PERSILANGAN GEN TERPAUT KROMOSOM HEMOFILI

A. SEJARAH PENYAKIT HEMOFILIA

Dalam anamnesa biasanya akan di dapatkan riwayat adanya salah seorang anggota keluarga laki-laki yang menderita penyakit yang sama yaitu adanya perdarahan abnormal. Beratnya perdarahan bervariasi akan tetapi biasanya beratnya perdarahan itu sama dalam satu keluarga. Sering perdarahan akibat sirkulasi adalah manifestasi pertama pada seseorang menderita hemofili. Oleh karena perdarahan dimulai sejak kecil sehingga haemarhtros (sebagai akibat jatuh pada saat kelenjar berjalan yang menyebabkan perdarahan sendi) merupakan gejala yang paling sering dijumpai dari penderita hemofili ini. Hemofilia adalah salah satu penyakit genetik tertua yang pernah dicatat. Kelainan perdarahan yang diturunkan yang terjadi pada seorang laki-laki tercatat dalam berkas Talmud pada Abad Kedua. Sejarah modern dari hemofilia dimulai pada tahun 1803 oleh John Otto yang menerangkan adanya anak yang menderita hemofilia. Pada tahun 1820, untuk pertama kalinya dilakukan ulasan tentang hemofilia oleh Nasse. Pembuktian adanya kecacatan pada proses pembekuan darah pada hemofilia dilakukan oleh Wright pada tahun 1893. Namun, faktor VIII (FVIII) belum teridentifikasi hingg tahun 1937 ketika Patek dan Taylor berhasil mengisolasi faktor pembekuan dari darah, yang saat itu disebut sebagai faktor antihemofilia (AHF). Suatu bioasai dari faktor VIII diperkenalkan pada tahun 1950. Walaupun hubungan antara FVIII dan faktor von Willbrad (vWF) telah diketahui, namun hal ini tidak disadari saat itu. Pada tahun 1953, kurangnya faktor VIII pada pasien

dengan defisiensi vWF pertama kali dijelaskan. Penelitian berikutnya oleh Nilson dan kawan-kawan mengindikasikan adanya interaksi antara 2 faktor pembekuan sebelumnya. Pada tahun 1952, penyakit christmas pertama kali dideskripsikan dan nama penyakit tersebut diambil dari nama keluarga pasien pertama yang diteliti secara menyeluruh. Penyakit ini sangat berbeda dari hemofilia karena pencampuran plasma pasien penyakit christmas dengan plasma pasien hemofilia menormalkan masa pembekuan (clotting time/CT) karena itu hemofilia A dan B kemudian dibedakan. Pada awal tahun 1960an, kriopresipitat adalah konsentrat yang pertama kali ada untuk terapi hemofilia. pada tahun 1970an, lyophilized intermediatepurity concentrates atau konsentrat murni liofil menengah pertama kali dibuat dari kumpulan darah donor. sejak saat itu terapi hemofilia secara dramatis berhasil meningkatkan harapan hidup penderitanya dan dapat memfasilitasi mereka untuk pembedahan dan perawatan di rumah. Pada tahun 1980an, risiko tertular penyakit yang berasal dari konsentrat FVII pertamakali diketahui. kebanyakan pasien dengan hemofilia berat terinfeksi oleh penyakit hepatitis B dan hepatitis C. pada akhir tahun 1980an hampir semua pasien hemofilia berat terinfeksi hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C dan HIV. teknik virisidal terbaru kemudian ditemukan dan efektif membunuh virus-virus tersebut. standar terbaru tatalaksana hemofilia sekarang menggunakan konsentrat FVIII rekombinan sehingga dapat menghilangkan risiko tertular virus. B. PENGERTIAN HEMOFILIA Hemofilia berasal dari bahasa Yunani Kuno, yang terdiri dari dua kata yaitu haima yang berarti darah dan philia yang berarti cinta atau kasih sayang. Hemofilia adalah suatu penyakit yang diturunkan, yang artinya diturunkan dari ibu kepada anaknya pada saat anak tersebut dilahirkan.

Hemofilia merupakan kelainan dimana seseorang darahnya tidak dapat/sulit membeku bila luka. Luka kecil pun dapat menyebabkan penderita meninggal karena terjadi pendarahan yang terus-menerus. Penderita hemofilia jika terluka darahnya akan membeku sekitar 50 mnt 2 jam, hal ini akan mengakibatkan penderita mengalami kehilangan banyak darah dan dapat menimbulkan kematian. Gen yang mengendalikan sifat ini adalah gen resesif dan terpaut dalam kromosom X. Dalam keadaan homozigot resesif gen ini bersifat letal (menimbulkan kematian).

Penderita hemofilia kebanyakan mengalami gangguan perdarahan di bawah kulit; seperti luka memar jika sedikit mengalami benturan, atau luka memar timbul dengan sendirinya jika penderita telah melakukan aktifitas yang berat; pembengkakan pada persendian, seperti lulut, pergelangan kaki atau siku tangan. Penderitaan para penderita hemofilia dapat membahayakan jiwanya jika perdarahan terjadi pada bagian organ tubuh yang vital seperti perdarahan pada otak. Hemofilia diturunkan melalui kromoson X secara resesif. Karena itu, hemofilia umumnya diderita oleh anak laki-laki. Sementara kaum hawa umumnya hanya menjadi pembawa sifat (carrier). Seorang wanita akan benar-benar mengalami hemofilia jika ayahnya seorang hemofilia dan ibunya pun pembawa sifat. Akan tetapi kasus ini sangat jarang terjadi. Meskipun penyakit ini diturunkan, namun ternyata sebanyak 30 persen tak diketahui penyebabnya. Penyakit ini tidak dipengaruhi oleh ras, geografi, maupun kondisi sosial ekonomi. Hemofilia merupakan penyakit turunan, dan bukan penyakit menular. Seseorang bisa mengidap hemofilia karena mewarisi gen hemofilia dari orang

tuanya. Bisa saja seseorang mengidap hemofilia bukan karena faktor keturunan, tapi karena terjadi kerusakan, perubahan, atau mutasi pada gen yang mengatur produksi faktor pembekuan darah. Ini terjadi pada sekitar 30 persen penderita. Penderita hemophilia tidak memiliki faktor anti hemophilia dalam darahnya. hal tersebut menyebabkan darah penderita sulit membeku. kelainan ini bersifat resesif dan dikontrol oleh gen yang terpaut kromosom X. sifat ini lebih berisiko dialami oleh pria dbanding wanita. satu (1) kromosom X saja terdapat gen h akan menyebabkan hemophilia pada pria. wanita hemophilia hanya terjadi jika kedua kromosom X memiliki gen h. pola pewarisan sifat hemophilia sama dengan buta warna. Penderita hemofilia berat dapat mengalami beberapa kali perdarahan dalam sebulan. Kadang perdarahan terjadi begitu saja tanpa sebab yang jelas. Penderita hemofilia sedang lebih jarang mengalami perdarahan dibanding penderita hemofilia berat. Perdarahan itu sendiri terjadi akibat aktivitas fisik yang terlalu berat, seperti olahraga yang berlebihan. Penderita hemofilia ringan lebih jarang lagi mengalami perdarahan. Mereka mengalami masalah perdarahan hanya dalam situasi tertentu, seperti operasi, cabut gigi atau mangalami luka serius. Genotip wanita hemofilia: HH = XHXH = Homozigot dominan = normal Hh = XHXh = heterozigot = carier = pembawa sifat Hh = XhXh = homozigot resesif = penderita hemofilia Genotip laki-laki hemofilia: XHY = laki-laki normal XhY = laki-laki hemofili Hemofilia diturunakan secara X-linked resesif. Gen untuk faktor VIII dan IX terletak pada ujung lengan panjang (q) kromosom X (region Xq2.6). Gen ini sangat besar dan terdiri dari 26 ekson. Protein factor VIII meliputi region rangkap tiga A1, A2, A3 dengan homologi sebesar 30% antar mereka, suatu region rangkap

dua C1, C2 dan suatu dominan B yang sangat terglikosilasi, yang dibuang pada factor VIII diaktifkan oleh thrombin. Defeknya adalah tidak ada atau rendahnya kadar faktor VIII plasma. Sekitar separuh dari pasien-pasien tersebut mengalami mutasi missense atau frameshift (geser) atau delesi dalam gen factor VIII. Pada yang lain, ditemukan inverse flip-tip yang khas, dengan gen faktor VIII yang rusak oleh suatu inverse pada ujung kromosom X. Mutasi ini menyebabkan bentuk klinis hemophilia A yang berat.

Jika seorang perempuan dengan pembawa sifat (carrier) gen hemofilia menikah dengan laki-laki normal maka kemungkinan anak yang akan dilahirkan dengan hemofilia adalah 25%, sedangkan anak sebagai pembawa sifat adalah 25%, dan anak tanpa hemofilia 50%.

Jika perempuan normal menikah dengan laki-laki penderita hemofilia maka kemungkinan anak yang dilahirkan adalah 50% sebagai pembawa sifat hemofilia, dan 50% tanpa hemofilia (normal). C. TERJADINYA GANGGUAN PEMBEKUAN DARAH Gangguan itu dapat terjadi karena jumlah pembeku darah jenis tertentu kurang dari jumlah normal, bahkan hampir tidak ada. Perbedaan proses pembekuan darah yang terjadi antara orang normal (Gambar 1) dengan penderita hemofilia (Gambar 2). Gambar 1 dan Gambar 2 menunjukkan pembuluh darah yang terluka di dalam darah tersebut terdapat faktor-faktor pembeku yaitu zat yang berperan dalam menghentukan perdarahan.

A Ketika mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh. b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil. c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh. d. Faktor-faktor pembeku da-rah bekerja membuat anyaman (benang - benang fibrin) yang akan menutup luka sehingga darah berhenti mengalir keluar pembuluh.

Gambar 1 a. K et ik a m e n g al a m i p er d ar a h

a n b er ar ti te rj a di lu k a p a d a p e m b ul u h d ar a h (y ai tu

sa lu ra n te m p at d ar a h m e n g al ir k es el ur u h tu b u h) , la lu

d ar a h k el u ar d ar i p e m b ul u h. b. Pembuluh darah mengerut/ mengecil. c. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh. d. Kekurangan jumlah factor pembeku darah tertentu, mengakibatkan anyaman penutup luka tidak terbentuk sempurna, sehingga darah tidak berhenti mengalir keluar pembuluh. Gambar 2

D. JENIS HEMOFILIA Secara garis besar, hemofilia dibedakan menjadi dua jenis, yakni hemofilia A yang terjadi karena difesiensi atau kekurangan faktorVII, dan hemofilia B yang terjadi karena difesiensi atau kekurangan faktor IX.

1. Hemofilia A; yang dikenal juga dengan nama: Hemofilia Klasik; karena jenis hemofilia ini adalah yang paling Hemofilia kekurangan Faktor VIII; terjadi karena kekurangan

banyak kekurangan faktor pembekuan pada darah. faktor 8 (Factor VIII) protein pada darah yang menyebabkan masalah pada proses pembekuan darah. 2. Hemofila B; yang dikenal juga dengan nama: Christmas Disease; karena di temukan untuk pertama kalinya pada Hemofilia kekurangan Faktor IX; terjadi karena kekurangan faktor

seorang bernama Steven Christmas asal Kanada. 9 (Faktor IX) protein pada darah yang menyebabkan masalah pada proses pembekuan darah. Hemofilia A merupakan bentuk yang sering dijumpai, yaitu sebanyak 8085% dengan angka kejadian diperkirakan sebanyak 30-100/106 dari populasi dunia. Dan sekitar 10-15% adalah hemofilia B. Adapun klasifikasinya bergantung pada kadar faktor VIII dan faktor IX dalam plasma. Gradasi (hemofilia A dan Kadar faktor pembekuan Episode perdarahan B) darah Berat