BAB I

PENDAHULUAN

Angiogenesis adalah proses terbentuknya pembuluh darah baru dari endotel

pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya. Proses angiogenesis sangat penting dalam

reproduksi, pertumbuhan, dan proses penyembuhan luka. Pada proses normal tersebut,

angiogenesis terkontrol dengan baik dan proses pembentukan pembuluh darah baru

akan berlangsung dalam beberapa waktu hingga pada saat tertentu prosesnya akan

berhenti. Beberapa penyakit pada retina mengakibatkan proses angiogenesis ini menjadi

tidak terkontrol sama sekali. 1

Retina merupakan jaringan saraf berlapis yang tipis dan semitransparan, yang

melapisi 2/3 bagian dalam posterior dinding bola mata. Retina secara metabolik adalah

jaringan yang paling aktif pada tubuh manusia sehingga sangat sensitif terhadap

penurunan kadar oksigen. Setiap perubahan kadar oksigen pada mata akan

mempengaruhi retina. Hipoksia sistemik atau penyakit pembuluh darah pada retina

dapat menyebabkan penurunan perfusi oksigen di retina.2

Angiogenesis pada retina dapat terjadi pada penyakit-penyakit seperti

Proliferative Diabetic Retinopathy (PDR), Retinopathy of Prematurity (ROP), Age-

related Macular Degeneration (AMD), dan Central Retinal Vein Occlusion (CRVO).

Kondisi ini seringkali mengakibatkan proses angiogenesis yang tidak terkontrol pada

retina sehingga mengakibatkan munculnya pembuluh darah baru pada retina dan

selanjutnya bisa mengakibatkan kebutaaan. 1

Prose angiogenesis melibatkan berbagai growth factor. Pada retina, beberapa

growth factor terlibat dalam proses angiogenesis diantaranya Vascular Endothelial

Growth Factor (VEGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), basic Fibroblast

Growth Factor (bFGF), Angiopoietin, dan Insulin-Like Growth Factor-1. Pada makalah

ini akan dibahas mengenai anatomi serta angiogenesis dan growth factor pada retina.1, 3

1

BAB II

ANATOMI RETINA

Retina merupakan selembar tipis jaringan saraf yang semitransparan,

multilapis yang melapisi bagian dalam dua per tiga posterior dinding bola mata.

Retina membentang ke depan hampir sama jauhnya dengan korpus siliar, dan

berakhir di tepi ora serrata. Pada orang dewasa, ora serrata berada sekitar 6,5 mm

di belakang garis Schwalbe pada sisi temporal dan 5,7 mm di belakang garis ini

pada sisi nasal. Permukaan luar retina sensorik bertumpuk dengan lapisan epitel

berpigmen retina dan selanjutnya dengan membran Bruch, koroid, dan sklera. 2

Diantara retina dan epitel pigmen retina (RPE) terdapat suatu ruang

subretina. Namun, pada diskus optikus dan ora serrata, retina dan epitelium pigmen

retina saling melekat kuat sehingga membatasi perluasan cairan subretina pada

ablasio retina. Hal ini berlawanan dengan ruang subkhoroid yang dapat terbentuk

antara khoroid dan sklera yang meluas ke taji sklera. Dengan demikian ablasi

koroid meluas melewati ora serrata, dibawah pars plana dan pars plikata. Lapisan -

lapisan epitel permukaan dalam korpus siliare dan permukaan posterior iris

merupakan perluasan retina dan epitelium pigmen retina ke anterior. 2, 4

Lapisan-lapisan retina mulai dari sisi dalam ke luar adalah sebagai berikut

(gambar 1) :2, 4

1. Epitelium pigmen retina

Merupakan lapisan terluar dari retina. Epitel pigmen retina terdiri dari

satu lapisan sel mengandung pigmen dan terdiri atas sel-sel silindris dengan

inti di basal. Daerah basal sel melekat erat dengan membran Bruch dari

koroid. Fotoreseptor dipelihara oleh epitel pigmen retina, yang berperan

pada proses penglihatan. Epitel pigmen ini bertanggung jawab untuk

fagositosis segmen luar fotoreseptor, transportasi vitamin, mengurangi

hamburan sinar, serta membentuk sawar selektif antara koroid dan retina.

2. Lapisan fotoreseptor segmen dalam dan luar batang dan kerucut.

2

Sel-sel batang dan kerucut di lapisan fotoreseptor mengubah rangsangan

cahaya menjadi suatu impuls saraf yang dihantarkan oleh jaras-jaras

penglihatan ke korteks penglihatan oksipital. Fotoreseptor tersusun sehingga

kerapatan sel-sel kerucut meningkat di pusat makula (fovea), dan kerapatan

sel batang lebih tinggi di perifer. Pigmen fotosensitif di dalam sel batang

disebut rodopsin. Sel kerucut mengandung tiga pigmen yang belum dikenali

sepenuhnya yang disebut iodopsin yang kemungkinan menjadi dasar

kimiawi bagi tiga warna (merah,hijau,biru) untuk penglihatan warna.

Sel kerucut berfungsi untuk penglihatan siang hari (fotopik). Subgrup sel

kerucut responsif terhadap panjang gelombang pendek, menengah, dan

panjang (biru, hijau, merah). Sel batang berfungsi untuk penglihatan malam

(skotopik). Dengan bentuk penglihatan adaptasi gelap ini terlihat beragam

corak abu-abu, tetapi warnanya tidak dapat dibedakan. Waktu senja

(mesopik) diperantarai oleh kombinasi sel kerucut dan batang.

3. Membrana limitan externa

4. Lapisan inti luar sel fotoreseptor yang merupakan inti dari sel batang dan

kerucut.

5. Lapisan pleksiformis luar, yang mengandung sambungan – sambungan sel

bipolar dan sel horizontal dengan fotoreseptor .

6. Lapisan inti dalam badan sel bipolar, amakrin dan sel horizontal

7. Lapisan pleksiformis dalam, yang mengandung sinaps sel ganglion dengan

sel amakrin dan sel bipolar .

8. Lapisan sel ganglion, terutama mengandung badan sel ganglion.

9. Lapisan serat saraf, yang mengandung akson – akson sel ganglion yang

berjalan menuju ke nervus optikus.

10. Membrana limitans interna, yang merupakan lapisan paling dalam dan

memisahkan retina dari vitreous.3

3

Gambar 1.

Gambar 1. Lapisan retina 5

Retina memiliki ketebalan 0,1 mm pada ora serrata dan 0,23 mm pada kutub

posterior. Di bagian tengah retina posterior terdapat makula. Secara klinis makula

dapat didefinisikan sebagai daerah pigmentasi kekuningan yang disebabkan oleh

pigmen luteal (xantofil) yang berdiameter 1,5 mm. Secara histologis makula

merupakan bagian retina yang lapisan ganglionnya mempunyai lebih dari satu lapis

sel. Secara klinis, makula adalah bagian yang dibatasi oleh arkade-arkade pembuluh

darah retina temporal. Di tengah makula sekitar 3,5 mm di sebelah lateral diskus

optikus terdapat fovea yang secara klinis merupakan suatu cekungan yang

memberikan pantulan khusus bila dilihat dengan oftalmoskop (gambar 2).4, 5

Fovea merupakan zona avaskular di retina pada angiografi fluoresens. Secara

histologi, fovea ditandai dengan menipisnya lapisan inti luar dan tidak adanya lapisan-

lapisan parenkim karena akson-akson sel fotoreseptor (lapisan serat Henle) berjalan

oblik dan pergeseran secara sentrifugal lapisan retina yang lebih dekat ke permukaan

dalam retina. Foveola adalah bagian paling tengah pada fovea, disini fotoreseptornya

4

adalah sel kerucut dan bagian retina yang paling tipis. Semua gambaran histologis ini

memberikan diskriminasi visual yang halus. Ruang ekstraseluler retina yang

normalnya kosong potensial paling besar di makula dan penyakit yang menyebabkan

penumpukan bahan di ekstrasel dapat menyebabkan daerah ini menjadi tebal sekali.2

Gambar 2. Anatomi makula 2

Retina menerima darah dari dua sumber yaitu khoriokapilaris yang berada

diluar membrana Bruch, yang mendarahi sepertiga luar retina termasuk lapisan

pleksiformis luar dan lapisan inti luar, fotoreseptor, dan lapisan epitel pigmen retina

serta cabang-cabang dari arteri sentralis retina yang mendarahi dua pertiga bagian

dalam. 2, 4

BAB III

5

ANGIOGENESIS DAN GROWTH FACTOR PADA RETINA

3.1. Angiogenesis pada Retina

Angiogenesis merupakan pertumbuhan pembuluh darah baru dari pembuluh

darah yang sudah ada sebelumnya. Proses angiogenesis ini memainkan peran penting

dalam berbagai kondisi fisiologis dan patologis. Retina merupakan jaringan pada tubuh

manusia yang paling aktif secara metabolik sehingga sangat sensitif terhadap

pengurangan ketahanan oksigen. Penelitian-penelitian terdahulu berhasil membuktikan

bahwa oksigen berperan dalam mengkontrol perkembangan pembuluh darah retina. Hal

ini juga didukung oleh beberapa bukti seperti pada angiogenesis retina yang pada

umumnya terjadi akibat kelainan-kelainan yang bersifat iskemik retina dan ekspresi

faktor angiogenik dan antiangiogenik yang dipengaruhi oleh kadar oksigen.3, 6

Beberapa kelainan pada retina yang berkaitan dengan terjadinya proses angiogenesis

diantaranya Retinopathy of Prematurity (ROP) yang merupakan salah satu penyebab

utama kebutaan pada anak-anak, retinopati diabetik proliferatif (PDR) untuk insiden

tertinggi penyebab kebutaan pada usia produktif, dan neovaskularisasi koroid subretina

pada degenerasi makula terkait usia (AMD) yang menjadi salah satu penyebab utama

kebutaan pada usia diatas 65 tahun, dan oklusi vena retina sentralis (CRVO).

. Patogenesis angiogenesis retina merupakan akibat dari ketidakseimbangan

faktor pro-angiogenik dan anti-angiogenik. Secara khusus, vascular endothelial growth

factor (VEGF) merupakan inducer utama neovaskularisasi retina atau koroid. Pembuluh

darah baru yang tumbuh pada permukaan retina dapat meluas ke vitreous dan lensa,

tanpa mempertahankan struktur fisiologis normal. Hal ini menyebabkan komplikasi

retina seperti perdarahan vitreous dan tractional retinal detachment, edema makula,

hingga hilangnya penglihatan. 3, 7

3.1.1. Retinopathy of Prematurity (ROP)

6

Pada bayi yang lahir cukup bulan, setelah terjadi proses vaskulogenik dimana

pembuluh darah tumbuh dari hyaloid dan membentuk pembuluh darah baru menuju ke

retina, fase angiogenik yang distimulasi oleh hipoksia fisiologis ditandai dengan

renovasi dan percabangan pembuluh darah yang ada. Bayi prematur yang terpapar

dengan kadar oksigen yang tinggi akan menghambat hipoksia fisiologis dan

mengganggu fase angiogenik ini, sehingga menurunkan regulasi faktor angiogenik yang

diperlukan untuk pertumbuhan normal dari pembuluh darah. Pada akhirnya, retina

menjadi hipoksia sehingga merangsang pembuluh darah abnormal berproliferasi dengan

pembentukan jaringan parut fibrosa di retina, vitreous, dan lensa (gambar 3). Hal ini

menyebabkan traksi jaringan yang dapat menyebabkan ablasio retina dan kebutaan.3, 8

Gambar 3. Patogenesis ROP 3

3.1.2. Proliferative Diabetic Retinopathy (PDR)

PDR merupakan komplikasi mikrovaskular dari penyakit diabetes mellitus.

Tahap awal PDR ditandai dengan penebalan membran basal kapiler dan hilangnya

7

perisit dan sel endotel sehingga terjadi kelemahan dan peningkatan permeabilitas

dinding kapiler. Hal ini menyebabkan terbentuknya mikroaneurisma, kebocoran plasma,

dan sekresi faktor angiogenik yang menyebabkan proliferasi pembuluh darah baru

(gambar 4). Kerusakan blood–retinal barrier, kebocoran pembuluh darah dan penebalan

retina merupakan mekanisme utama yang terlibat dalam patogenesis PDR dan diabetic

macular edema. Kontrol ketat gula darah dan laser fotokoagulasi hanya sebagian dapat

mengurangi risiko kehilangan penglihatan.3, 9

Gambar 4. Neovaskularisasi pada PDR 3

3.1.3. Age-related Macular Degeneration (AMD)

AMD merupakan penyakit multifaktorial progresif yang mempengaruhi daerah

makula. Bentuk basah dari AMD terjadi ketika pembuluh darah abnormal tumbuh di

bawah epitel pigmen retina pada daerah makula, yang berasal dari neovaskularisasi

koroid patologis dengan tingkat keparahan mulai dari lesi kecil stabil dengan gangguan

penglihatan yang minimal, hingga lesi berukuran besar yang bisa menyebabkan

perdarahan, eksudat, dan degenerasi saraf.3, 10

8

3.1.4. Central Retinal Vein Occlusion (CRVO)

Central Retinal Vein Occlusion (CRVO) atau oklusi vena retina sentral dapat

menyebabkan gangguan penglihatan dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Pada

fundus dapat ditemukan perdarahan retina, vena retina yang melebar dan berliku-liku,

dan cotton–wool spots. Edema makula merupakan penyebab paling umum dari

gangguan penglihatan pada pasien CRVO. CRVO non iskemik merupakan bentuk

ringan dari penyakit ini, sedangkan CRVO iskemik menyebabkan gangguan

penglihatan lebih parah dan risiko glaukoma neovaskular yang lebih tinggi. 3, 4

3.2. Growth Factor pada Angiogenesis Retina

3.2.1 Vascular endothelial growth factor (VEGF)

Vascular endothelial growth factor (VEGF) merupakan sitokin yang diinduksi oleh

oksigen dan bersifat poten terhadap sel endotel mikro dan makrovaskular pada pembuluh darah

arteri dan vena, serta sistem limfatik. VEGF berperan penting dalam perkembangan pembuluh

darah janin dan kadar nya berkurang pada saat bayi lahir. Secara umum, ekspresi VEGF

dipengaruhi oleh kondisi hipoksia, namun beberapa penelitan menemukan molekul ini juga

terakumulasi di retina pada tahap awal penyakit diabetes, bahkan sebelum terjadinya hipoksia

jaringan. 11, 12

VEGF terdiri dari VEGF A-E dan phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F

protein (PIGF). Dari semua jenis VEGF, hanya VEGF-A yang berperan dalam pembentukan

pembuluh darah. VEGF bekerja dengan mengikat reseptor permukaan sel endotel atau

Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR1) yang juga dikenal sebagai Flt-1 dan

VEGFR2 yang juga dikenal sebagai Flk-1. Ikatan yang terbentuk ini kemudian menginduksi

proliferasi dan migrasi sel endotel. 7, 13

VEGF berperan dalam angiogenesis fisiologis dan patologis. Perbedaan arah

pertumbuhan pembuluh darah pada saat proses angiogenesis fisiologis dan patologis dapat

ditemukan pada retina. Pada angiogenesis fisiologis, pembuluh baru biasanya memanjang dari

diskus optikus ke bagian perifer retina yang avaskular, mengikuti arah VEGF yang

diekspresikan. Pada neovaskularisasi patologis, meskipun beberapa jenis sel telah

mengekspresikan VEGF, pembuluh darah baru akan menginvasi kavum vitreous.

9

Neovaskularisasi ini selanjutnya akan berujung pada proliferasi fibrovarkular, yang

menghasilkan komplikasi yang dapat mengancam penglihatan, seperti perdarahan vitreus dan

ablasio retina traksional.3, 14

VEGF juga dikenal sebagai faktor permeabilitas vaskular (VPF) karena kemampuannya

menginduksi kebocoran vaskular. Mekanisme utama bagaimana VEGF menginduksi kebocoran

vaskular pada retina adalah dengan menurunkan level aktifitas okludin dan zonula okludin 1

(ZO-1).

VEGF dapat disintetis oleh berbagai jenis sel pada retina seperti sel epitel pigmen retina

(RPE), perisit, sel endotel, sel glial, fibroblas koroid, sel Müller, dan sel ganglion. Beberapa

mekanisme dapat menjelaskan regulasi VEGF, salah satunya hipoksia. Ekspresi mRNA VEGF

terjadi pada kadar oksigen yang rendah dan dimediasi oleh hipoxsia-induced factor 1 (HIF 1).

HIF-1 merupakan protein heterodimeric yang memiliki dua sub unit, HIF-1a dan reseptor aryl

hidrocarbon. 11, 15, 16

3.2.2. Insulin Like Growth Factor 1 (IGF-1)

IGF-1 merupakan suatu polipeptida yang masuk dalam kelompok growth factor IGF.

Keluarga IGF terdiri dari ligan IGF-I, IGF-II, dengan setidaknya enam protein pengikat, dan

reseptor permukaan sel yang memudahkan fungsi ligan. IGF-1 menstimulasi pertumbuhan,

diferensiasi, dan metabolisme berbagai jenis sel dan juga memiliki fungsi penting pada

pertumbuhan embrio dan post natal. IGF-1 disintesis di hati dan beberapa jaringan lain dalam

tubuh. IGF-1 berperan dalam menstimulasi pertumbuhan, diferensiasi,dan metabolisme pada

berbagai macam sel melalui reseptor tirosin-kinase IGF-1R. 8, 17

Ekspresi IGF-1 dapat meningkat akibat growth hormone (GH) dan insulin, namun turun

dalam keadaan malnutrisi. Kebanyakan dari IGF-1 bersirkulasi untuk berikatan dengan IGF

binding protein (IGFBP) dan kurang dari 1% bersirkulasi dalam bentuk aktif. IGFBP paling

banyak disintesis di hati dan memiliki empat fungsi utama yang sangat penting untuk

mengkoordinasi dan meregulasi aktivitas biologis dari IGF-1. Fungsinya adalah: 1. Berperan

sebagai protein transpor dalam plasma dan mengontrol reflux IGF-1 dari vaskular, 2.

memperpanjang waktu paruh IGF-1 dan meregulasi klirens metabolisme, 3. menyediakan

tempat untuk tipe sel spesisifk. 4. Memodulasi interaksi IGF-1 dengan reseptornya dan secara

tidak langsung mengontrol aksi biologis. 1, 7

Beberapa penelitian in vitro menunjukan bahwa IGF-1 diekspresikan sel endotel

mikrovaskular, perisit dan sel RPE. Sebagai tambahan, IGFBP juga disintesis oleh sel retina.

10

Penemuan ini menunjukkan bahwa IGF-1/IGF-1R/IGFBP kemungkinan juga berperan dalam

kejadian angiogenesis fisiologis maupun patologis yang terjadi di retina. 17, 18

3.2.3. Platelet Derived Growth Factor (PDGF)

PDGF merupakan kelompok growth factor yang terbuat dari empat polipeptida berbeda

yang dikodekan oleh empat gen berbeda. Rantai PDGF klasik, PDGF-A dan PDGF-B, sudah

cukup diketahui dengan baik, sedangkan PDGF-C, dan -D belum terlalu banyak ditemukan

dalam penelitan. Semua jenis PDGF disintesis sebagai proportein yang membutuhkan proses

proteolitik untuk aktivitas biologisnya. Bersama dengan VEGFs, PDGFs membentuk kelompok

growth factor.3

PDGF sangat dibutuhkan untuk vaskularisasi retina normal tapi kadarnya yang

berlebihan dapat menjadi hal yang merusak. PDGF mengingduksi respon sel fibroblas dan sel

endotel pembuluh yang merupakan faktor penting dalam regenerasi jaringan. PDGF berperan

sebagai growth factor untuk sel RPE dalam stimulasi proliferasinya serta dapat memediasi

terjadinya kontraksi jarigan fibroblas sehingga mengakibatkan ablasio retina. Hipoksia dan

hiperglikemi meningkatkan produksi PDGF di dalam kultur sel endotel dan perisit pembuluh

darah manusia. 1, 3

PDGF-B merupakan growth factor yang cukup besar perannya untuk mikrovaskular

retina secara umum, dan perisit untuk lebih khususnya. Dari penelitian ditemukan bahwa

ekspresi PDGF-B yang berlebihan dapat menyebabkan proliferasi sel endotel, perisit, dan sel

glia yang pada akhirnya dapat berujung pada ablasio retina traksional yang bisa ditemukan pada

stadium akhir Retinopati Diabetikum. 6, 19

3.2.4. Basic fibroblast Growth Factor (bFBF)

Basic fibroblast Growth Factor, bFGF atau FGF-2 adalah bagian dari kelompok FGF

yang memiliki lebih dari 20 heparin binding protein dan merupakan faktor angiogenesis yang

kuat. FGF-2 memiliki empat bentuk molekular: 18 kDa atau low molecular weight (LMW) dan

22, 22.5, 24 kDa atau high molekular weight. Efek biologis dari FGF-2 dimediasi oleh ikatan

dengan reseptor tirosin kinase yang memiliki afinitas tinggi (FGFR-1 FGFR-4).1, 3

Pada retina, ekspresi FGF-2 terdapat dalam ganglion dan diluar lapisan nuklear, pada

membran basal sel muller, pembuluh darah, dan sel RPE. Reseptor FGF sangat terdistribusi

secara luas di dalam neuroretina. Efek neurotropik FGF-2 melindungi terhadap kerusakan

fotoreseptor dan degenerasi retina. Beberapa peneliti menemukan peningkatan FGF-2 pada

11

sampel vitrous pasien dengan PDR, terutama pasien dengan neovaskularisasi yang tinggi, tapi

hal ini belum dapat dikonfirmasi oleh peneliti lain sehingga terlihat FGF tidak memiliki peran

penting pada neovaskularisasi retina. Kerja sama dengan growth factor yang lain seperti VEGF,

akan menghasilkan efek sinergis dengan FGF.14, 20

3.2.5 Angiopoietin

Angiopoietin melindungi sel endotel in vitro tanpa menyebabkan proliferasi,

menstabilkan interaksi endotel dengan sel sekitar, dan memblokir aksi kebocoran

VEGF. Joussen et al. menemukan bahwa Angiopoietin-1 yang diberikan secara

intravena ke tikus yang baru mengidap diabetes, akan menyebabkan terjadinya

normalisasi VEGF dan mengurangi adhesi interselular molekul-1 mRNA dan kadar

protein, mengurangi adhesi leukosit, jejas sel endotel, dan rusaknya barrier blood-

retinal. 3, 13, 19

Angiopoietin-2 telah dilaporkan memiliki kerja yang berbeda dengan keberadaan

VEGF. Dengan adanya VEGF, Angiopoietin-2 memiliki peran pro-angiogenik. Namun,

angiopoietin-2 ini mempromosikan apoptosis sel endotel dan regresi pembuluh apabila tidak

terdapat VEGF. Diabetes diperkirakan dapat meningkatkan ekspresi angiopoietin-2 di lapisan

sel ganglion pada retina. Hammes et al. mendemonstrasikan regulasi angiopoietin-2 yang

memiliki peran penting dalam menyebabkan hilangnya perisit pada retina pasien diabetes.

BAB IV

KESIMPULAN

12

1. Retina secara metabolik merupakan jaringan yang paling aktif pada tubuh manusia

sehingga sangat sensitif terhadap penurunan kadar oksigen dimana setiap perubahan

kadar oksigen pada mata akan mempengaruhi retina.

2. Angiogenesis merupakan pertumbuhan pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang

sudah ada sebelumnya. Proses angiogenesis ini memainkan peran penting dalam

berbagai kondisi fisiologis dan patologis

3. Beberapa kelainan pada retina yang berkaitan dengan terjadinya proses angiogenesis

diantaranya Retinopathy of Prematurity (ROP), retinopati diabetik proliferatif (PDR)

dan neovaskularisasi koroid subretina pada degenerasi makula terkait usia (AMD), dan

oklusi vena retina sentralis (CRVO)

4. Beberapa growth factor terlibat dalam angiogenesis retina seperti Vascular endothelial

growth factor (VEGF), Insulin Like Growth Factor 1 (IGF-1), Platelet Derived

Growth Factor (PDGF), Basic fibroblast Growth Factor (bFBF), dan Angiopoietin.

DAFTAR PUSTAKA

13

1. Abcouwer SF. Angiogenic Factors and Cytokines in Diabetic Retinopathy. Journal of clinical & cellular immunology. 2013;Suppl 1(11):1-12.

2. Skuta GL, Cantor LB, Weiss JS. Fundamentals Principles Oh Ophtamology. singapore: american academy of ophthalmology; 2012.

3. Arjamaa O, Nikinmaa M. Oxygen-Dependent Diseases in the Retina: Role of Hypoxia-Inducible Factors. Experimental eye research. 2006;83(3):473-83.

4. Skuta GL, Cantor LB, Weiss JS. Retina and Vitreous. Singapore: American Academy of Ophthalmology; 2012.

5. Khurana AK. Comprehensive Ophtalmology. 4th Edition. Physiology of Eye and Vision. India: India: New Age International; 2007. p. 205-10.

6. Simo R, Carrasco E, Garcia-Ramirez M, Hernandez C. Angiogenic and Antiangiogenic Factors in Proliferative Diabetic Retinopathy. Current diabetes reviews. 2006;2(1):71-98.

7. Grimm C, Wenzel A, Acar N, Keller S, Seeliger M, Gassmann M. Hypoxic Preconditioning and Erythropoietin Protect Retinal Neurons from Degeneration. Advances in experimental medicine and biology. 2006;588:119-31.

8. El-Asrar AMA. Role of Inflammation in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Middle East African Journal of Ophthalmology. 2012;19(1):70-4.

9. Lang GK. Ophthalmology, a Pocket Textbook Atlas. Germany: Thieme; 2006.10. Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, Inagaki Y, Takenaka K, Jinnouchi Y, et al.

Pigment Epithelium-Derived Factor Inhibits Advanced Glycation End Product-Induced Retinal Vascular Hyperpermeability by Blocking Reactive Oxygen Species-Mediated Vascular Endothelial Growth Factor Expression. The Journal of biological chemistry. 2006;281(29):20213-20.

11. Stalmans I. Role of the Vascular Endothelial Growth Factor Isoforms in Retinal Angiogenesis and Digeorge Syndrome. Verhandelingen - Koninklijke Academie voor Geneeskunde van Belgie. 2005;67(4):229-76.

12. Ferrara N. Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Regulation of Physiological Angiogenesis. American journal of physiology Cell physiology. 2001;280(6):C1358-66.

13. Andreoli CM, Miller JW. Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy for Ocular Neovascular Disease. Curr Opin Ophthalmol. 2007;18(6):502-8.

14. Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA, El-Remessy AE, Al-Shabrawey M, Platt DH, et al. Vascular Endothelial Growth Factor and Diabetic Retinopathy: Role of Oxidative Stress. Current drug targets. 2005;6(4):511-24.

15. Costagliola C, Cipollone U, Rinaldi M, della Corte M, Semeraro F, Romano MR. Intravitreal Bevacizumab (Avastin) Injection for Neovascular Glaucoma: A Survey on 23 Cases Throughout 12-Month Follow-Up. British journal of clinical pharmacology. 2008;66(5):667-73.

16. Sueishi K, Hata Y, Murata T, Nakagawa K, Ishibashi T, Inomata H. Endothelial and Glial Cell Interaction in Diabetic Retinopathy Via the Function of Vascular Endothelial Growth Factor (Vegf). Polish journal of pharmacology. 1996;48(3):307-16.

17. Joussen AM, Poulaki V, Qin W, Kirchhof B, Mitsiades N, Wiegand SJ, et al. Retinal Vascular Endothelial Growth Factor Induces Intercellular Adhesion

14

Molecule-1 and Endothelial Nitric Oxide Synthase Expression and Initiates Early Diabetic Retinal Leukocyte Adhesion in Vivo. The American journal of pathology. 2002;160(2):501-9.

18. Ambati BK, Nozaki M, Singh N, Takeda A, Jani PD, Suthar T, et al. Corneal Avascularity Is Due to Soluble Vegf Receptor-1. Nature. 2006;443(7114):993-7.

19. Carmeliet P, Moons L, Dewerchin M, Mackman N, Luther T, Breier G, et al. Insights in Vessel Development and Vascular Disorders Using Targeted Inactivation and Transfer of Vascular Endothelial Growth Factor, the Tissue Factor Receptor, and the Plasminogen System. Annals of the New York Academy of Sciences. 1997;811:191-206.

20. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The Biology of Vegf and Its Receptors. Nature medicine. 2003;9(6):669-76.

15