1

MANAJEMEN LABORATORIUM PADA

TROMBOSITEMIA ESENSIAL

Tinjauan Pustaka

Subbagian Hematologi

M. Taufan Lutfi A

Nadjwa Zamalek Dalimoenthe

23 Mei 2011

BAGIAN PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN

RUMAH SAKIT UMUM PUSAT DR. HASAN SADIKIN

B A N D U N G

2011

2

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI .............................................................................................................

DAFTAR TABEL ...................................................................................................

DAFTAR GAMBAR ...............................................................................................

BAB I PENDAHULUAN .................................................................................

BAB II TINJAUAN PUSTAKA .........................................................................

2.1 Definisi ...........................................................................................................

2.2 Epidemiologi … .............................................................................................

2.3 Etiologi ...........................................................................................................

2.4 Patofisiologi...... ...............................................................................................

2.5 Manifestasi Klinis ...........................................................................................

2.6 Kriteria Diagnosis ...........................................................................................

2.7 Algoritma Diagnosis .......................................................................................

2.8 Diagnosis Banding .........................................................................................

2.9 Pemeriksaan Laboratorium ...........................................................................

2.10 Penatalaksanaan .............................................................................................

2.11 Prognosis ..........................................................................................................

2.12 Pemantauan Terapi ........................................................................................

BAB III KESIMPULAN .........................................................................................

SUMMARY .............................................................................................................

DAFTAR PUSTAKA ...............................................................................................

3

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Pengaturan jumlah trombosit oleh trombopoietin ................

Gambar 2.2 Skema reseptor trombopoietin MPL dan ekson dari MPL ..

Gambar 2.3 Algoritma diagnostik untuk trombositemia esensial .............

Gambar 2.4 Gambaran sediaan apus darah tepi dan biopsi sumsum

tulang pasien trombositemia esensial (A-C) ................................................

Gambar 2.5 Perbedaan gambaran megakariosit apus sumsum tulang

pada trombositemia esensial dan pada keadaan normal (A-B) .................

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Kriteria diagnostik trombositemia esensial menurut WHO 2008 ..........

Tabel 2.2 Penyebab trombositosis ..............................................................................

Tabel 2.3 Perbedaan trombositemia esensial dan trombositosis reaktif ................

Tabel 2.4 Stratifikasi risiko trombosis pada trombositemia esensial ......................

Tabel 2.5 Algoritma terapi berdasarkan risiko trombosis .......................................

4

BAB I

PENDAHULUAN

Dalam keadaan normal, jumlah trombosit dipertahankan pada rentang jumlah

tertentu oleh keseimbangan antara pembentukan dan pemakaian dan/ atau

penghancurannya. Nilai rentang normal ini bervariasi antar laboratorium

tergantung metode pemeriksaan yang digunakan.

Beberapa keadaan fisiologis atau patologis dapat menyebabkan peningkatan

jumlah trombosit. Salah satu keadaan patologis dengan jumlah trombosit yang

meningkat adalah trombositemia esensial.

Trombositemia esensial merupakan kelainan mieloproliperatif kronis akibat

proliferasi megakariosit yang terus-menerus sehingga terjadilah peningkatan

jumlah trombosit.1 Trombositemia esensial merupakan penyakit yang jarang

ditemukan, hanya 1-2/100.000 penduduk.2 Trombositemia esensial dapat terjadi

pada anak-anak maupun dewasa dan seringkali tanpa gejala atau kelainan

hemostasis.1,3-4

Tidak ada perbedaan insidensi antara laki-laki dan perempuan.1,5

Pemeriksaan laboratorium sangat berperan dalam manajemen trombositemia

esensial yaitu sejak saat penegakan diagnosis, pemantauan terapi (keberhasilan

maupun efek samping terapi), follow up penyakit dan untuk mengetahui ada

tidaknya komplikasi penyakit. Penatalaksanaan trombositemia esensial dengan

agen sitoreduktif (mielosupresif) yang bertujuan untuk mencapai target terapi

berupa jumlah trombosit <450.000/µL dapat menyebabkan efek samping yang

berbahaya (seperti anemia berat, leukopenia, dan trombositopenia). Dengan

5

demikian sebelum dan setelah terapi harus dilakukan pemantauan laboratorium

meliputi pemeriksaan darah lengkap, pemeriksaan sumsum tulang (jika ada

indikasi), dan pemeriksaan fungsi ginjal serta hepar.6 Penyebab utama morbiditas

dan mortalitas trombositemia esensial adalah komplikasi pendarahan dan

trombotik.3 Untuk itu diperlukan pemeriksaan laboratorium hematologi untuk

pemantauan risiko perdarahan dan trombotik.

Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai berbagai aspek

trombositemia esensial terutama peran laboratorium dalam manajemen

trombositemia esensial.

6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Trombositemia esensial (essential thrombocythemia) (ET) adalah kelainan

mieloproliferatif kronis (myeloproliferative disorder) (MPD) akibat proliferasi

megakariosit yang terus-menerus sehingga terjadi peningkatan jumlah trombosit.1

2.2 Epidemiologi

Insidensi sebenarnya dari trombositemia esensial tidak diketahui karena belum

ada penelitian epidemiologi yang luas. Meskipun banyak peneliti menunjukkan

bahwa kelainan ini sangat jarang, namun informasi dari beberapa institusi

menunjukkan bahwa trombositemia esensial sebenarnya terjadi jauh lebih

sering.1,6

Setelah hitung trombosit dapat dilakukan dengan alat otomatis pada

pemeriksaan darah lengkap, trombositosis ekstrim ditemukan terjadi relatif umum

di rumah sakit.1 Para dokter di Amerika Serikat, mendiagnosis sekitar 6000 kasus

trombositosis esensial setiap tahun.6 Sebuah penelitian Italia tahun 1993-1996

melaporkan prevalensi ET sebesar 40 per 100.000 penduduk.1,3

Insiden

trombositemia esensial di Amerika Serikat tahun 1976-1995 dilaporkan sekitar

2,5 pasien/100.000 penduduk per tahun.3

Trombositemia esensial dapat terjadi pada anak-anak maupun dewasa. Usia

rata-rata saat didiagnosis trombositemia esensial berkisar antara 50 sampai 60

tahun.1,4,5

Beberapa kasus trombositemia esensial pernah dilaporkan pada anak-

7

anak di Amerika Serikat tahun 1983 dengan insidensi sekitar 1 per 10 populasi

penduduk, 60 kali lebih rendah dibandingkan pada orang dewasa.1 Kebanyakan

penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan insidensi antara laki-laki dan

perempuan.1,5

2.3 Etiologi

Etiologi pasti trombositemia esensial masih belum diketahui, walaupun faktor

lingkungan seperti terpapar radiasi terlibat dalam pembentukan neoplasma

mieloproliferatif lain. Gen JAK2 diduga berperan pada terjadinya neoplasma

mieloproliperatif termasuk trombositemia esensial.1 Faktor etiologi lain yang

berhubungan dengan penyakit ini adalah paparan terhadap tuff (suatu bahan

bangunan yang biasa digunakan di Italia Tengah dan Italia Selatan), penggunaan

cat rambut warna hitam dalam waktu lama7-8

dan pekerjaan yang banyak

berhubungan dengan listrik.8

2.4 Patofisiologi

Pada tahun 1981 telah diketahui bahwa trombositemia esensial adalah

gangguan klonal, namun pada tahun 2005 ditemukan adanya mutasi pada gen

JAK2 (JAK2 V617F) yang bersifat didapat. Keadaan diidentifikasi pada sekitar

50 persen pasien dengan trombositemia esensial atau primary myelofibrois (PMF)

dan mayoritas dari mereka menderita polisitemia vera. JAK2, salah satu grup JAK

kinase tirosin sitoplasma, sangat penting dalam proses tranduksi sinyal reseptor

eritropoietin dan trombopoietin, dan juga berkontribusi dalam proses tranduksi

8

sinyal granulocyte colony-stimulating factor, granulocyte-macrophage colony-

stimulating factor dan interferon-receptors. Mutasi V617F JAK2 dapat muncul

pada sel punca (stem cell) hematopoietik pada sel-B, sel-T, natural killer cell, dan

sel-sel mieloid. Konsekuensi selular ekspresi JAK2 mutan meliputi peningkatan

proliferasi, hipersensitivitas sitokin, diferensiasi tidak tergantung sitokin dan

penghambatan apoptosis.9

Diduga asal kelainan trombositemia esensial adalah dari sel hematopoietik

multipotential, tetapi perubahan fenotipik dominan terjadi hanya pada jalur

megakariosit. Kelainan ini juga mempengaruhi eritropoiesis dan granulopoiesis,

namun baru ditemukan pada saat diagnosis. Kemungkinan lain mutasi terjadi pada

stem cell hematopoietik multipotensial tunggal dengan kemampuan diferensiasi

terbatas hanya menjadi trombosit.9

Trombopoietin merupakan regulator humoral utama produksi megakariosit dan

trombosit.3 Trombopoietin disintesis terutama di hati dan ginjal.

1 Trombopoietin

mempengaruhi pertumbuhan megakariosit mulai dari sel induk sampai produksi

trombosit. Sitokin-sitokin lain (interleukin-1, interleukin-6, interleukin-11) juga

mempengaruhi produksi trombosit pada berbagai tingkat, kemungkinan bekerja

sinergi dengan trombopoietin. Trombosit berperan penting dalam regulasi kadar

trombopoietin plasma, melalui reseptor c-mpl menghilangkan trombopoietin dari

plasma. Pada keadaan trombositopeni, terjadi peningkatan kadar trombopoietin

plasma karena berkurangnya jumlah trombopoietin yang diikat oleh trombosit.

Peningkatan kadar trombopoietin plasma ini akan merangsang megakariopoiesis.

Sebaliknya pada keadaan tombositosis, deplesi trombopoietin plasma akan

9

menurunkan megakariopoiesis. Mekanisme regulasi inilah yang mengatur

produksi trombosit.3,10

Pengaturan jumlah trombosit oleh trombopoietin dapat dilihat pada gambar

2.1. Afinitas yang tinggi dari reseptor trombosit (c-mpl) pada permukaan

trombosit mengikat trombopoietin (Tpo) bebas dan memasukkan ke dalam

trombosit untuk didegradasi. Pada keadaan jumlah trombosit rendah, hanya

sedikit Tpo yang dihilangkan dan selebihnya akan menstimulasi megakariopoiesis

di sumsum tulang. Sebaliknya pada keadaan terjadi peningkatan jumlah trombosit,

trombosit beraksi seperti bak pencuci Tpo, mengikat dan merusak Tpo sebelum

Tpo menstimulasi megakariopoiesis di sumsum tulang.1

Gambar 2.1. Pengaturan jumlah trombosit oleh trombopoietin.

Dikutip dari: Hoffman R dkk.1

10

Pada trombositemia esensial terjadi kelainan sistem regulasi produksi

trombosit, kadar trombopoietin normal atau bahkan meningkat meskipun terjadi

peningkatan jumlah trombosit dan megakariosit. Terjadinya disregulasi kadar

trombopoietin plasma pada trombositemia esensial diduga disebabkan karena

kelainan pengikatan dan pemakaian trombopoietin oleh trombosit dan

megakariosit yang mengalami kelainan fungsi. Kelainan pengikatan dan

pemakaian ini dibuktikan dengan menurunnya c-mpl pada trombosit penderita

trombositemia esensial. Selain itu ditemukan juga mutasi yang bersifat didapat

pada gen MPL, gen reseptor trombopoietin, pada 4 persen pasien trombositemia

esensial.3 Mutasi MPL paling umum terjadi pada ekson 10, yang mengkode

sambungan antara area sitoplasmik dan transmembran/ area juxtamembran.11

Mutasi MPL exon 10 ditampilkan pada gambar 2.2. Mutasi ini mengubah residu

pada area transmembran (pada gen MPL S505N) atau area juxtamembran (pada

gen MPL W515) dan menyebabkan aktivasi komplek reseptor. Namun pada

pasien trombositemia esensial jarang ditemukan dengan lebih dari satu mutasi,

misalnya, mutasi terjadi baik pada V617F JAK2 dan MPL W515L.9

11

Gambar 2.2. Skema reseptor trombopoietin, MPL dan ekson dari MPL. Dikutip dari: Wahab OA dkk.

11

Mekanisme lain yang berperan dalam terjadinya trombositosis pada

trombositemia esensial adalah: 3-4

– Peningkatan jumlah colony-forming unit megakaryocyte (CFU-MEG).

– Peningkatan pertumbuhan megakariosit tanpa adanya stimulasi faktor

pertumbuhan yang diduga disebabkan adanya megakariopoiesis otonom, atau

peningkatan sensitivitas klon trombosit abnormal terhadap aktivitas

megakaryocyte colony-stimulating activity.

– Penurunan efek inhibisi platelet inhibiting factor (TGF-β1).

Pada trombositosis esensial sering terjadi trombosis dan dapat juga ditemukan

adanya perdarahan. Mekanisme terjadinya trombosis dan perdarahan masih belum

12

jelas.4,6

Trombosis diduga disebabkan karena hiperagregabilitas trombosit.

Perdarahan dapat terjadi melalui beberapa mekanisme, yaitu: 5

– Terjadinya kelainan fungsi trombosit.

– Terjadinya trombosis dengan infark yang mengalami ulserasi.

– Penggunaan faktor koagulasi.

– Peningkatan jumlah trombosit yang menyebabkan produksi berlebihan

prostasiklin (PGI2) yang akan menekan pelepasan granul trombosit dan

agregasi.

2.5 Manifestasi Klinis

Berbeda dengan kelainan mieloproliferatif yang lain, pada trombositemia

esensial jarang ditemukan gejala konstitusional atau hipermetabolik seperti

demam, banyak berkeringat dan penurunan berat badan.4

Kelainan fisik yang dapat ditemukan:1,3-4,6

– Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita): epistaksis, easy bruising, petekie,

perdarahan traktus gastrointestinal berulang, perdarahan varicheal.

– Manifestasi trombosis (18-84 % penderita), banyak ditemukan pada orang tua.

Trombosis vena dapat terjadi pada vena hepatika (sindrom Budd-Chiari), vena

mesenterika, vena lienalis, vena penis (mengakibatkan priapism), trombosis

vena dalam (dapat mengakibatkan emboli paru). Trombosis arteri dapat

menyebabkan transient cerebral ischemia, eritromelalgia (obstruksi

mikrosirkulasi jari-jari kaki/ tangan) yang dapat berlanjut menjadi akrosianois.

13

– Splenomegali ringan dapat ditemukan pada 40% penderita, splenomegali

moderate ditemukan pada 20-50 % penderita.

– Hepatomegali.

– Limfadenopati (jarang).

– Abortus berulang dan gangguan pertumbuhan fetus, karena adanya infark

multipel di plasenta yang disebabkan trombus trombosit yang mengakibatkan

insufisiensi plasenta.

2.6 Kriteria Diagnosis

Kriteria diagnosis World Health Organization (WHO) 2008 memfokuskan

diagnosis trombositemia esensial dengan menyingkirkan trombositosis reaktif

karena kondisi yang mendasari dan trombositosis klonal terkait dengan neoplasma

mieloproliferatif lain (khususnya mielofibrosis primer, CML dengan BCR-ABL1

positif dan sindrom mielodisplastik yang mempresentasikan jumlah trombosit

yang tinggi). Identifikasi penanda molekuler, seperti JAK2V617F dan MPL, dapat

bermanfaat dalam diagnosis. Pada pasien JAK2V617F negatif, pemeriksaan

histologis sumsum tulang dapat mendukung diagnosis trombositemia esensial dan

dapat membantu membedakannya dari prefibrotik mielofibrosis primer.12

Kriteria

trombositemia esensial WHO 2008 dapat dilihat pada tabel 2.1.

14

Tabel 2.1. Kriteria diagnostik trombositemia esensial menurut WHO 2008.

Diagnosis harus memenuhi 4 kriteria

1. Jumlah trombosit berkelanjutan ≥ 450 × 109 / L

a

2. Spesimen biopsi sumsum tulang menunjukkan proliferasi terutama dari garis

keturunan megakariositik dengan peningkatan jumlah megakariosit matur

dengan ukuran besar; tidak ada peningkatan yang signifikan atau pergeseran ke

kiri granulopoiesis neutrofil atau peningkatan eritropoiesis

3. Tidak memenuhi kriteria WHO untuk polisitemia verab, mielofibrosis primer

c,

CML dengan BCR-ABL1 positifd atau sindrom mielodisplastik

e atau

neoplasma mieloid lainnya

4. Ditemukan Jak2V617F atau penanda klonal lainnya, atau tidak ditemukan

Jak2V617F, tidak ada bukti untuk trombositosis reaktiff

Dikutip dari: Ramos CEB dkk.13

Keterangan: a Berkelanjutan selama pemantauan.

b Tidak berhubungan dengan terapi penggantian besi untuk meningkatkan kadar

hemoglobin menjadi berada pada rentang polisitemia vera pada keadaan feritin

serum yang menurun. Polisitemia vera tidak hanya didasarkan pada kadar

hemoglobin dan hematokrit, dan indeks eritrosit. c Tidak ditemukan fibrosis retikulin relevan, fibrosis kolagen, leukoeritroblastosis

darah perifer, atau keadaan hiperselular sumsum tulang disertai dengan

morfologi megakariosit yang khas untuk mielofibrosis primer (megakariosit

kecil hingga besar dengan rasio inti terhadap sitoplasma yang tidak biasa dan

hiperkromatik, bulat, atau inti terlipat tidak teratur dan padat bergerombol. d Tidak ditemukan BCR-ABL1.

e Tidak ditemukan diseritropoiesis dan disgranulopoiesis.

f Penyebab trombositosis reaktif meliputi kekurangan zat besi, splenektomi,

operasi, infeksi, inflamasi, penyakit jaringan ikat, kanker metastatik, dan

penyakit limfoproliperatif. Namun, adanya kondisi yang berhubungan dengan

trombositosis reaktif tidak menyingkirkan kemungkinan TE jika kriteria

lainnya terpenuhi.

15

2.7 Algoritma Diagnostik

Algoritma diagnostik molekuler trombositemia esensial berdasarkan kriteria

WHO 2008 dapat dilihat pada gambar 2.3.

Gambar 2.3. Algoritma diagnostik untuk trombositemia esensial.

Dikutip dari: Nordic MPD Group.12

Keterangan: FISH, fluorescent in situ hybridization; Ph, Philadelphia; CML,

chronic myeloid leukemia; MPD, myeloproliferative disorder; ET, essential

thrombocythemia.

2.8 Diagnosis Banding

Diagnosis banding trombositemia esensial adalah semua yang dapat

menyebabkan trombositosis/ trombositemia.3-4

Penyebab trombositosis dapat

dilihat pada tabel 2.2.

16

Tabel 2.2. Penyebab trombositosis

Trombositosis klonal

Trombositosis esensial

Polisitemia vera

Mielofibrosis primer

Leukemia myeloid kronik

Anemia refrakter dengan cincin sideroblas dan trombositosis

5q-minus syndrome

Trombositosis reaktif (sekunder)

Trombositosis sementara

Perdarahan akut

Perbaikan setelah trombositopeni teratasi (rebound trombositosis)

Infeksi atau inflamasi akut

Latihan fisik

Respon obat-obatan (vinkristin, epinefrin, all-trans-retinoic acid)

Trombositosis berkelanjutan

Defisiensi besi

Splenektomi atau asplenia congenital

Keganasan

Infeksi atau inflamasi kronis

Anemia hemolitik

Trombositosis Familial

Trombositosis Palsu

Krioglobulinemia

Fragmentasi sitoplasmik pada leukemia akut

Fragmentasi sel darah merah

Bakteriemia

Dikutip dari: Kaushansky K dkk.9

Perbedaan klinis dan laboratorium antara trombositemia esensial dan

trombositosis reaktif dapat dilihat pada tabel 2.3.

Tabel 2.3. Perbedaan trombositemia esensial dan trombositosis reaktif.

2

Gambaran klinis/laboratorium Trombositemia

Esensial

Trombositosis

Reaktif

Trombosis/perdarahan + -

Splenomegali + -

Fibrosis retikulum pada sumsum tulang + -

Kelompok megakariosit pada sumsum tulang + -

Kelainan sitogenetik + -

Peningkatan reaktan fase akuta - +

Pembentukan koloni spontanb + -

Mutasi Jak2V617F + -

Dikutip dari: Hoffman R dkk.1

Keterangan:

a Reaktan fase akut; CRP dan fibrinogen

b Koloni eritroid

17

2.9 Pemeriksaan Laboratorium

Pada trombositemia esensial didapatkan peningkatan jumlah trombosit yang

bervariasi dari sedikit di atas normal sampai beberapa juta /mm3. Pada beberapa

penderita juga ditemukan anemi ringan dan leukositosis (15000- 40000/mm3).

Kelainan laboratorium lainnya adalah:3-5,13

Apus darah tepi (gambar 2.4.A):

– Eritrosit: Normokrom normositer, dapat hipokrom mikrositer (pada pasien

dengan riwayat perdarahan).

– Leukosit: Dapat leukositosis, bergeser ke kiri sampai mielosit, eosinofilia

dan basofilia ringan.

– Trombosit: Anisositosis trombosit, mulai dari trombosit kecil sampai

trombosit raksasa (giant trombocyte), dapat ditemukan trombosit

hipogranular, kelompok trombosit, dan kadang ditemukan fragmen inti

megakariosit yang dapat menyerupai gambaran limfoblast.

Sumsum tulang (gambar 2.4.B-C):

Biopsi sumsum tulang sangat penting dalam membedakan trombositemia

esensial dari kelainan mieloproliperativ lainnya dan dari trombositosis reaktif.

Pada pasien trombositemia esensial, sumsum tulang biasanya normoselular

atau sedikit hiperselular. Kelainan paling mencolok adalah peningkatan dalam

jumlah (hiperplasi) dan ukuran megakariosit. Megakariosit banyak ditemukan

dalam bentuk berkelompok (cluster) dan /atau sendiri-sendiri. Banyak

ditemukan megakariosit dengan ukuran besar, sitoplasma yang besar dan

matur serta inti hiperlobulasi. Tidak banyak ditemukan megakariosit bizarre

18

dengan rasio inti berbanding sitoplasma yang meningkat ataupun megakariosit

pleomorphism pada trombositemia esensial, jika banyak ditemukan maka

diagnosis PMF harus lebih dipertimbangkan. Pada kebanyakan kasus, rasio

prekursor mieloid dibanding eritroid adalah normal, tetapi jika terjadi

perdarahan dapat mengakibatkan proliferasi eritroid. Jarang terjadi proliferasi

granulositik, dan jika ada maka diagnosis trombositemia esensial harus

ditinjau kembali. Blast tidak bertambah banyak dan tidak ada bukti

mielodisplasia. Jaringan serat retikulin normal sampai sedikit meningkat

dengan trabekular tulang normal. Pada sediaan apus sumsum tulang,

megakariosit multilobul dengan sitoplasma yang besar, sering dikaitkan dengan

jumlah platelet yang banyak. Ditemukannya proliferasi megakariosit besar

pada sumsum tulang yang normoselular dapat digunakan untuk membedakan

trombositemia esensial dari trombositosis reaktif. Gambar 2.5. A-B

memperlihatkan perbedaan gambaran megakariosit apus sumsum tulang pada

trombositemia esensial dan pada keadaan normal.

LAP ( leucocyte alkaline phosphatase) meningkat pada 40 % penderita.

LDH dan asam urat meningkat (pada 25 % penderita).

Pseudohiperkalemi (karena pelepasan kalium intraseluler dari trombosit dan

leukosit selama proses pembekuan invitro).

Trombopoetin normal atau meningkat.

CRP rendah, fibrinogen tidak meningkat.

Pemanjangan waktu perdarahan (pada < 20 % penderita).

19

Kelainan agregasi trombosit :

– Penurunan respon agregasi terhadap kolagen, ADP dan asam arakhidonat

(didapatkan pada kurang dari 1/3 kasus).

– Menghilangnya respon trombosit terhadap epinefrin.

– Hiperagregabilitas.

Pemeriksaan molekuler:11-13

Mutasi JAK2V617F ditemukan pada sekitar 50% pasien trombositemia

esensial dan pemeriksaan ini direkomendasikan untuk semua pasien yang

dicurigai dengan trombositemia esensial. Mutasi pada MPL exon 10 ditemukan

pada lebih 4% pasien. Mutasi MPL exon 10 dapat dilihat pada gambar 2.2.

Pemeriksaan untuk melihat adanya kromosom-Ph atau fusi gen BCR-ABL1 juga

direkomendasikan untuk menyingkirkan CML.

Gambar 2.4. Gambaran sediaan apus darah tepi dan sumsum tulang pasien

trombositemia esensial (A-C); (A) Apus darah tepi menunjukkan

trombositosis dengan anisositosis (beragam ukuran) trombosit; (B)

Sumsum tulang hiperselular dan menunjukkan proliferasi

megakariosit yang berukuran besar serta berkelompok; (C)

Megakariosit besar dengan hiperlobulasi. Dikutip dari: Hoffman R dkk.

1

A

B B

B

C

B

20

Gambar 2.5 Perbedaan gambaran megakariosit apus sumsum tulang pada

trombositemia esensial dan pada keadaan normal (A-B); (A)

Megakariosit matur besar dengan hiperlobulasi pada trombositemia

esensial; (B) Megakariosit matur normal. Dikutip dari: Theml H dkk.

14

2.10 Penatalaksanaan

Penatalaksanaan pada trombositemia esensial umumnya konservatif.

Penatalaksanaan meliputi pencegahan terhadap komplikasi perdarahan dan

trombosis, pengurangan jumlah trombosit dan penanganan gejala yang muncul.

B

B

A

B

21

Pengelolaan trombositemia esensial harus didasarkan pertimbangan besarnya

risiko terjadinya komplikasi trombosis.9

Faktor-faktor risiko yang menjadi

pertimbangan dapat dilihat pada tabel 2.4.

Tabel 2.4. Stratifikasi risiko trombosis pada pasien trombositemia esensial.

Risiko Tinggi Risiko Rendah Risiko Sedang

Umur >60 tahun < 40 tahun 40-60 tahun

Riwayat trombosis Ada - -

Trombosit >1500 x 109/L - -

Dikutip dari: Kaushansky K dkk.9

Prinsip penatalaksanaan penderita trombositemia adalah melakukan observasi

tanpa intervensi. Intervensi berupa terapi mielosupresif diberikan bila terdapat

komplikasi berupa trombosis dan juga digunakan untuk mencegah komplikasi

trombohemoragik. Bila terjadi trombosis, intervensi diberikan untuk mencapai

jumlah trombosit < 600.000/µL dan bila masih tetap terjadi trombosis maka harus

dilakukan penyesuaian dosis untuk mencapai nilai normal angka trombosit.7 Agen

mielosupresif/ sitoreduktif yang diberikan bertujuan untuk mencapai target terapi

berupa jumlah trombosit <450.000/µL.6 IFN-α direkomendasikan untuk ibu hamil

oleh karena dianggap tidak bersifat teratogenik.7,15

Terapi sitoreduktif tidak

bermanfaat bagi semua pasien dan terutama digunakan untuk pasien berisiko

tinggi, sedangkan pendekatan konservatif lebih disukai untuk pasien berisiko

rendah.7,15

Algoritma terapi berdasarkan risiko trombosis dapat dilihat pada tabel

2.5. Terapi agen antiplatelet (misalnya, aspirin) digunakan untuk mengurangi

gejala mikrovaskuler.15

22

Tabel 2.5 Algoritma terapi berdasarkan risiko trombosis Kategori Risiko Variabel Terapi

Risiko rendah Umur <60 tahun, dan

Tidak ada riwayat trombosis, dan

Jumlah trombosit <1.000.000/μl

Aspirin (81 mg/hari)

Risiko sedang Bukan risiko rendah maupun risiko tinggi Individual

Risiko tinggi Umur ≥60 tahun, atau

Ditemukan riwayat trombosis

Hidroksiurea a dan aspirin

Dikutip dari: Tefferi A.16

Keterangan: a hidroksiurea diganti interferon-α untuk wanita hamil.

Tromboferesis merupakan tindakan emergensi yang sering dilakukan (di luar

negeri) untuk menyelamatkan nyawa penderita dari trombositosis berat dimana

tindakan ini juga dapat memperbaiki gejala perdarahan dan juga dapat diberikan

pada ibu hamil karena tidak mempengaruhi keadaan klinis ibu hamil maupun

janinnya.7

2.11 Pemantauan Terapi

Pada pasien yang mendapatkan terapi, sebelum dan setelah terapi harus

dilakukan pemeriksaan laboratorium meliputi pemeriksaan darah lengkap,

pemeriksaan sumsum tulang (jika ada indikasi), dan pemeriksaan fungsi ginjal

serta hepar. Pemeriksaan darah lengkap, pemeriksaan fungsi ginjal (ureum dan

kreatinin) dan hepar (ALT dan ALP) dilakukan untuk menentukan pilihan terapi

yang sesuai, menentukan dosis terapi dan menilai adanya kontraindikasi serta efek

samping terapi. Pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan/ gangguan hepar, risiko

reaksi toksik lebih tinggi pada pemberian terapi, misalnya dengan hidroksiurea

atau anaglerid, sehingga dosis terapi harus disesuaikan. Risiko komplikasi yang

biasa terjadi yaitu perdarahan dan trombosis serta keberhasilan terapi dipantau

dengan pemeriksaan darah lengkap.6,17

23

Pasien yang diterapi dengan hidroksiurea harus dilakukan pemeriksaan darah

lengkap setiap 2 minggu selama 2 bulan pertama, kemudian setiap bulan, dan

setelah respon pasien stabil, pemeriksaan dilakukan setiap 3 bulan. Pasien yang

mendapat interferon alfa 2b, pemeriksaan darah lengkap harus dilakukan setiap

minggu selama bulan pertama pengobatan, setiap 2 minggu selama bulan kedua,

kemudian setiap bulan, dan setelah respon pasien stabil, pemeriksaan dilakukan

setiap 3 sampai 4 bulan.17

Dianjurkan untuk dilakukan pemantauan fungsi jantung (dengan EKG dan

ekokardiogram) sebelum dan selama pengobatan dengan anagrelide. Selain itu,

pemeriksaan darah lengkap harus dilakukan setiap minggu selama bulan pertama

terapi, setiap 2 minggu selama bulan kedua, kemudian setiap bulan, dan setelah

respon pasien stabil, pemeriksaan dilakukan setiap 3 sampai 4 bulan. Selanjutnya,

karena terdapat risiko transformasi mielofibrotik pada pasien yang diterapi dengan

anagrelide, maka dianjurkan pemantauan berkala (setiap 3 tahun) untuk tanda-

tanda awal perkembangan transformasi mielofibrotik.17

2.12 Prognosis

Penyebab utama mobiditas dan mortalitas penderita trombositemia esensial

adalah trombositosis dan perdarahan (kira-kira terjadi pada 40 % penderita). Pada

beberapa kasus, trombositemia esensial mengalami transformasi menjadi penyakit

mieloproliferatif yang lain. Penggunaan fosfor radioaktif atau obat-obat alkilating

dan kemungkinan juga hidroksiurea dalam terapi trombisitemia esensial

tampaknya meningkatkan kemungkinan konversi menjadi leukemi akut.

24

Kelangsungan hidup penderita trombositemia esensial tidak berbeda dengan

populasi normal pada usia yang sama.3

25

BAB III

RINGKASAN

Trombositemia esensial adalah kelainan mieloproliferatif kronis akibat

proliferasi megakariosit yang terus-menerus sehingga terjadi peningkatan jumlah

trombosit. Etiologi dan patofisiologi pasti trombositemia esensial masih belum

diketahui, namun mungkin berhubungan dengan disregulasi proses transduksi

sinyal akibat mutasi JAK2V617F.

Peranan laboratorium sangat penting dalam diagnosis dan pengelolaan pasien

trombositemia esensial. Diagnosis trombositemia esensial menurut kriteria WHO

2008 memerlukan beberapa pemeriksaan meliputi; darah lengkap, pemeriksaan

untuk menyingkirkan trombositosis reaktif, pemeriksaan apus sumsum tulang, dan

pemeriksaan molekuler untuk mengetahui ada tidaknya mutasi JAK2V617F dan

kromosom-Ph atau fusi gen BCR-ABL1 (jika ada indikasi). Pada pasien yang

dicurigai dengan trombositemia esensial, langkah pertama yang dilakukan adalah

menyingkirkan semua kemungkinan akibat trombositosis reaktif. Setelah

trombositosis reaktif disingkirkan langkah berikutnya adalah melakukan

pemeriksaan apus sumsum tulang dan skrining mutasi JAK2V617F. Pemeriksaan

BCR-ABL1 atau kromosom-Ph hanya dilakukan jika JAK2V617F negatif dan

pemeriksaan apus sumsum tulang tidak dapat menyingkirkan CML. Sebelum dan

setelah terapi pemeriksaan laboratorium yang penting dilakukan meliputi;

pemeriksaan darah lengkap, pemeriksaan sumsum tulang (jika ada indikasi), dan

pemeriksaan fungsi ginjal (ureum dan kreatinin) serta hepar (ALT dan ALP).

26

SUMMARY

Essential thrombocythemia is a chronic myeloproliferative disorder caused

sustained proliferation megakaryocytes, which leads to increased numbers of

circulating platelets. Etiology and pathophysiology of certain essential

trombositemia still unknown, but may be associated with dysregulation signal

transduction process due to JAK2V617F mutation.

The role of the laboratory is very important in the diagnosis and

management of patients with essential thrombocythemia. The diagnosis of

essential thrombocythemia according to WHO 2008 criteria require some

examinations includess; complete blood count, examination to rule out reactive

thrombocytosis, bone marrow examination, and molecular examination to

determine whether there JAK2V617F mutation and BCR-ABL1 fusion or Ph

chromosome (if indicated). In patients suspected with essential thrombocythemia,

the first step is to rule out the possibility of reactive thrombocytosis. After reactive

thrombocytosis is ruled out, the next step is to perform bone marrow examination

and JAK2V617F mutation screening. Examination BCR-ABL1 or Ph chromosome

is neccessary only if the JAK2V617F is negative and bone marrow examination

can not exclude CML. Before and after treatment is an important to performe

some laboratory tests includes: complete blood count, bone marrow examination

(if indicated), renal function tests (urea and creatinine) and liver function tests

(ALT and ALP).

27

DAFTAR PUSTAKA

1. Hoffman R, Finazzi G, Xu M, Barbui T. Essential thrombocythemia. Dalam:

Hoffman R, Benz Jr EJ, Shattil SJ, Furie B, Silberstein LE, McGlave P, et al,

editor. Hematology: Basic Principles and Practice [ebook]. Edisi ke-5.

Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2009.

2. Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, et

al, editor. Polycythemia Vera and Other Myeloproliferative Diseases. Dalam:

Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, et

al, editor. Horrison’s Principles of Internal Medicine [ebook]. Edisi ke-17.

New York: McGraw-Hill; 2009. hlm. 2325-41.

3. Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT,

editor. Essential Thrombocythemia and Thrombocytosis. Dalam: Lichtman

MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT, editor.

Williams Hematology [e-book]. Edisi ke-7. New York: McGraw-Hill; 2007.

4. Levine SP. Thrombocytosis. Dalam: Greer JP, Foerster J, Lukens JN,

Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editor. Wintrobe’s Clinical

Hematology [ebook]. Edisi ke-11. Philadelphia: Lippincott Williams and

Wilkins; 2004. hlm. 3201-27.

5. Caldwell BS. Chronic Myeloproliperative Disorders. Dalam: Harmening DM,

editor. Clinical hematology and Fundamentals of Hemostasis. Edisi ke-4.

Philadelphia: F.A. Davis; 2002. hlm. 331-57.

6. Lal A. Thrombocytosis, Essential [monograf di internet]. Medscape; c1994-

2011 [diperbarui 4 Oktober 2009; diunduh 3 Maret 2011]. Tersedia dari:

http://emedicine.medscape.com/article/206697-overview

7. Casciato DA. Myeloproliferative disorder. Dalam: Casciato DA, editor.

Manual of clinical oncology [ebook]. 5th ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins; 2004.hlm.496-513.

8. Mele A, Visani G, Pulsoni A, Monarca B, Castelli G, Stazi MA, et all. Risk

Factors for Essential Thrombocythemia: A Case- Control Study. the Italian

Leukemia Study Group. Cancer 1998; 77: 2157-61 [diunduh 15 Maret 2011].

Tersedia dari: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/%28SICI%291097-

0142%2819960515%2977:10%3C2157::AID-CNCR29%3E3.0.CO;2-T/pdf

9. Kaushansky K, Beutler B, Seligsohn U, Lichtman MA, Kipps TJ, Prchal JT,

editor. Essential Thrombocythemia. Dalam: Kaushansky K, Beutler B,

28

Seligsohn U, Lichtman MA, Kipps TJ, Prchal JT, editor. Williams

Hematology [e-book]. Edisi ke-8. New York: McGraw-Hill; 2010.

10. Kuter DJ. Thrombopoietin: Biology and Clinical Applications. The

Oncologist 1996; 12: 98-106 [diunduh 15 maret 2011]. Tersedia dari:

http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/reprint/1/1/98

11. Wahab OA, Levine RL. Genetics of the Myeloproliferative Neoplasms In:

Verstovsek S, Tefferi A, editor. Myeloproliferative Neoplasms Biology and

Therapy [ebook]. New York. Humana Press ;2011. hlm. 55-56.

12. Nordic MPD Study Group. Guidelines for the diagnosis and treatment of

patients with polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary

myelofibrosis [ebook]. NMPD; 2009. hlm. 21-4.

13. Ramos CEB, Vardiman

JW. Diagnosis and Classification of the BCR-ABL1-

Negative Myeloproliferative Neoplasms. In: Verstovsek S, Tefferi A, editor.

Myeloproliferative Neoplasms Biology and Therapy [ebook]. New York.

Humana Press; 2011. hlm. 11-47.

14. Theml H, Diem H, Haferlach T. Color Atlas of Hematology [ebook]. Edisi

ke-2. Stuttgart. New York: Thieme; 2004. hlm. 51,171.

15. Tefferi A. Thrombocytosis and Essential Thrombocythemia. Dalam:

Michelson AD. Platelet [ebook]. Edisi ke-2. California: Elsevier; 2007. hlm.

1009-28.

16. Tefferi A. Essential Thrombocythemia and Thrombocytosis. Dalam: Greer

JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, et al, editor.

Wintrobe’s Clinical Hematology [ebook]. Edisi ke-11. Philadelphia:

Lippincott Williams and Wilkins; 2009. hlm. 1353-60.

17. Mukherjee D. Essential Thrombocythemia [monograf di internet]. Epocrates,

Inc. 2011 [diperbarui 21 Juni 2010; diunduh 9 April 20011]. Tersedia dari:

https://online.epocrates.com/noFrame/showPage.do?method=diseases&Mono

graphId=896&ActiveSectionId=41