NIFEDIPIN SEBAGAI TOKOLITIKI. PENDAHULUAN Kelahiran bayi prematur dapat mempengaruhi morbiditas dan mortalitas perinatal, di negara maju seperti Amerika Serikat dan Inggris persalinan prematur adalah penyebab tertinggi angka morbiditas dan mortalitas perinatal, dimana komplikasi yang diakibatkan oleh persalinan pretem lebih dari 10% dari seluruh kehamilan. Tujuan penanganan persalinan dan kelahiran prematur adalah untuk mencegah dan menghentikan terjadinya kontraksi uterus dengan obat-obatan tokolitik sampai kehamilan seaterm mungkin atau sampai janin mempunyai maturitas paru yang dinggap cukup mampu untuk hidup di luar kandungan. Walaupun kemungkinan obat tokolitik hanya berhasil sementara, tetapi penundaan ini penting untuk memberikan kesempatan untuk pemberian kortikosteroid untuk merangsang pematangan paru-paru.Pemberian tokolitik untuk mencegah terjadinya persalinan prematur menimbulkan masalah seperti kapan saat memulai pemberian tokolitik, apakah tokolitik sudah dapat diberikan begitu ada tanda-tanda terjadinya kontraksi uterus sebelum kehamilan aterm walaupun belum dapat dibedakan apakah ini kontraksi yang memang suatu kontraksi yang menandai suatu persalinan atau hanya kontraksi palsu.Dengan demikian pemakaian tokolitik masih merupakan jalan terbaik untuk menunda persalinan prematur termasuk menurunkan angka morbiditas dan mortalitas perinatal. Pemilihan obat-obatan tokolitik golongan mana yang akan digunakan harus didasarkan pada efisiensi obat, keamanan terhadap ibu dan janin serta pengetahuan yang jelas tentang suatu preparat yang akan digunakan.II. INDIKASI PENGGUNAAN TOKOLITIK Persalinan prematur merupakan penyebab utama dari morbiditas dan mortalitas perinatal. Obat-obat tokolitik sangat efektif dalam menurunkan angka persalinan yang sepertinya akan terjadi dalam 24 sampai 48 jam, tetapi tidak akan menurunkan seluruh resiko akibat persalinan prematur.Pertimbangan untuk memberikan terapi tokolitik pada wanita yang pernah mengalami persalinan prematur ketika ada perlunya untuk menunda persalinan prematur seperti :1. ketika akan merujuk pasien ke tempat rujukan untuk lebih mendapatkan pelayanan yang sempurna. 2. untuk pemberian terapi kortikosteroid selama 48 jam untuk pematangan paru.III. RASIONALISASI PENGGUNAAN TOKOLITIK Dalam usaha untuk mencegah kelahiran prematur dan sekuelenya, klinisi yang merawat persalinan prematur harus tetap mengingat resiko dan komplikasi dari terapi tokolitik. Pengalaman dengan obat-obatan ini telah mengajarkan kita bahwa obat ini harus digunakan secara hati-hati dan hanya dengan pasien yang mengalami persalinan prematur. Poin-poin penting untuk diingat dalam penggunaan rasional terapi tokolitik antara lain:

1. Pastikan pasien benar-benar mengalami ancaman persalinan prematur karena obat ini merupakan obat yang berbahaya dan poten. Terapi penurunan kontraksi uterus dengan terapi tokolitik secara parenteral dan oral harus dilakukan walaupun ini tidak menurunkan insiden persalinan prematur atau kelahiran prematur, dan juga tidak meningkatkan luaran perinatal. Obat ini juga membuat ibu dan janin terpapar dengan resiko-resiko yang sebenarnya tidak perlu karena itu pastikan resiko terapi lebih kecil dibandingkan keuntungannya. 2. Pasien yang menerima tokolitik harus diawasi ketat, terutama pada saat terapi intravena. Peningkatan mendadak berat badan harian dapat menjadi tanda awal bahwa pasien mengalami retensi cairan. Intake dan output harus dicatat, kadar elektrolit, glukosa, magnesium dan tanda vital harus diawasi ketat. Tanda-tanda klinis adanya edema pulmonal harus dilihat ada tidaknya setiap hari. 3. Keseimbangan cairan harus hati-hati diawasi untuk mencegah edema pulmonal, yang merupakan satu dari komplikasi yang paling serius dan berbahaya dari terapi tokolitik. Pasien dengan terapi intravena harus dibatasi cairannya untuk mengindari overhidrasi. Sebagian besar kasus edema pulmonal bersifat iatrogenik. Pembatasan cairan harus dilakukan dengan cermat. Cairan intra vena harus berupa ringer laktat atau larutan normal saline. Intake oral dan intravena total harus diawasi dengan cermat. Mengawasi intake cairan total akan mengurangi resiko edema pulmonal. 4. Mengetahui kapan harus menghentikan tokolitik. Nyeri dada, nafas pendek, adalah tanda-tanda klinis edema pulmonal, dan atau tekanan pada dada, harus dianggap sebagai indikasi untuk menghentikan terapi. Ketika perlu dan memungkinkan, rujuk pasien ke pusat kesehatan tersier jika ditemui kasus diluar tempat tersebut. 5. Denyut nadi ibu harus diperiksa hati-hati, terutama pada pasien yang menerima obat-obat -adrenergik agonis parenteral. Denyut nadi ibu bertahan pada >120 x/m merupakan hal yang berbahaya dan indikasi bahwa pasien menerima terlalu banyak obat tokolitik dan berada dalam resiko yang signfikan. Namun, denyut nadi yang kurang dari 80x/menit mengindikasikan bahwa pasien tidak mengkonsumsi obatnya atau tidak cukup dosisnya, atau tidak lagi efektif. 6. Mereka yang merawat pasien-pasien ini harus sangat terbiasa dengan obat-obat tokolitik dalam jumlah yang terbatas. Mekanisme aksi, farmakologi, dosis, dan resiko harus dipahami dengan jelas tidak hanya oleh dokter dan bidan, namun juga perawat yang menangani pasien. 7. Infeksi dan abruptio plasenta harus dipertimbangkan sebagai penyebab persalinan prematur yang resisten atau tidak dapat dielakkan. Pada situasi ini, evaluasi ultrasonografi yang rinci harus digunakan untuk memeriksa janin dan plasenta serta mengevaluasi pematangan paru janin. 8. Penggunaan obat-obatan tokolitik oral yang lama seperti nifedipin atau terbutalin masih menjadi kontroversi 9. Persalinan prematur yang dialami oleh sebagian besar pasien dapat dikontrol melalui terapi intravena dalam waktu 24-48 jam. Usahakan untuk dapat menghentikan terapi intravena sebisa mungkin. Pasien dengan dilatasi serviks lanjut atau persalinan prematur resisten mungkin membutuhkan dilanjutkannya terapi tersebut. Terapi tokolitik yang lama, baik per oral maupun intravena merupakan hal yang dapat dilakukan, bermanfaat dan aman. Namun pasien harus diobservasi ketat untuk efek samping dan kaaomplikasinya. 10. Pasien seringkali gagal tokolitik dan melahirkan. Pasien yang melahirkan selagi menerima terapi tokolitik atau segera setelah dihentikan pemakaiannya akan mengalami peningkatan resiko untuk terjadinya perdarahan postpartum menyangkut obat yang digunakan, sehingga kita harus siap dengan kemungkinan atonia uteri. 11. Jika pasien diberikan terapi tokolitik, maka juga diberikan kortikosteroid untuk mempercepat pematangan paru janin. 12. Ketika perlu dilakukan tirah baring untuk antepartum yang lama dan rawat inap untuk tokolitik, kenali stress yang akan dialami pasien. Pasien ini jauh dari keluarga, rumah, pekerjaan dan gaya hidup. Tim perinatal memainkan peranan penting dalam membantu pasien ini menghadapi dan beradaptasi terhadap aspek psikososial dari perawatan yang diterimanya. IV. MEKANISME KERJA CALCIUM CHANNEL BLOCKER Mekanisme kerja calcium channel blockers sebagai tokolitik yaitu:Kalsium pada sel myometrium berasal dari intraseluler maupun ekstraseluler dimana sebagian besar kalsium yang digunakan sel myometrium untuk berkontraksi berasal dari konsentrasi kalsium intraseluler. Peningkatan kalsium intraseluler dari berbagai macam mekanisme yang berbeda dan berikatan dengan calmodulin dan memulai aktivasi dari calcium-dependent myosin light chain kinase (CDMLK). Mekanisme kerja dari calcium channel blocker dilihat pada gambar di bawah ini :

Nifedipine bekerja dengan cara menghambat terjadinya kontraksi uterus melalui mekanisme persalinan non spesifik pada kontraktilitas sel ( penghambat kalsium).

V. PERANAN CALCIUM CHANNEL BLOCKER (NIFEDIPINE) SEBAGAI TOKOLITIK Antagonis kalsium merupakan relaksan otot polos yang menghambat aktivitas uterus dengan mengurangi influks kalsium melalui kanal kalsium yang bergantung pada voltase. Terdapat beberapa kelas antagonis kalsium, namun sebagian besar pengalaman klinis adalah dengan nifedipin.Awal 1960an nifedipine digunakan sebagai anti angina dan juga merupakan salah satu obat anti hipertensi yang sudah lama digunakan pada ibu hamil maupun tidak hamil. Pada saat ini obat ini juga diketahui memiliki peran di bidang obstetri dan ginekologi khususnya pada penanganan persalinan prematur.Obat ini populer karena murah, mudah penggunaannya dan sedikit insiden terjadinya efek samping. Obat ini terbukti menjadi obat tokolitik yang efektif baik ketika dibandingkan dengan plasebo atau obat-obat lainnya. A. Farmakokinetik Nifedipin diabsorbsi cepat di saluran pencernaan setelah pemberial oral ataupun sublingual. Konsentrasi maksimal pada plasma umumnya dicapai setelah 15-90 menit setelah pemberian oral, dengan pemberian sublingual konsentrasi dalam plasma dicapai setelah 5 menit pemberian. Lama kerja obat pada pemberian dosis tunggal dapat sampai 6 jam dan tidak terjadi efek komulatif pada pemberian oral setiap 6 jam. Absorpsi secara oral tergantung dari keasaman lambung. Nifedipine dimetabolisme di hepar, 70-80% hasil metabolismenya dieksresikan ke ginjal dan sisanya melalui fesesB. Kontraindikasi dan Penggunaan Klinik Dosis nifedipine untuk terapi pada persalinan prematur pada percobaan klinik bervariasi. Dosis inisial 30mg per oral atau 30mg ditambah 20mg peroral dalam 90 menit atau 10mg sublingual setiap 20 menit, dengan diikuti oleh 4 dosis tambahan sebanyak 20mg peroral setiap 4-8 jam untuk terapi tokolitik. Sebagai dosis perawatan 10-20mg setiap 4-12 jam..

Pemberian nifedipine dikontraindikasikan untuk penderita penyakit hati dan hipotensi.

C. Efek Terhadap Ibu Nifedipin menghasilkan hipotensi sistemik dengan menyebabkan vasodilatasi perifer. Obat ini telah digunakan dalam terapi hipertensi selama kehamilan atau post partum. Secara klinis, ketika digunakan untuk terapi persalinan prematur, obat ini memiliki efek terhadap kardiovaskular yang minimal.Ferguson melaporkan tokolitik nifedipin berhubungan dengan hemodilusi yang dapat meningkatkan resiko edema pulmonal non kardiogenik. Obat ini tidak memiliki efek terhadap elektrolit plasma. Nifedipin yang digunakan dengan magnesium sulfat menghasilkan blokade neuromuskular dan jika timbul, akan terlihat kelemahan otot yang berat, yang dapat dikoreksi jika magnesium dihentikan. Magnesium adalah obat penghambat neuromuskuler dan efek ini dapat diperoleh juga dengan pemakain nifedipin. Laporan-laporan kasus mengenai interaksi obat ini dapat dijumpai, namun kemunculan interaksi jarang dijumpai. Hipotensi yang signifikan muncul ketika kedua obat ini digunakan bersamaan sehingga harus hati-hati jika menggunakan penyekat kanal kalsium dengan magnesium sulfat.Meskipun penyekat kalsium hanya digunakan pada studi-studi penyelidikan di masa lalu, obat ini digunakan secara luas. Ketika digunakan secara klinis, jarang dijumpai efek samping yang signifikan terhadap ibu, namun dapat dijumpai takikardia, kemerahan pada kulit, sakit kepala, pusing, nausea, vasodilatasi, dan hipotensi yang jarang terjadi pada pasien hipovolemik, yang dapat diterapi secara efektif dengan mengurangi dosis obat. Hepatotoksisitas maternal yang diinduksi oleh obat telah dilaporkan ketika nifedipin digunakan untuk terapi persalinan prematur sehingga mengakibatkan dihentikannya pemberian obat ini. Hal ini jarang muncul namun tes fungsi hepar awal dan periodik mungkin diindikasikan untuk dilakukan ketika nifedipin digunakan untuk periode yang lama.D. Efek Terhadap Janin dan Neonatus

Meskipun beberapa fakta memperlihatkan bahwa penyekat kanal kalsium menjanjikan beberapa harapan sebagai obat tokolitik karena efek samping terhadap ibu yang lebih sedikit, beberapa perhatian muncul menyangkut efeknya terhadap janin. Studi-studi hewan dengan berbagai spesies yang dilaporkan telah memperlihatkan adanya penurunan aliran darah uteroplasenta, tekanan darah, hiperkapnia, asidosis, hipoksemia, dan kematian janin. Studi-studi hewan baru-baru ini telah diiringi dengan pengamatan terhadap janin wanita hamil.Namun, hanya terdapat studi-studi klinis yang dipublikasikan dalam jumlah yang terbatas yang menggunakan penyekat kanal kalsium. Obat ini mencapai kepopuleran sebagai obat tokolitik lini kedua ketika terapi lini pertama gagal. Tidak terdapat morbiditas janin atau neonatus yang signifikan dari penggunaan klinis nifedipin sebagai obat tokolitik. Namun, studi-studi lebih lanjut diperlukan karena jarangnya data yang tersedia sebelum obat direkomendasikan untuk dapat digunakan lebih luas. Untuk saat ini, obat ini tampaknya diindikasikan dan bermanfaat ketika obat yang lain gagal. Di masa depan, obat ini dapat merupakan obat tokolitik yang bernilai dan bermanfaat dengan efek samping yang lebih sedikit.

VI. KESIMPULAN Antagonis kalsium merupakan relaksan otot polos yang menghambat aktivitas uterus dengan mengurangi influks kalsium melalui kanal kalsium yang bergantung pada voltase. Terdapat beberapa kelas antagonis kalsium, namun sebagian besar pengalaman klinis adalah dengan nifedipin.

Nifedipine digunakan sebagai salah satu obat anti hipertensi yang sudah lama digunakan pada ibu hamil maupun tidak hamil. Kemudian, saat ini diketahui memiliki peran di bidang obstetri dan ginekologi khususnya pada penanganan persalinan prematur. Obat ini terbukti menjadi obat tokolitik yang efektif baik ketika dibandingkan dengan plasebo atau obat-obat lainnya. Obat ini populer karena murah, mudah penggunaannya dan sedikit insiden terjadinya efek samping. RefratNIFEDIPIN SEBAGAI TOKOLITIKOleh :

Rika Septicia Hasan-0418011029Novita Arisandi-0518011061Pembimbing :

dr. Wahdi, Sp.OGKEPANITERAAN KLINIK FINAL SEMESTER

RSUD JEND. ACHMAD YANI METRO

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG

SEPTEMBER 2011