-kinase (PI-3K) dan NF-Kβ.

Karena jalur ini juga dapat memicu ekspresi dari gen yang mengkode sitokin,

sehingga saat ini masih menjadi hal yang kontroversial, apakah sitokin pro-

inflamasi merupakan regulator primer atau skunder dalam progresivitas destruksi

kartilago pada OA.

Usaha Untuk Memperbaiki Kartilago

Ad bukti yang menunjukkan bahwa terdapat usaha ataupun mekanisme untuk

memperbaiki sendi yang rusak pada OA, khususnya pada kartilago dan tulang

subkondral, setidaknya pada tahap awal dari OA (13). Growth factor yang terlibat

dalam sintesis matriks fisiologis seperti growth factor yang berasal dari trombosit

(platelet-derived growth factor/PDGF), IGF-1 dan TGF-β, dihasilkan secara

berlibih oleh kondrosit OA, tulang subkondral dan jaringan synovial. TGF-β, IGF-

1 dan basic fibroblast growth factor (bFGF) memiliki efek anabolik terhadap

sintesis matriks yang dapat menghambat pengaruh sitokin proinflamasi dan

mempengaruhi properti mitogenik untuk kondrosit. Berbagai growth factor ini

juga memiliki afinitas yang tinggi terhadap matriks. Ketika growth factor tersebut

disintesis, mereka menjadi terperangkap di dalam kartilago, yang berperan sebagai

tempat penyimpanan atau reservoir. Growth factor tersebut akan dilepaskan ketika

matriks telah dipecah dan akan memperbaiki jejas yang telah terjadi.

Terdapat ketertarikan yang nyata terhadap peran tulang subkondral dalam usaha

perbaikan kartilago ini. Metabolisme dari tulang subkondral mengalami

peningkatan selama OA, yang mengawali produksi growth factor seperti bone

morphogenic protein-2 (BMP-2). Studi eksperimental menunjukkan bahwa

protein ini dapat memperbaiki kerusakan kartilago. Bagaimanapun, usaha

perbaikan pada kerusakan kartilago menjadi sia-sia karena alasan berikut: (1)

Adanya perubahan dalam proses diferensiasi kondrosit berakibat pada terjadinya

sintesis matriks dengan properti biomekanis yang minim. (2) Tidak cukupnya

growth factor dan TIMPs yang diproduksi untuk menetralkan pengaruh sitokin

dan proteinase. (3). Bioavailabilitas dari growth factor tertentu menurun (contoh:

aktivitas IGF-I berkurang karena berlebihnya protein pengikat IGF dan terjadi

desensitasi reseptor).

Permulaan dari Osteoarthritis

Permulaan dari patogenesis OA belumlah diketaui secara baik hingga kini. Proses

ini melibatkan faktor lokal, sistemik, genetik dan lingkungan. Banyak faktor-

faktor mekanis yang secara langsung atau tidak langsung meningkatkan

kerentanan kartilago akan terjadinya proses destruksi. Secara eksperimental,

peningkatan tekanan pada kartilago merubah arsitektur matriks, yang mungkin

dapat menjelaskan tingginya insiden OA lutut pada orang-orang dengan obesitas.

Ligamen yang mengelilingi sendi menjadi lebih kendur seiring dengan usia, yang

menyebabkan ketidakstabilan dan cedera. Seiring dengan umur, kekuatan secara

bertahap akan menurun dan respon neurologis perifer yang melindungi sendi akan

melambat. Semua faktor-faktor ini berkontribusi pada distribusi tekanan yang

abnormal pada kartilago yang menghasilkan sebuah mekanisme tekanan karena

proses pergeseran (shear stress).

Osteoarthritis juga dipicu oleh perubahan dalam struktur tulang subkondral.

Hipotesis ini didasari oleh pengamatan terhadap peristiwa sklerosis dari tulang

subkondral yang mendahului kerusakan kartilago pada beberapa pasien yang

diamati. Mikrotrauma berulang akan mempengaruhi sendi, sehingga memicu

mikrofraktur pada tulang subkondral, yang pada gilirannya akan memodifikasi

kualitas biomekanis kartilago pada lingkungan dari peristiwa mikrofraktur.

Perubahan ini menyebabkan tulang mensitesis growth factor serta menghasilkan

osteofit dan osteosklerosis.

Studi epidemiologi terhadap prevalensi OA pada wanita setelah menopause,

menunjukkan bahwa satu atau lebih faktor hormonal terlibat dalam permulaan

patogenesis OA. Kondrosit mengandung reseptor estrogen dan stimulasi dari

reseptor ini memicu sistensis dari growth factor. Konsentrasi plasma estrogen

akan menurun setelah menopause, yang disebabkan oleh penurunan sintesis

growth factor oleh kondrosit. Teori ini masih sedang diuji, khususnya OA yang

menyerang tangan dan lutut, dua tempat yang paling sering diserang dari populasi

ini.

KESIMPULAN

Hipotesis sederhana tentang kemerosotan pasif dari kartilago merupakan

penyebab utama dari OA, telah digambarkan dalam bentuk yang menarik

(Gambar 11B-1,11B-2). Sangat jelas bahwa patogenesis OA terjadi karena

perubahan fenotipe kondrosit yang dimediasi oleh sinyal autokrin dan parakrin

yang berbeda, mengawali sintesis berbagai mediator inflamasi serta degradasi

yang merubah matriks. Selain itu, studi eksperimental terkini menegaskan bahwa

adanya peran yang dominan dari stress mekanis pada aktivasi kondrosit. Ini

membuat penelitian pada dekade selanjutnya akan meningkatkan pengertian

perihal interaksi antara biomekanis dan biologi molekuler dari kondrosit serta

interaksi antara tulang dan kartilago pada patogenesis OA.

Gambar 11B-1.

Modulasi aktivasi kondrosit oleh jalur katabolic. Jalur pensinyalan diaktifkan melalui pengikatan terhadao mediator katabolic pada reseptor spesifik. Aktivasi kaskade pensinyalan mengawali modifikasi pada tingkat transkripsi serta post-transkripsonal pada kelompok gen [MMPs, aggrekanase (ADAMTs), sitokin, NO dan prostaglandin]. Beberapa dari mereka melakukan umpan balik atau meregulasi atau menguatkan respon tersebut. Faktor katabolik tersebut melibatkan factor biomekanis [sitokin proinflamasi, ROS, prostaglandin, ligan untuk receptor

of advanced glycation end products (RAGE), komponen matriks ektraseluler] dan faktor biofisik (stress mekanik).

Gambar 11B-2.

Model hipotesis untuk proses awal dan menetap dari OA. Akumulasi dari faktor-

faktor resiko pada kartilago yang mengalami penuaan memicu proses permulaan

dari OA. Untuk alasan pembelajaran, model hipotesis dijelaskan dalam dua fase,

OA fase awal dan OA fase lanjut, tetapi perjalanan dari satu proses ke proses

selanjutnya bersifat progresif dan bertahan hingga beberapa tahun. Terapi yang

bersifat struktural pada OA seharusnya lebih efisien jika dilakukan pada tahap

awal ketika kondrosit menjaga aktivitas metabolik yang tinggi, dibandingkan jika

terapi dilakukan pada tahap lanjut ketika kondrosit kehilangan kemampuan untuk

mensintesis matriks. Singkatan: KS: keratin sulfat; AGE: advanced glycation

end products.

Stres mekanis

Interaksi ligan/reseptor

spesifik

Sitokin (Khemokin, adipokin)ProstaglandinROSLigan RAGEKomponen matriks ekstraseluler

REGULASI TRANSKRIPSIONAL

DAN POST -TRANSKRIPSIONAL

MMPsADAM

TsSitokin

ROSProstaglandin

MAPKNF-kBdll

FAKTOR RESIKOBerat badan berlebihCedera dan pekerjaanPerkembangan deformitasKelemahan sendi

PENUAAN KARTILAGOFissura kartilagoPemendekan GAGPeningkatan KS6/penurunan KS4Penurunan jumlah kondrositAkumulasi AGEsPenurunan konsentrasi air

INISIASI (PERMULAAN)Kerusakan karena stres mekanikFaktor genetik (tidak diketahui)Faktor hormonal ?

OSTEOARTHRITI

S DINIPeningkatan proliferasi kondrositPeningkatan sintesis matriks oleh kondrositPerubahan dalam sintesis kolagen (penurunan rasio kolagen tipe I/II)Dediferensiasi

kondrosit

Peningkatan sintesis proteinase oleh kondrositPeningkatan sintesis sitokin oleh kondrositDemineralisasi tulang subkondral dengan mikrofrakturInflmasi pada jaringan sinovial

OSTEOARTHRITIS LANJUTPenurunan proliferasi kondrositApoptosis kondrositDiferensiasi hupertrofi dari kondrositPembentukan osteofitSklerosis tulangSintesis sitokin dan proteinase yang menetap

REVERSIBEL

IREVERSIBEL