Lampiran 2

OBAT ANTIVIRUS UNTUK HERPES

Obat-obat yang aktif terhadap virus herpes umumnya merupakan antimetabolit yang

mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel hospes atau virus untuk membentuk senyawa

yang dapat menghambat DNA polimerase virus.

Tabel profil faramakokinetik anti virus herpes

1. ASIKLOVIR

Asiklovir [9-(2-hidroksietoksimetilguanin)] merupakan obat sintetik jenis analog

nukleosida purin. Sifat antivirus asiklovir terbatas pada kelompok virus herpes.

1

Farmakokinetik

Asiklovir bersifat mengikuti model du kompartment; volume distribusi taraf mantap

kira-kira sama dengan volume cairan tubuh. Kadar plasma taraf mantap setelah dosis oral

ialah 0,5 ug/ml setelah dosis 200 mg dan 1,3 ug/ml setelah dosis 600 mg. Pada pasien

dengan fungsi ginjal normal, waktu paruh eliminasi kira-kira 2,5 jam pada orang dewasa

dan 4 jam pada neonatus serta 20 jam pada pasien anuria. Kadar obat juga dapat diukur di

saliva, cairan lesi dan sekret vagina. Kadar cairan serebrospinal mencapai setengah kadr

plasma. Lebih dari 80% dosis obat dieliminasi melalui filtrasi glomerulus ginjal dan

sebagian kecil melalui sekresi tubuli. Hanya sekitar 15% dosis obat yang diberikan dapat

ditemukan kembali diurin sebagai metabolit inaktif.

Mekanisme Kerja

Asiklovir merupakan analog 2’-deoksiguanosin. Asiklovir adalah suatu prodrug

yang baru memiliki efek antivirus setelah dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat

Langkah yang penting dari proses ini adalah pembentukan asiklovir monofosfat

yang dikatalisis oleh timidin kinase pada sel hospes yang terinfeksi oleh virus herpes atau

varicella zooster atau oleh fosfotransferase yang dihasilkan oleh sitomegalo virus,

kemudian enzim seluler menambahkan gugus fosfat untuk membentuk asiklovir difosfat

dan asiklovir trifosfat. Asiklovir trifosfat menghambat sintesis DNA virus dengan cara

kompetisi dengan 2’-deoksiguanosin trifosfat dengan substrat DNA polimerase virus. Jika

asiklovir (bukan 2’-deoksiguanosin) yang masuk ketahap replikasi DNA virus, sintesis

berhenti. Inkorporasi asiklovir monofosfat ke DNA virus bersifat ireversibel karena enzim

eksonuklease tidak dapat memperbaikinya. Pada proses ini, DNA polimerase virus menadi

inaktif.

2

Resistensi

Resistensi terhadap asiklovir disebabkan oleh mutasi pada gen timidin kinase virus

atau pada gen DNA polimerase.

Indikasi

Infeksi HSV-1 dan HSV-2 bauk lokal maupun sistemik (termasuk keratitis herpetik,

herpetik ensefalitis, herpes genitalia, herpes neonatal dan herpes labialis) dan infeksi VZV

(varisela dan herpes zooster). Karena kepekaan asiklovir terhadap VZV kurang

dibandingkan dengan HSV, dosis yang diperlukan untuuk terapi kasus varicella dan

zooster jauh lebih tinggi daripada terapi infeksi HSV.

Tabel protein virus mengalami mutasi, penyebab resistensi terhadap antivirus

Dosis

Untuk herpes genitalia ialah 5 kali sehari 200 mg tablet, sedangkan untuk herpes

zooster ialah 4 kali sehari 400 mg. Penggunaan topikal untuk keratitis herpetik adalah

3

dalam bentuk krim ophthalmic 30% dan krim 5% untuk herpes labialis. Untuk herpes

ensefalitis, HSV berat lainnya dan infeksi VZV digunakan asiklovir intravena 30mg/kg

BB perhari.

Efek Samping

Asiklovir pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Asiklovir topikal dalam

pembawa polietilen glikol dapat menyebabkan iritasi mukosa dan rasa terbakar dan

sifatnya sementara jika dipakai pada luka genitalia. Asikoovir oral, walaupun jarang dapat

menyebabkan mual, diare, ruam dan sakit kepala; dan sangat harang dapat menyebabkan

insufisiensi renal dan neurotoksitas.

2. VALASIKLOVIR

Valasiklovir merupakan ester L-valil dari asiklovir dan hanya terdapat dalam

formulasi oral. Setelah ditelan, vasiklovir dengan cepat diubah menjadi asiklovir melalui

enzim vasiklovir hidrolase di saluran cerna dan hati.

Farmakokinetik

Bioavailabilitas oralnya 3 hingga 5 kali asiklovir (54%) dan waktu paruh

eliminasinya 2-3 jam, waktu paruh intraselnya 1-2 jam. Kurang dari 1% dari dosis

valasiklovir ditemukan di urine selebihnya dieliminasi sebagai asiklovir.

Mekanisme kerja dan resistensi

Sama dengan asiklovir

4

Indikasi

Valasiklovir terbukti efektif dalam terapi infeksi yang diebabkan oleh virus herpes

simpleks, virus varicella zoozter dan sebagai profilaksis terhadap penyakit yang

disebabkan oleh sitomegalo virus.

Sediaan dan Dosis

Untuk herpes genital per oral 2 kali sehari 500 mg tablet selama 10 hari. Untuk

herpes zooster 3 kali sehari 2tablet 500 mg selama/hari

Efek samping

Sama dengan asiklovir. Valasiklovir dapat menyebabkan mual, diare, ruam dan sakit

kepala; dan sangat harang dapat menyebabkan insufisiensi renal dan neurotoksitas.

3. GANGSIKLOVIR

Gansiklovir berbeda dari asiklovir dengan adanya penambahan gugus hidroksimetil

pada posisi 3’ rantai samping asikliknya. Metabolisme dan mekanise kerjanya sama dengn

asiklovir. Yang sedikit berbeda adalah pada gansiklovir terdapat karbon 3’ dengan gugus

hidroksil, sehingga masih memugkinkan adanya perpanjangan primer dengan template,

jadi gansiklovir bukanlah DNA chain terminator yang absolute seperti asiklovir.

Farmakokinetik

Biovailabilitas oral sangat rendah sehingga gansiklovir diberikan melalui infus

intravena. Obat ini tersebar luas keberbagai jaringan termasuk otak. Kadar di plasma

mencapai diatas kadar hambat minimum (KHM) untuk isolat CMv yakni 0,02-3,0 ug/ml.

Waktu paruh berkisar antara 3-4 jam tetapi menjadi sekitar 30 jam pada penderita gagal

5

ginjal yang hebat. Penelitian pada hewan memperlihatkan bahwa gansiklovir diekskresi

melalui ginjal dalam bentuk utuh.

Mekanisme kerja

Gansiklovir diubah menjadi gansiklovir monofosfat oleh enzim fosfotransferase

yang dihasilkan sel yang terinfeksi sitomegalovirus. Gansiklovir monofosfat merupakan

fosfotransferase yang lebih baik dibandingkan dengan asiklovir. Waktu paruh eliminasi

gansiklovir trifosfat sedikitnya 12 jam, sedangkan asiklovir lebih superior dibandingkan

dengan asiklovir untuk terapi penyakit yang disebabkan oleh sitomegalovirus.

Resistensi

Sitomegalovirus dapat menjadi resisten terhadap gansiklovir oleh salah satu dari dua

mekanisme. Penurunan fosforilasi gansiklovir karena mutasi pada fosfotransferase virus

yang dikode oleh gen UL97 atau karena mutasi pada DNA polimerase virus. Varian virus

yang sangat resisten pada gansiklovir disebabkan karena mutasi pada keduanya (gen UL97

dan DNA polimerase) dan dapat terjadi resistensi silang terhadap sidofovir atau foskarnet.

Indikasi

Infeksi CMv, terutama pada pasien immunocompromised (misalnya: AIDS), baik

untuk terapi dan pencegahan.

Sediaan dan Dosis

Untuk induksi diberikan IV 10 mg/kg per hari (2x5 mg/kg, setiap 12 jam) selama

14-21 hari, dilanjutkan dengan pemberian maintenance per oral 3000 mg per hari (3 kali

6

sehari 4 kapsul @ 250 mg). Implantasi intraocular (intravitreal) 4,5 mg gansiklovir sebagai

terapi lokal CMV retinitis.

Efek samping

Mielosupresi dapat terjadi pada terapi dengan gansiklovir. Neutropenia terjadi pada

15-40% pasien dan trombositopenia terjadi pada 5-20%. Zidovudin dan obat sitotoksik

lain dapat meningkatkan resiko mielotoksisitas gansiklovir. Probenesid dan asiklovir dapat

mengurangi klirens renal gansiklovir. Recombinant colonystimulating factor (G-CSF;

filgastrim, lenogastrim) dapat menolong dalam penanganan neutropenia yang disebabkan

oleh gabsiklovir.

4. VALGANSIKLOVIR

Valgansiklovir merupakan ester L-valine dari gansiklovir

Mekanisme kerja dan Resistensi

Sama dengan gansiklovir

Indikasi

Infeksi CMv, valgansiklovir oral merupakan sediaan yang diharapkan dapat

menggantikan gansiklovir IV dalam terapi dan pencegahan infeksi dan CMV.

Dosis

Untuk induksi diberikan peroral 2x900 mg perhari ( 2 tablet 450 mg per hari) selama

21 hari, dilanjutkan dengan terapi maintenance 1x900 mg/hari. Dosis harus dikurangi pada

pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

7

Efek samping

Sama dengan gansiklovir. Efek samping lain yang terjadi dengan terapi

valgansiklovir adalah sakit kepala dan gangguan gastrointestinal.

5. PENSIKLOVIR

Struktur kimia pensiklovir mirip dengan gansiklovir. Metabolisme dan mekanisme

kerjanya sama dengan siklovir, namun perbedaannya pensiklovir bukan DNA chain

terminator obligat.

Mekanisme kerja

Pada prinsipnya sama dengan asiklovir

Resistensi

Resistensi terhadap pensiklovir disebabkan oleh mutasi pada timidin kinase atau

DNA polimerase virus. Kejadian resistensi selama pemakaian klinis sangat jarang. Virus

herpes yang resisten terhadap asiklovir juga resisten terhadap pensiklovir.

Indikasi

Infeksi herpes simpleks mokokutan, khususnya herpes labialis rekuren.

Efek samping

Reaksi lokal pada tempat aplikasi, namun jarang terjadi.

8