LAPORAN DISCOVERY LEARNING

GENETIKA POPULASI

SISTEM PENGGOLONGAN DARAH DAN SICKLE CELL ANEMIA

Pembimbing :

drg. Amilia Ramadhani

Disusun oleh:

Hasta Adin Nugraha

G1G009031

JURUSAN KEDOKTERAN GIGI

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

PURWOKERTO

2010

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Pendahuluan

Genetika adalah ilmu tentang ketyurunan yang mempelajari berbagai problematika

manusia seperti kesehatannya, cacat lahirnya jasmani maupun mental, pewarisan ciri-ciri,

kelainan bawaan, bahkan sampai merekayasanya.

Kita ketahui bahwa kehidupan manusia berawal dari pertemuan sel sperma dengan sel

telur (ovum) wanita dan menjadi sebuah bentuk yang telah dibuahi (zygot). Sperma dan

sel telur (ovum) disebut sel benih (germ cell), sel ini mengandung 46 kromosom yang

dibentuk menjadi 23 pasang, dalam setiap pasang terdiri satu kromosom dari pihak ayah

dan satu kromosom dari pihak ibu.

Semua orang ingin punya keturunan yang baik, sempurna jasmani maupun rohani,

sehingga bila seorang anak lahir, pertama mereka akan bertanya perempuan atau laki-laki,

setelah itu bertanya cacat atau tidak. Ada beberapa penyakit yang memang diwariskan

seperti Thalasemia, Polidaktili, kemampuan mengecap (nontaster), Anonychia

(kelainan kuku pada beberapa jari yang tidak ada atau tidak baik tumbuhnya), Retinal

aplasia (kelainan pada retina, buta), Katarak (gen dominan K), Cystic fibrosis (kelainan

fungsi metabolisme sehingga terjadi penurunan fungsi pankreas, infeksi pernapasan

kronis, paru-paru), albinisme (albino), kretinisme.

1.2. Batasan Masalah.

1. Pengolongan darah dan pewarisannya

2. Penyakit Genetika

3. Contoh penyakit genetika (Anemia Sickle cell)

4. Pewarisan/penurunan penyakit genetika dan probabilitas keturunan

BAB II

PEMBAHASAN

2.1. Sistem Penggolongan Darah

Darah terdiri dari 2 komponen, yaitu sel (leukosi dan eritetrosit) dan plasma. Plasma

dikurangi fibrinogen(protein pembekuan darah) disebut serum.

Golongan darah adalah ciri khusus darah dari suatu individu karena adanya perbedaan

jenis karbohidrat dan protein pada permukaan membran sel darah merah. Dua jenis

penggolongan darah yang paling penting adalah penggolongan ABO dan Rhesus (faktor Rh).

Golongan darah manusia ditentukan berdasarkan jenis antigen dan antibodi yang terkandung

dalam darahnya. Dalam sistem ini dikenal 4 macam golongan darah yaitu A, B, O, dan AB.

Sistem penggolongan darah ini pertama kali ditemukan oleh ilmuwan asal Austria Karl

Landsteiner pada tahun 1901, yang kemudian pada tahun 1930 memenangi penghargaan

Nobel di bidang fisiologi dan kedokteran. Keempat golongan darah ini ditentukan oleh 3

macam alel. Gen aslinya bersimbol I, singkatan dari singkatan isoagglutinogen, yaitu IA, IB

dan IO.

Tabel 2.1 Golongan darah dengan Genotip dan unsur pokok Aglutinigen serta

Aglutininnya.

Golongan darah Genotip Aglutinogen(antigen) Aglutinin(antibodi)

O IOIO - Anti A dan Anti B

A IAIA / IAIO A Anti B

B IBIB / IBIO B Anti A

AB IAIB A dan B -

Penjelasan tabel

Individu dengan golongan darah A memiliki sel darah merah dengan antigen A di

permukaan membran selnya dan menghasilkan antibodi terhadap antigen B dalam

serum darahnya. Sehingga, orang dengan golongan darah A-negatif hanya dapat

menerima darah dari orang dengan golongan darah A-negatif atau O-negatif.

Individu dengan golongan darah B memiliki antigen B pada permukaan sel darah

merahnya dan menghasilkan antibodi terhadap antigen A dalam serum darahnya.

Sehingga, orang dengan golongan darah B-negatif hanya dapat menerima darah dari

orang dengan dolongan darah B-negatif atau O-negatif

Individu dengan golongan darah AB memiliki sel darah merah dengan antigen A dan

B serta tidak menghasilkan antibodi terhadap antigen A maupun B. Sehingga, orang

dengan golongan darah AB-positif dapat menerima darah dari orang dengan golongan

darah ABO apapun dan disebut resipien universal. Namun, orang dengan golongan

darah AB-positif tidak dapat mendonorkan darah kecuali pada sesama AB-positif.

Individu dengan golongan darah O memiliki sel darah tanpa antigen, tapi

memproduksi antibodi terhadap antigen A dan B. Sehingga, orang dengan golongan

darah O-negatif dapat mendonorkan darahnya kepada orang dengan golongan darah

ABO apapun dan disebut donor universal. Namun, orang dengan golongan darah O-

negatif hanya dapat menerima darah dari sesama O-negatif.

Sistem Rhesus

Rhesus ialah sejenis kera di India yang mulanya banyak dipakai para ahli untuk

menyelidiki reaksi serum darah orang. Manusia terdiri atas 2 kelompok menurut sistem

penggolongan darah ini yaitu Rh + dan golongan Rh -. Sistem ini dikemukakan oleh K.

Landsteiner dan A.S. Weiner pada tahun 1940.

Golongan Rh + adalah orang yang didalam eritrositnya memiliki antigen atau faktor

Rhesus. Golongan Rh – adalah orang yang di dalam eritrositnya tidak memiliki antigen

tersebut.

Orang dengan golongan darah Rh + dapat menerima tranfusi darah dari Rh+ karena di

dalam tubuhnya tidak terdapat antibody untuk antigen Rh. Orang dengan golongan darah Rh+

juga dapat menerima tranfusi darah dari Rh- , karena golngan darah Rh- tidak mengandung

antibodi. Orang dengan golongan darah Rh- mulanya dapat menerima darah dari orang

dengan golongan Rh+ karena dalam tubuhnya belum ada antibodi. Baru kemudian, setelah ia

menerima darah dengan Rh+ antibodi dalam tubuhnya mulai terbentuk. Sehingga kalau Rh-

ini menerima darah dari Rh+ kedua kalinya akan terjadi penggumpalan, karena antibodi yang

telah terbentuk menyerang antigen.

Pewarisan

Tabel pewarisan golongan darah kepada anak

Ibu/Ayah O A B AB

O O O, A O, B A, B

A O, A O, A O, A, B, AB A, B, AB

B O, B O, A, B, AB O, B A, B, AB

AB A, B A, B, AB A, B, AB A, B, AB

Sebagai contoh:

2.2 Kelainan Genetik

Beberapa istilah yang sering digunakan dalam penyakit genetik:

1. Herediter, biasanya diturunkan melalui salah satu orang tua, sehingga sifatnya familial

2. Dan Familial

3. Kongenital, terjadi saat kelahiran,

Beberapa kelainan kongenital yang bukan kelainan genetik misalnya sifilis kongenital;

sedangkan semua penyakit genetik adalah penyakit kongenital, contoh: penyakit Huntington.

Berdasarkan saat terjadinya, kelainan genetik dapat:

1. Diturunkan (y.i. penyakit metabolik)

2. Timbul saat konsepsi atau embriogenesis (y.i. infeksi sifilis)

3. Timbul setelah dilahirkan (tumor/neoplasma)

Secara klinis, penyakit genetik terbagi atas 2 kelompok yang berhubungan dengan:

(1) Kelainan kromosom

(2) Defek pada gen dan tidak dapat dilihat pada analisis kromosom, tapi dapat dianalisis dari

family tree atau dengan pemeriksaan biokimia dan tes biologi molekuler. Golongan ini

dikenal sebagai penyakit akibat defek gen tunggal yang digolongkan sebagai mutasi gen baru

atau penyakit keturunan yang diturunkan seperti penyakit autosomal dominan, autosomal

resesif, X-linked dominan atau X-linked resesif.

2.2.1. KELOMPOK PENYAKIT GENETIK BERDASARKAN PENYEBABNYA

A. PENYAKIT KARENA MUTASI GEN TUNGGAL

Penyakit yang disebabkan oleh mutasi tunggal biasanya diturunkan secara hukum

Mendel dan mengikuti pola penurunannya sbb:

1. Penyakit autosomal resesif

Merupakan kelompok terbesar dalam penyakit yang diturunkan menurut hukum

Mendel. Penyakit ini muncul bila kedua allel pada lokus tertentu adalah mutan.

Berbagai penyakit yang tergolong dalam kategori ini misalnya kelainan autosomal

resesif yang mengenai berbagai sistem dapat dilihat pada tabel 1.

Pada kelompok penyaikit ini

1. Kelainan biasanya tidak mengenai orang tuanya, tapi keturunannya dapat terkena,

2. 25% keturunan mendapat terkena penyakit,

3. Bila gen yang termutasi hanya muncul dalam frekuensi yang rendah, maka

kemungkinannya, proband adalah hasil dari perkawinan sedarah.

Beberapa keadaan yang umumnya dijumpai pada penyakit autosomal resesif:

Ekspresi defek lebih uniform daripada autosomal dominan, complete

penetrance sangat umum,

Onset biasanya lebih dini,

Bila terjadi mutasi baru untuk penyakit autosomal resesif, biasanya jarang

terdeteksi secara klinis karena individu yang terkena adalah heterozigot dan

asimtomatik; sehingga keadaan ini dapat berlangsung beberapa generasi

sebelum keturunannya berpasangan dengan heterozigot lain dan mempunyai

keturunan yang terkena.

Pada banyak kasus, protein enzim terkena. Pada heterozigot, enzim normal

dan enzim yang defek disintesis dalam jumlah yang seimbang sehingga sel

dapat berfungsi normal.

Beberapa penyakit yang tergolong dalam kategori ini dapat dilihat pada tabel 1.

Tabel 1. Penyakit autosomal resesif

Sistem Penyakit

Metabolik Cystic fibrosis

Phenylketonuria

Galaktosemia

Homosistinuria

Lysosomal storage diseases

Defisiensi α1-antitrypsin

Penyakit Wilson

Hemokromatosis

Penyakit glikogen

Hematopoetik Anemia “sickle cell”

Thalassemia

Endokrin Hiperplasia adrenal kongenital

Otot Sindrome Ehlers-Danlos (beberapa

variasi)

Alkaptonuria

Saraf Atrofi otot neurogenik

Ataksia Friedreich

Atrofi otot spinal

2. Penyakit autosomal dominan

Biasanya bermanifestasi dalam tingkat heterogen, jadi biasanya, salah satu orang tua

terkena, dan keduanya dapat menurunkan penyakit. Bila seorang yang membawa

penyakit menikah, 50% keturunan mempunyai kemungkinan mendapatkan penyakit.

Beberapa keadaan yang ditemukan pada penyakit autosomal dominan:

1. Beberapa pasien tidak mempunyai orang tua yang terkena.

Gambaran klinik dapat termodifikasi karena munurunnya daya penetrance dan

expressivity. Beberapa individu yang mempunyai gen termutasi dapat mempunyai

fenotip normal.

2. Pada berbagai keadaan, onset agak terlambat, muncul setelah usia dewasa.

Pengurangan produk gen normal sampai 50% berhubungan dengan gejala klinik.

Karena pengurangan aktifitas/menghilangnya enzim sampai 50% biasanya dapat

terkompensasi, gen yang terkena biasanya tidak mengkode protein/enzim.

Dikenal dua golongan protein non-enzim penting yang biasanya terkena pada

penyakit autosomal dominan:

(1) Yang terlibat dalam regulasi kompleks metabolik, biasanya berhubungan dengan

kontrol umpanbalik ( contoh: reseptor membran dan protein transport ),

(2) Protein struktur seperti kolagen dan komponen sitoskeletal membran sel darah

merah (contoh: spektrin)

Penyakit autosomal dominan dapat mengenai berbagai sistem dalam tubuh (Tabel 2).

Tabel 2. Penyakit autosomal dominan.

Sistem Penyakit

Saraf Penyakit Huntington

Neurofibromatosis

Distrofi miotonik

Sklerosis tuberosa

Saluran kemih Penyakit ginjal polikistik

Saluran cerna Familial polyposis coli

Hematopoetik Sferositosis herediter

Penyakit Von Willebrand

Otot Sindrom Marfan

Sindrom Ehlers-Danlos (beberapa tipe)

Osteogenesis imperfekta

Akondroplasia

Metabolik Hiperkolesterolemia familial

Acute intermitten porphyria

3. Penyakit X-linked

Sampai saat ini semua penyakit sex-linked adalah X-linked.

Hampir semua penyakit kelompok ini X-linked recessive dan ditandai dengan

berbagai gambaran.

1. Diturunkan oleh karier wanita (heterozigot), biasanya hanya pada anak laki-laki,

yang hanya mempunyai hemyzigous X.

2. Wanita heterozigot jarang sekali mengekspresikan perubahan fenotipe lengkap

jarena adanya pasangan alel yang normal, walaupun demikian karena adanya

inaktivasi kromosom X pada hampir semmua sel, ekepresi pada wanita

heterozigot dimungkinkan.

3. Laki-laki yang terkena tidak menurunkan ke anak laki-lakinya, tapi semua anak

perempuan adalah karier.

4. Anak laki-laki dari wanita heterozigot mempunyai kemungkinan 50% untuk

menerima gen mutan.

Tabel 3. Penyakit X-linked yang mengenai berbagai sistem

Sistem Penyakit

Muskuloskeletal Duchenne muscular dystrophy

Darah Hemofilia A dan B

Chronic granulomatous diseae

Glucose-6-phosphate dehidrogenase

deficiency

Sistem imun Agammagglobulinemia

Sindrom Wiskott-Aldrich

Metabolik Diabetes insipidus

Sindrom Lesch-Nyhan

Saraf Fragile X syndrome

B. PENYAKIT MULTIFAKTORIAL

Berbeda dengan penyakit mutasi tunggal gen yang diturunkan mengikuti hukum Mendel,

penyakit multifaktorial dipengaruhi oleh lebih dari satu gen (polygenic). Terjadinya penyakit

multifaktorial dipengaruhi oleh berbagai sifat fisiologik manusia misalnya umur, kelamin,

ras, tinggi, berat, tekanan darah, warna rambut,faktor sosial dan lingkungan. Diduga adanya

therhold effect yang menerangkan mengapa orangtua anak dengan gejala penyakit, tampak

normal. Penyakit multifaktorial juga mencerminkan keseimbangan antara alam dan makanan.

1. Risiko munculnya penyakit multifaktorial dipengaruhi oleh jumlah gen mutan yang

didapat. Risiko lebih besar pada saudara penderita.

2. Tingkat risiko pada saudara sekandung adalah 2-7%.

3. Kembar identik mempunyai risiko lebih tinggi (hampir 20-40%). Kembar non-identik

mempunyai risiko lebih rendah.

4. Kemungkinan anak akan terkena pada kehamilan berikutnya adalah sampai 7%, tapi

bila sudah 2 anak terkena, risiko meningkat menjadi 9%.

Berbagai penyakit multifaktorial yang mengenai berbagai sistem organ tubuh :

Penyakit arteri koroner / aterosklerosis

a. Hipertensi

b. Penyakit psikiatrik

c. Demensia ( penyakit Alzheimer )

d. Diabetes ( non-insulin dependent )

e. Kanker payudara

f. Mental retardation

g. Kelainan kongenital ( celah bibir/palatum )

h. Skizofrenia

i. Guot

j. Psoriasis

k. Stenosis pilorik

2.2.2. Anemia Sickle Cell

Sickle cell anemia (SCA) ialah penyakit turunan kurang darah(anemia). Penyakit ini

terjadi lantaran hemoglobin eritrosit memiliki kelainan, sehingga afinitas eritrosit itu kecil

untuk mengikat oksigen. Hal ini berakibat eritrosit tersebut melakukan imbangan dengan

memperluas permukaan, menggepengkan diri, yang menyebabkan eritrosit berbentuk

sabit. Hal ini berakibat eritrosit tersebut melakukan imbangan dengan memperluas

permukaan, menggepengkan diri, yang menyebabkan eritrosit berbentuk sabit.

Sickle cell anemia termasuk penyakit genetik yang resesif, artinya seseorang harus

mewarisi dua gen pembawa penyakit ini dari kedua orangtuanya. Hal inilah yang

menyebabkan penyakit SCA jarang terjadi. Seseorang yang hanya mewarisi satu gen tidak

akan menunjukkan gejala dan hanya berperan sebagai pembawa (carier). Jika satu pihak

orangtua mempunyai gen sickle cell anemia dan yang lain merupakan carier, maka

terdapat 50% kesempatan anaknya menderita sickle cell anemia dan 50% kesempatan

sebagai carier.

Gambar 2.1 pola Pewarisan Sickle cell anemia

SCA disebabkan karena adanya mutasi pada rantai β-globin dari hemoglobin, yang

menyebabkan pertukaran asam glutamat (suatu asam amino) dengan asam amino

hidrofobik valin pada posisi 6. Gen yang bertanggung jawab menyebabkan SCA

merupakan gen autosom dan dapat ditemukan di kromosom nomor 11. Penggabungan dari

dua subunit α-globin normal dengan dua subunit β-globin mutan membentuk hemoglobin

S (HbS). Pada kondisi kadar oksigen rendah, ketidakhadiran asam amino polar pada posisi

6 dari rantai β-globin menyebabkan terbentuknya ikatan non-kovalen di hemoglobin yang

menyebabkan perubahan bentuk dari sel darah merah menjadi bentuk sabit dan

menurunkan elastisitasnya.

Penyakit ini pertama kali ditemukan oleh J.B Heerick tahun 1910 pada orang negro

Amerika dan dinyatakan sebagai penyakit keturunan pada tahun 1928. Eritrosit berbentuk

sabit, rapuh, mudah menyumbat pembuluh darah kecil. Menyebabkan necrosis, matinya

suatu daerah alat tubuh dan lumpuh penderita dapat pula mengidap pneumonia karena

paru-parunya rusak; encok, karena otot dan sendi rusak, sakit jantung atau lemah, dan

ginjal tak beres. Terjadi pula inflamasi jaringan lunak pada tangan dan kaki. Secara

morfologis penderita kentara memiliki tulang-tulang tangan dan kaki yang luar biasa

panjang.

Penyakit ini termasuk penyakit anemia hemolytic yang parah. Kebanyakan penderita

mati, meski sewaktu-waktu ada juga yang bisa bertahan hidup samapi dewasa dan

memiliki keturunan. Carier dapat hidup normal namun bila kurang oksigen, eritrosit dapat

menjadi sabit semua. Carier mengandung eritrosit sabit sampai 40%.

Gambar 2.2 Perbandingan eritrosit normal dengan eritrosit sickle sel

Gejala Anemia Sickle Cell

Penderita selalu mengalami berbagai tingkat anemia dan sakit kuning (jaundice) yang

ringan, tetapi mereka hanya memiliki sedikit gejala lainnya.

Berbagai hal yang menyebabkan berkurangnya jumlah oksigen dalam darah,

(misalnya olah raga berat, mendaki gunung, terbang di ketinggian tanpa oksigen yang

cukup atau penyakit) bisa menyebabkan terjadinya krisis sel sabit,yang ditandai dengan:

a. semakin memburuknya anemia secara tiba-tiba

b. nyeri (seringkali dirasakan di perut atau tulang-tulang panjang)

c. demam

d. kadang sesak nafas.

Terapi dan Pengobatan Anemia Sickle Cell

Sickle cell anemia merupakan penyakit genetis yang tidak dapat disembuhkan. Selain

dengan transplantasi sumsum tulang, saat ini belum ditemukan pengobatan permanen

untuk penyakit ini. Namun transplantasi melibatkan prosedur yang rumit dan bukan

merupakan terapi pilihan. Untuk dapat melakukan transplantasi, penderita harus

mendapatkan donor yang cocok (biasanya diperoleh dari anggota keluarga yang tidak

menderita sickle cell anemia) dengan resiko rendah terjadinya reaksi penolakan oleh

tubuh. Walaupun demikian, terdapat resiko yang nyata dari prosedur ini dan selalu ada

kemungkinan terjadinya penolakan organ transplantasi oleh tubuh penerima.

Namun, tanpa pengobatan sekalipun seorang penderita SCA masih dapat hidup

normal. Pengobatan dilakukan hanya untuk mengurangi rasa sakit dan penggunaan

antibiotik untuk mencegah infeksi berbahaya akibat bakteri (seperti sepsis/infeksi yang

terjadi di darah, meningitis, dan pneumonia) yang dapat menyebabkan kematian pada

penderita, terutama bayi. Hidroksiurea, yang telah dikenal sebagai obat antitumor ternyata

dapat pula digunakan untuk terapi bagi penderita, terutama pada bayi. Hidroksiurea

meningkatkan pembentukan sejenis hemoglobin (terutama ditemukan pada janin) yang

akan menurunkan jumlah sel darah merah yang berubah bentuknya menjadi sabit. Oleh

karena itu, obat ini mengurangi frekuensi terjadinya krisis sel sabit dan juga terbukti dapat

menekan rasa sakit serta mencegah komplikasi penyakit pada anak-anak dan orang

dewasa. Penelitian lebih lanjut masih dilakukan untuk mengetahui keamanan dan efek

jangka panjang penggunaannya.

Saat ini sedang dikembangkan teknik pengobatan baru untuk SCA, yaitu dengan

terapi gen. Terapi genetik merupakan teknik penanaman gen normal ke dalam sel-sel

prekursor (sel yang menghasilkan sel darah). Namun, teknik ini masih dalam tahap

penelitian dan baru diujicobakan pada tikus. Walaupun para peneliti khawatir akan

sulitnya menerapkan terapi gen pada manusia, mereka yakin bahwa terapi baru ini akan

menjadi pengobatan yang penting untuk penyakit sickle cell anemia.

Pohon Keluarga Penderita Sickle Cell Anemia

2.4 Pohon Keluarga Penderita Anemia Sickle Cell

I

II

III

IV

V

Gambar 2.4.1 Pohon keluarga penderita anemia sickle cell

KETERANGAN : = marriage

= female

= a father and

= male mother with one

daughter

= recessive gene carrier

2.5 Probabilitas F1 dan F2 Penderita (Generasi III)

Probabilitas F1 dengan alel HbSHbS jika dikawinkan dengan alel HbAHbA

F1 ♀ >< ♂

genotipe : HbSHbS HbAHbA

Fenotipe : Sickle cell Normal

♀ ♂ HbA HbA

HbS HbAHbS HbAHbS

HbS HbAHbS HbAHbS

F2 genotipe : HbAHbS = carrier Sickle cell (100%)

Probabilitas F1 dengan alel HbSHbS jika dikawinkan dengan alel HbAHbS

F1 ♀ >< ♂

genotipe : HbSHbS HbAHbS

Fenotipe : Sickle cell Carrier

♀ ♂ HbA HbS

HbS HbAHbS HbSHbS

HbS HbAHbS HbSHbS

F2 genotipe : HbAHbS = carrier Sickle cell (50%)

HbSHbS = Sickle cell (50%)

Probabilitas F1 dengan alel HbSHbS jika dikawinkan dengan alel HbSHbS

F1 ♀ >< ♂

genotipe : HbSHbS HbSHbS

Fenotipe : Sickle cell Carrier

♀ ♂ HbS HbS

HbS HbSHbS HbSHbS

HbS HbSHbS HbSHbS

F2 genotipe : HbSHbs = Sickle cell (100%)

Probabilitas jika Generasi IV dengan alel HbAHbS jika dikawinkan dengan alel HbAHbA

F2 ♀ >< ♂

genotipe : HbAHbS HbAHbA

Fenotipe : Carrier Normal

♀ ♂ HbA HbA

HbA HbAHbA HbAHbA

HbS HbAHbS HbAHbS

Rasio genotipe F2 = HbAHbA : HbAHbS

2 : 1

Jadi jika Generasi IV dengan alel HbAHbS jika dikawinkan dengan alel HbAHbA

kemungkinan keturunan yang terkena Sickle cell cell 0%, keturunan yang Normal 100%

dengan 25% dari keturunan yang normal tersebut karrier.

Daftar Pustaka

Pringgoutomo, Sudarto,dkk. 2002. Buku Ajar Patologi I (Umum) Edisi 1 .Jakarta:

Sagung Seto.

Suryo, Ir. 1989. Genetika Manusia. Yogyakarta: Gajahmada University Press.

Yatim, Wildam. 1983. Genetika edisi ke-3. Bandung: Tarsito.

http://id.wikipedia.org/wiki/Genetika

http://id.wikipedia.org/wiki/Genetika_populasi

http://id.wikipedia.org/wiki/Golongan_darah

http://piogama.ugm.ac.id/index.php/2009/05/712/

www.scumdoctor.com/Indonesian/disease-prevention/genetic-disorders/sickle-cell/

What-Is-The-Treatment-Of-Sickle-Cell-Anemia.html