Download - OA Patologi Dan Patogenesis
Osteoartritis
B. Patologi dan Patogenesis
Francis Berenbaum, MS, PhD
Perubahan pada artikular tulang rawan dan tulang subkondral
merupakan karakteristik perubahan histopatologikal dari
osteoartritis.
Osteoartritis merupakan hasil dari kegagalan kondrosit mengatur
keseimbangan antara degradasi dan sintesis dari matriks
ekstraselular.
Peningkatan pemecahan tulang rawan melibatkan proteinase-
proteinase seperti halnya matriks metalloproteinase.
Sitokin proinflamasi yang dihasilkan oleh kondrosit dan sinoviosit
mungkin saja dapat meningkatkan produksi enzim yang mampu
mengikis tulang rawan. Mediator inflamasi lainnya berupa
prostaglandin dan reaktif oksigen spesies juga berpengaruh terhadap
pathogenesis dari OA.
Faktor mekanis sangat penting untuk mengatur homeostasis tulang
rawan dan tekanan mekanis berpengaruh sangat signifikan terhadap
awal dan perkembangan penyakit.
PATOLOGI
Osteoartritis digambarkan sebagai hilangnya tulang rawan secara bertahap,
gabungan dari penebalan tulang subkondral, outgrowths tulang (osteofit) pada tepi
sendi, dan ringan, inflamasi kronis nonspesifik dari sinovial. Perbedaan fisiologis
dari penuaan tulang rawan dengan tulang rawan OA tidaklah terlalu mencolok.
Bagimanapun juga, dapat diidentifikasi tiga tahapan dari tulang rawan yakni:
stage I, tulang rawan normal; stage II, penuaan tulang rawan; dan stage III, tulang
rawan OA.
Tulang Rawan Normal
Tulang rawan yang normal memiliki dua komponen utama. Salah satunya adalah
matriks ekstraselular, yang kaya akan kolagen ( terutama kolagen tipe II, IX, dan
XI) dan proteoglikan ( terutama aggrecan). Aggrecan merupakan protein inti yang
menghasilkan banyak sekali rantai glikosaminoglikan dari kondroitin sulfat dan
keratin sulfat, yang kesemuanya merupakan molekul penahan air. Komponen
kedua terdiri dari kondrosit terisolasi, yang berada pada matriks. Komponen
matriks bertanggung jawab terhadap kekuatan renggangan dan resistensi terhadap
beban mekanis dari artikular tulang rawan.
Proses Dari Tulang Rawan Normal
Hingga Penuaan Tulang Rawan
Fisura yang terbentuk pada tulang rawan selama proses penuaan terutama
disebabkan oleh stress fracture pada jaringan tulang rawan. Beberapa perubahan
struktural dan biokimia meliputi komponen nonkolagen matriks yang muncul
selama proses penuaan. Perubahan tersebut meningkatkan sifat biokimia tulang
rawan yang sangat penting untuk distribusi gaya pada daerah penahan beban.
Glikosaminoglikan dimodifikasi secara kualitatif; yang akan memendek seiring
dengan pertambahan usia tulang rawan. Kosentrasi dari keratan sulfat (KS) tipe 6
meningkat selama proses penuaan, untuk menghilangkan KS tipe 4. Juga
dilaporkan, penurunan sintesis total proteoglikan yang terkait dengan usia setelah
pematangan tulang rangka. Penurunan ini bisa disebabkan, setidaknya sebagian,
guna menurunkan jumlah kondrosit seiring dengan bertambahnya usia. Perubahan
kuantitatif dan kualitatif proteoglikan mengurangi kemampuan molekul menahan
air. Keadaan yang menonjol dalam penuaan adalah modifikasi protein oleh glikasi
non enzimatik yang memicu akumulasi advanced glycation end products (AGEs).
Sekali terbentuk, AGEs tidak dapat dibuang dari kolagen dan oleh karena itu
AGEs terakumulasi dalam artikular tulang rawan. Akumulasi dari AGEs pada
tulang rawan mengarah kepada sifat mekanis inferior. Lebih lanjut, kondrosit
dapat mengekspresikan reseptor yang mampu mengikat AGEs dan mampu
memodulasi fungsi sel. Yang terbaik ditandai oleh reseptor AGE disebut dengan
receptor for advance glycation end products (RAGE). AGEs memicu RAGE pada
kondrosit, memicu peningkatan aktivitas katabolik untuk degradasi tulang rawan
(1). Kesimpulannya, penuaan tulang rawan mengandung sedikit air, yang
meningkatkan sifat biokimia tulang rawan, kondrosit yang lebih sedikit, akan
menurunkan kemampuan tulang rawan menghasilkan matriks, dan meningkatkan
kolagen.
Sendi Osteoartritis
Sendi osteoarthritis memiliki tulang rawan dan tulang yang abnormal, dengan lesi
sinovial dan kapsular (2). Secara makroskopis, sebagian besar karakteristik
elemen adalah mengurangi celah sendi, pembentukan osteofit (tonjolan tulang dan
tulang rawan) sebagian besar pada tepi sendi, dan sklerosis dari tulang
subkondral. Perubahan tersebut merupakan hasil dari beberapa fase histologi.
Fase 1 : Edema dan Keretakan Mikro
Perubahan pertama yang dapat dikenali pada OA adalah edema pada matriks
ekstraselular, terutama pada lapisan intermediet. Kehilangan tulang rawan
merupakan aspek halus, dan muncul keretakan mikro. Disinilah kondrosit
kehilangan foikus, bergantian dengan daerah proliferasi kondrosit.
Fase 2 : Pembentukan Fisura dan Pitting
Keretakan mikro menjadi semakin dalam secara tegak lurus ke arah gaya
pemotongan tangensial dan sepanjang getaran dari kolagen. Celah vertical
dibentuk di dalam tulang subkondral tulang rawan. Kluster dari kondrosit nampak
disekeliling celah ini dan juga pada permukaannya.
Fase 3: Erosi
Fisura mengakibatkan fragmen dari tulang rawan terpisah dan “jatuh” ke dalam
rongga artikular, menghasilkan osteocartaginous loose bodies, dan tulang
subkondral yang tidak terlindungi, pada tempat berkembangnya microcysts. Loose
bodies akan menyebabkan inflamasi ringan pada synovial OA. Adanya inflamasi
synovial sering kali lebih fokal, meskipun sering kali intens dibandingkan dengan
inflamasi yang muncul pada rematoid sinovitis. Secara histology, OA sinovitis
ditandai dengan limfoplasmositik non spesifik dan infiltrasi histiositik.
Sklerosis pada tulang subkondral, karena aposisi dari strips kecil tulang
yang baru. Bentuk osteofit pada sekeliling daerah ini, permukaannya diselimuti
oleh tulang rawan fibrilar. Sklerosis sub kondral meningkat seiring dengan
progresi penyakit. Perubahan spesifik dari arsitektur trabekular tulang subkondral
dikarenakan akselerasi dari perubahan tulang.
PATOGENESIS
Homeostasis dari artikular tulang rawan diatur oleh kondrosit, yang dihasilkan
oleh kolagen, proteoglikan, dan proteinase. Osteoartritis merupakan hasil dari
kegagalan kondrosit sendi untuk menghasilkan matrik dengan kualitas yang baik,
baik dalam artian resitensi dan elastisitas, dan untuk mengatur keseimbangan
antara sintesis dan degradasi dari matriks ekstraselular.
Perubahan kualitas dari matriks yang dihasilkan dikarenakan perubahan
dalam proses diferensiasi kondrosit (3). Hipertrofi kondrosit dapat memberikan
pengaruh pada progresi dari OA lewat disregulasi perbaikan matriks melalui
penurunan ekspresi dari kolagen II dan aggrecan, peningkatan ekspresi dari
kolagen tipe X, up regulasi dari matriks metalloproteinase 13 (MMP-13), dan
peningkatan kalsifikasi patologik. Tulang rawan OA lazimnya mengembangkan
fokus pematangan sel menjadi diferensiasi hipertropik (4). Rekapitulasi
perkembangan tulang embrio juga muncul pada daerah yang dalam dan zona
kalsifikasi dimana hipertrofik kondrosit spesifik kolagen tipe X dieksperikan, dan
di atas zona tengah tempat terdeteksinya kolagen tipe III. Dediferensiasi kondrosit
juga digambarkan. Bukti utama dediferensiasi kondrosit pada OA adalah
keberadaaan kolagen tipe I dan III, dan kondroprogenitor varian sambatan kolagen
tipe IIA –yang mana kesemuanya tidak selalu nampak pada artikular tulang rawan
orang dewasa- dan produksi kolagen tipe VI yang melebihi jumlah normal.
Ketidakseimbangan antara sintesis dan degradasi dari matriks ekstraselular
disebabkan oleh peningkatan sintesis proteinase yang memecah kolagen dan
aggrecan, dan menurunkan sintesis inhibitor alami dari proteinase tersebut,
penghambat jaringan dari metalloproteinase (TIMPs). Sintesis kondrosit yang
abnormal merupakan hasil aktivasi jaringan oleh sitokin, mediator lemak
(terutama prostaglandin), radikal bebas (NO, H2O2), dan unsur dari matriks itu
sendiri, semisal fragmen fibronektin. Kondrosit yang telah aktif mampu
menghasilkan proteinase dan mediator proinflamasi. Meskipun kondrosit terlihat
memiliki peranan mendasar, jaringan sinovial lah yang membantu mengabadikan
aktivasi kondrosit. Sel sinovial memfagosit fragmen dari tulang rawan yang
dilepaskan ke sendi, yang mengakibatkan inflamasi sinovial. Lebih lanjut, sel
sinovial OA menjadi mampu menghasilkan mediator yang dapat dilepaskan
hingga ke rongga, seperti halnya MMPs dan sitokin, yang pada gilirannya mampu
merubah matriks tulang rawan dan aktivasi kondrosit. Akhirnya, tulang sub
kondral mungkin saja berkontribusi terhadap degradasi dari tulang rawan.
Osteoblast yang diisolasi dari tulang subkondral OA menunjukkan perubahan
fenotip. Dibandingkan dengan osteoblast yang normal, osteoblast tersebut mampu
menghasilkan lebih banyak alkaline fosfatase, osteocalcin, insulin like growth
factor (IGF)-1 dan urokinase. Fenotif osteoblast OA berpengaruh pada degradasi
tulang rawan dengan cara menghambat sintesis komponen matriks tulang rawan
dan meningkatkan sintesis MMPS lewat kondrosit artikular (5).
Enzim Yang Berperan Serta
Dalam Degradasi Tulang Rawan
Proteinase utama yang berperan serta dalam kerusakan tulang rawan pada OA
adalah MMPs (6). Setidaknya ada 18 bagian gen family dari netral ZN2+
metalloproteinase. Karena mereka aktif pada pH netral, MMPs dapat bertindak
pada matriks kartilaginous di beberapa bentuk kondrosit. Mereka dapt dihasilkan
oleh kondrosit dan sinoviosit dibawah pengaruh dari sitokin.
Aggrecanase, enzim yang memecah ikatan Glu373- Ala374 pada daerah
intersperikal dari aggrecan, juga memegang peranan penting dalam degradasi dari
matriks. Dua aggrecanase telah diklon. Keduanya merupakan bagian dari family
MMP, terutama family ADAMTS (disintegrin dan metalloproteinase dengan
motif tromboposdin). Masing-masing disebut aggrecanase 1 (atau ADAMTS-4)
dan aggrecanase 2 (atau ADAMTS-11).
Aktivitas dari MMPs diatur ketat oleh inhibisi stoichiometeric dengan
inhibitor spesifik, TIMP1-4. Oleh karena itu, keseimbangan antara MMPs dan
TIMPs pada tulang rawan akan menentukan, jika tulang rawan terdegradasi (7).
MMPS yang dihasilkan oleh kondrosit dan dan dilepaskan menuju matriks
ekstraselular ternyata diaktivasi oleh sebuah kaskade enzim meliputi serin
proteinase (plasminogen activator, plasminogen, plasmin), radikal bebas,
cathepsins, dan beberapa tipe membran MMPs. Kaskade enzimatik tersebut
diatur oleh inhibitor alami, meliputi TIMPs dan penghambat dari plasminogen
activator. MMP-13 meningkat pada jaringan sendi OA, khususnya pada artikular
tulang rawan, dan dilokaliasi dengan pembelahan epitop kolagen tipe II pada
daerah deplesi matriks tulang rawan OA. Enzim lainnya yang mampu
menghancurkan kolagen tipe II dan proteoglikan adalah cathepsins. Cathepsin
hanya aktif pada pH rendah dan meliputi aspartat proteinase (cathepsin D) dan
proteinase sistein (cathepsin B, H, K, L dan S) yang disimpan di dalam lisosom
kondrosit dan dilepaskan menuju lingkungan mikro periselular. Glikosidase
mungkin juga penting karena proteoglikan kaya akan rantai karbohidrat.
Meskipun hyaluronidase tidak nampak pada tulang rawan, glikosidase lainnya
mungkin berperan pada degradasi dari proteoglikan.
Sitokin
Meskipun OA digolongkan ke dalam penyakit non inflamasi, beberapa studi
menunjukkan bahwa sitokin inflamasi memberikan sinyal biomekanis yang
merangsang kondrosit untuk melepas enzim yang merusak tulang rawan. Sitokin
proinflmasi dihasilkan oleh kondrosit dan sinoviosit yang terikat pada reseptor
spesifik di kondrosit. Ikatan sitokin tersebut mengakibatkan transkripsi dari gen
MMP dan produksi gen dikeluarkan dari sel dalam bentuk inaktif. Telah
disepakati bahwa interleukin (IL) 1 adalah sitokin yang sangat penting yang
dilepaskan selama inflamasi dari sendi osteoarthritis (8). Sitokin lainnya yang
dilepaskan meliputi chemokine (IL-8, GRO alpha, MIP-1 alpha dan MIP-1 beta).
Beberapa dari sitokin dan chemokine mungkin pengatur [misalnya IL-6, IL-8,
lymphocyte inhibitory factor (LIF)], atau penghambat ( misalnya IL-4, IL-10, IL-
3, interferon gamma). IL-1 reseptor antagonis, IL-4, IL-10, dan IL-13 mencegah
sekresi dari beberapa MMPs dan mungkin meningkatkan sintesis dari TIMPs.
Dalam lingkup yang lebih luas, IL-4 dan IL-3 mentralkan efek katabolik IL-1.
Pada akhirnya, IL-1 meningkatkan kualitas dari matriks tulang rawan lewat
penurunan sintesis kolagen tipe II dan tipe IX, disamping meningkatkan sintesis
dari kolagen tipe I dan kolagen tipe III.
Famili baru dari sitokin yang disebut dengan adipokine (sitokin yang
dihasilkan oleh jaringan adipose), memiliki implikasi dalam patofisiologi OA.
Adipokine seperti halnya leptin, adiponectin, dan resistin telah terdeteksi baik itu
pada plasma dan juga pada cairan synovial yang diambil dari pasien OA. Berbagai
jaringan yang diambil dari sendi pasien OA, meliputi sinovium, bantalan lemak
intrapatellar, meniskus, tulang rawan, dan tulang, leptin dan adiponectin yang
terlepas. Peranan dari adipokine pada patofisiologi OA sampai saat ini belum
sepenuhnya dimengerti.
Mediator-Mediator Lipid
Eikosanoid juga dapat berperan dalam aktivasi kondrosit (9). Prostaglandin yang
diproduksi setelah aktivasi phospolipase A2, siklooksigenase (terutama isoform
siklooksigenase) dan prostaglandin sintase (terutama mikrosomal prostaglandin E-
sintase-1) oleh sitokin pro-inflamasi, dapat menyokong sintesis dari MMPs
dengan mengaktifkan sel melalui reseptor seluler yang spesifik dan/atau reseptor
prostaglandin nuklear (nuclear prostaglandin receptors). Diantara eikosanoid,
prostaglandin E2 nampaknya menjadi mediator lipid utama yang diproduksi oleh
sel-sel sinovial, kondrosit, dan osteoblast subkondral serta terlibat dalam
degradasi kartilago dalam patogenesis OA.
Reaktif Oksigen Spesies (ROS)
Reaktif oksigen spesies (ROS) memainkan peran penting dalam regulasi sejumlah
aktivitas dasar dari kondrosit, seperti aktivasi sel, proliferasi dan remodeling
matriks. Namun demikian, ketika produksi ROS melebihi kapasitas antioksidan
yang terdapat di dalam sel, terjadilah peristiwa stress oksidatif yang mengawali
kerusakan dari struktural serta fungsionalitas kartilago seperti kematian sel dan
degradasi matriks (10).
Nitric Oksida (NO) merupakan gas yang disintesis melalui proses oksidasi L-
arginin oleh NO sintase (NOS). Kondrosit menghasilkan sejumlah besar NO
setelah melakukan regulasi tinggi pada gen iNOS melalui peran sitokin. Sebagian
besar penelitian in-vitro mengindikasikan bahwa NO ikut bertanggung jawab
dalam menghalangi sintesis glikosaminoglikan dan kolagen oleh IL-1 dan
berkontribusi pada aktivasi dari bentuk laten MMPs. NO juga memediasi sintesis
mRNA MMP dan protein yang distimulasi oleh IL-1, serta berperan dalam
kematian sel kondrosit dengan menggangu sinyal kehidupan dari matriks
ekstraseluler. Bagaimanapun, NO memiliki efek anabolik dan katabolik terhadap
kartilago pada kondisi tertentu. Oleh karena itu, peran terkini dari NO dalam
mekanisme degradasi pada patogenesis OA belumlah jelas (11).
Hasil Degradasi Matriks
Hasil dari degradasi matriks seperti fibronektin, fragmen, dapat mengaktivasi
kondrosit melalui reseptor-tipe integrin, yang menyebabkan sintesis dari MMPs.
Produk-produk ini dapat menstimulasi atau mengaktivasi faktor-faktor lain,
seperti sitokin-sitokin katabolik yang dapat memperberat kerusakan. Kerusakan
ini pada akhirnya akan meningkatkan konsentrasi dari produk-produk hasil dari
proses degradasi itu sendiri, yang berperan sebagai umpan balik postif.
Stress Mekanik
Berhubungan dengan mediator kimiawi, mediator biofisik juga secara langsung
terlibat dalam aktivasi kondrosit pada OA. Kompresi, tetapi juga peristiwa
pergeseran dan peregangan, terjadi pada kartilago. Menariknya, terdapat bukti
yang nyata bahwa interaksi antara faktor-faktor biomekanis dan proinflamasi
terlibat dalam inisiasi serta perkembangan OA (12). Penelitian in-vivo
menunjukkan peningkatan konsentrasi dari sitokin inflamasi dan mediator pada
sendi. Penelitian in-vitro juga mengkonfirmasi bahwa beban mekanis merupakan
regulator potensial dari metabolisme matriks, viabilitas sel dan produksi mediator
pro-inflamasi seperti NO dan prostaglandin E2. Kondrosit memiliki reseptor
untuk merespon stres mekanik dan dapat merespon secara langsung kekacuan
biomekanis melalui regulasi tingkat tinggi pada aktivitas sintetik atau sitokin
proinflamasi, yang juga diproduksi oleh jaringan sendi lainnya. Kondrosit
mengekspresikan sejumlah anggota dari kelompok integrin dan mereka dapat
berperan sebagai reseptor untuk fibronektin (alpha 5 beta [α5β1]), kolagen tipe II
dan V (alpha 1 beta 1 [α1β1], alpha 5 beta 1 [α5β1], alpha 10 beta 1 [α10β1]),
laminin (alpha 6 beta 1 [α6β1]) dan vitronektin serta osteopontin (alpha 5 beta 3
[α5β3]). Beberapa reseptor ini sangat sensitif terhadap perubahan yang
berkepanjangan dari sebuah tekanan (mekano-reseptor). Penekanan yang bersifat
statis ataupun dinamis menstimulasi proses deplesi dari proteoglikan serta
merusak jaringan kolagen dan menurunkan sintesis dari protein matriks kartilago,
dimana intensitas yang rendah dari kompresi dinamis akan meningkatkan aktivitas
sintetik. Tipe tertentu dari stress mekanik dan hasil degradasi dari matriks
kartilago, sanggup menstimulasi jalur pensinyalan yang dipicu oleh IL-1 dan
TNF-α. Proses ini melibatkan kaskade kinase, yakni stress-activated protein
kinases (SAPKs), yang dikenal sebagai c-Jun N-terminal kinases (JNKs) dan p38
MAP kinase, iKβ kinase, dan phosphatidilinositol-3”-kinase (PI-3K) dan NF-Kβ.
Karena jalur ini juga dapat memicu ekspresi dari gen yang mengkode sitokin,
sehingga saat ini masih menjadi hal yang kontroversial, apakah sitokin pro-
inflamasi merupakan regulator primer atau skunder dalam progresivitas destruksi
kartilago pada OA.
Usaha Untuk Memperbaiki Kartilago
Ad bukti yang menunjukkan bahwa terdapat usaha ataupun mekanisme untuk
memperbaiki sendi yang rusak pada OA, khususnya pada kartilago dan tulang
subkondral, setidaknya pada tahap awal dari OA (13). Growth factor yang terlibat
dalam sintesis matriks fisiologis seperti growth factor yang berasal dari trombosit
(platelet-derived growth factor/PDGF), IGF-1 dan TGF-β, dihasilkan secara
berlibih oleh kondrosit OA, tulang subkondral dan jaringan synovial. TGF-β, IGF-
1 dan basic fibroblast growth factor (bFGF) memiliki efek anabolik terhadap
sintesis matriks yang dapat menghambat pengaruh sitokin proinflamasi dan
mempengaruhi properti mitogenik untuk kondrosit. Berbagai growth factor ini
juga memiliki afinitas yang tinggi terhadap matriks. Ketika growth factor tersebut
disintesis, mereka menjadi terperangkap di dalam kartilago, yang berperan sebagai
tempat penyimpanan atau reservoir. Growth factor tersebut akan dilepaskan ketika
matriks telah dipecah dan akan memperbaiki jejas yang telah terjadi.
Terdapat ketertarikan yang nyata terhadap peran tulang subkondral dalam usaha
perbaikan kartilago ini. Metabolisme dari tulang subkondral mengalami
peningkatan selama OA, yang mengawali produksi growth factor seperti bone
morphogenic protein-2 (BMP-2). Studi eksperimental menunjukkan bahwa
protein ini dapat memperbaiki kerusakan kartilago. Bagaimanapun, usaha
perbaikan pada kerusakan kartilago menjadi sia-sia karena alasan berikut: (1)
Adanya perubahan dalam proses diferensiasi kondrosit berakibat pada terjadinya
sintesis matriks dengan properti biomekanis yang minim. (2) Tidak cukupnya
growth factor dan TIMPs yang diproduksi untuk menetralkan pengaruh sitokin
dan proteinase. (3). Bioavailabilitas dari growth factor tertentu menurun (contoh:
aktivitas IGF-I berkurang karena berlebihnya protein pengikat IGF dan terjadi
desensitasi reseptor).
Permulaan dari Osteoarthritis
Permulaan dari patogenesis OA belumlah diketaui secara baik hingga kini. Proses
ini melibatkan faktor lokal, sistemik, genetik dan lingkungan. Banyak faktor-
faktor mekanis yang secara langsung atau tidak langsung meningkatkan
kerentanan kartilago akan terjadinya proses destruksi. Secara eksperimental,
peningkatan tekanan pada kartilago merubah arsitektur matriks, yang mungkin
dapat menjelaskan tingginya insiden OA lutut pada orang-orang dengan obesitas.
Ligamen yang mengelilingi sendi menjadi lebih kendur seiring dengan usia, yang
menyebabkan ketidakstabilan dan cedera. Seiring dengan umur, kekuatan secara
bertahap akan menurun dan respon neurologis perifer yang melindungi sendi akan
melambat. Semua faktor-faktor ini berkontribusi pada distribusi tekanan yang
abnormal pada kartilago yang menghasilkan sebuah mekanisme tekanan karena
proses pergeseran (shear stress).
Osteoarthritis juga dipicu oleh perubahan dalam struktur tulang subkondral.
Hipotesis ini didasari oleh pengamatan terhadap peristiwa sklerosis dari tulang
subkondral yang mendahului kerusakan kartilago pada beberapa pasien yang
diamati. Mikrotrauma berulang akan mempengaruhi sendi, sehingga memicu
mikrofraktur pada tulang subkondral, yang pada gilirannya akan memodifikasi
kualitas biomekanis kartilago pada lingkungan dari peristiwa mikrofraktur.
Perubahan ini menyebabkan tulang mensitesis growth factor serta menghasilkan
osteofit dan osteosklerosis.
Studi epidemiologi terhadap prevalensi OA pada wanita setelah menopause,
menunjukkan bahwa satu atau lebih faktor hormonal terlibat dalam permulaan
patogenesis OA. Kondrosit mengandung reseptor estrogen dan stimulasi dari
reseptor ini memicu sistensis dari growth factor. Konsentrasi plasma estrogen
akan menurun setelah menopause, yang disebabkan oleh penurunan sintesis
growth factor oleh kondrosit. Teori ini masih sedang diuji, khususnya OA yang
menyerang tangan dan lutut, dua tempat yang paling sering diserang dari populasi
ini.
KESIMPULAN
Hipotesis sederhana tentang kemerosotan pasif dari kartilago merupakan
penyebab utama dari OA, telah digambarkan dalam bentuk yang menarik
(Gambar 11B-1,11B-2). Sangat jelas bahwa patogenesis OA terjadi karena
perubahan fenotipe kondrosit yang dimediasi oleh sinyal autokrin dan parakrin
yang berbeda, mengawali sintesis berbagai mediator inflamasi serta degradasi
yang merubah matriks. Selain itu, studi eksperimental terkini menegaskan bahwa
adanya peran yang dominan dari stress mekanis pada aktivasi kondrosit. Ini
membuat penelitian pada dekade selanjutnya akan meningkatkan pengertian
perihal interaksi antara biomekanis dan biologi molekuler dari kondrosit serta
interaksi antara tulang dan kartilago pada patogenesis OA.
Gambar 11B-1.
Modulasi aktivasi kondrosit oleh jalur katabolic. Jalur pensinyalan diaktifkan melalui pengikatan terhadao mediator katabolic pada reseptor spesifik. Aktivasi kaskade pensinyalan mengawali modifikasi pada tingkat transkripsi serta post-transkripsonal pada kelompok gen [MMPs, aggrekanase (ADAMTs), sitokin, NO dan prostaglandin]. Beberapa dari mereka melakukan umpan balik atau meregulasi atau menguatkan respon tersebut. Faktor katabolik tersebut melibatkan factor biomekanis [sitokin proinflamasi, ROS, prostaglandin, ligan untuk receptor
of advanced glycation end products (RAGE), komponen matriks ektraseluler] dan faktor biofisik (stress mekanik).
Gambar 11B-2.
Model hipotesis untuk proses awal dan menetap dari OA. Akumulasi dari faktor-
faktor resiko pada kartilago yang mengalami penuaan memicu proses permulaan
dari OA. Untuk alasan pembelajaran, model hipotesis dijelaskan dalam dua fase,
OA fase awal dan OA fase lanjut, tetapi perjalanan dari satu proses ke proses
selanjutnya bersifat progresif dan bertahan hingga beberapa tahun. Terapi yang
bersifat struktural pada OA seharusnya lebih efisien jika dilakukan pada tahap
awal ketika kondrosit menjaga aktivitas metabolik yang tinggi, dibandingkan jika
terapi dilakukan pada tahap lanjut ketika kondrosit kehilangan kemampuan untuk
mensintesis matriks. Singkatan: KS: keratin sulfat; AGE: advanced glycation
end products.
Stres mekanis
Interaksi ligan/reseptor
spesifik
Sitokin (Khemokin, adipokin)ProstaglandinROSLigan RAGEKomponen matriks ekstraseluler
REGULASI TRANSKRIPSIONAL
DAN POST -TRANSKRIPSIONAL
MMPsADAM
TsSitokin
ROSProstaglandin
MAPKNF-kBdll
FAKTOR RESIKOBerat badan berlebihCedera dan pekerjaanPerkembangan deformitasKelemahan sendi
PENUAAN KARTILAGOFissura kartilagoPemendekan GAGPeningkatan KS6/penurunan KS4Penurunan jumlah kondrositAkumulasi AGEsPenurunan konsentrasi air
INISIASI (PERMULAAN)Kerusakan karena stres mekanikFaktor genetik (tidak diketahui)Faktor hormonal ?
OSTEOARTHRITI
S DINIPeningkatan proliferasi kondrositPeningkatan sintesis matriks oleh kondrositPerubahan dalam sintesis kolagen (penurunan rasio kolagen tipe I/II)Dediferensiasi
kondrosit
Peningkatan sintesis proteinase oleh kondrositPeningkatan sintesis sitokin oleh kondrositDemineralisasi tulang subkondral dengan mikrofrakturInflmasi pada jaringan sinovial
OSTEOARTHRITIS LANJUTPenurunan proliferasi kondrositApoptosis kondrositDiferensiasi hupertrofi dari kondrositPembentukan osteofitSklerosis tulangSintesis sitokin dan proteinase yang menetap
REVERSIBEL
IREVERSIBEL