kuliah umum- tinjauan proses produksi uad
TRANSCRIPT
Industri Farmasi dalamTinjauan Proses & Manajemen
Produksi
Oleh : Drs. Bambang Priyambodo,
Apt.
2
Industri Farmasi • Kegiatan Utama :
Penemuan Obat (Drug Discovery) Pengembangan Obat (Drug Development)
Preclinical , Clinical and NCE Registration Manufacturing Bahan Baku Obat (API) Drug Reformulation & Drug Delivery System Drug Production Marketing
3
PendahuluanLANDASAN FILOSOFI• Mutu obat tidak hanya sekedar lulus dari serangkaian
pengujian, tetapi yang sangat penting adalah bahwa mutu obat HARUS DIBENTUK KE DALAM (built in) produk tersebut.
• Untuk menjamin mutu suatu obat TIDAK CUKUP HANYA mengandalkan pada suatu pengujian tertentu saja (mis. Hanya produk akhir). Namun SELURUH PROSES harus dikendalikan dan dipantau secara cermat
• Mutu suatu Obat tergantung pada :– Bahan awal– Proses Pembuatan dan Pengawasan Mutu– Bangunan/sarana produksi– Mesin dan Peralatan– Personalia yg terlibat dalam pembuatan obat
• CPOB merupakan pedoman yang bertujuan untuk memastikan agar sifat dan mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan tujuan penggunaannya.
4
INDUSTRI FARMASI
Persyaratan/Jaminan :
• Khasiat (efficacy)
• Keamanan (safety)
• Mutu (quality)
5
“ Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten, memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu”
DEFINISI CPOB
6
Feasible &
Valu
ableQuality Built
Into Product
Men
gh
ind
ari
No
n-C
om
plia
nce
“Current”
berarti
dinamis
Go
od
Pra
ctic
esPRINSIP
CPOB
• Produksi dgn “taking care”• Tdk tergantung hanya hasil pengujian saja
• Tdk memenuhi std• Kontaminasi• Keslhan penandan• Bioavailability• Keamanan dan efektivitas
• Standar senantiasa berkembang dari waktu ke waktu• Pedoman rinci utk jaminan mutu
• Merupakan standar minimal untuk jaminan mutu• Bukan mutlak “best practices”
• Pelaksanaannya bukan presentase ( tdk menjadi “predominant”)• Enforceable
7
Sejarah CPOB di Indonesia • 1969 WHO Konsep “Good Practices in
Manufacture and quality Control of Drug”• 1971 Penerapan CPOB secara sukarela• 1988 Pedoman CPOB Edisi 1, dikeluarkan &
mulai penerapannya• 1989 – 1994 Batas waktu pemenuhan CPOB
– 1990 Sertifikasi CPOB• 2001 Pedoman CPOB Edisi 2• 2004 Addendum IV, GMP for Human Blood &
Blood Products• 2005 Draft Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP)• 2006 Finalisasi Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP)• 2007 Batas waktu pemenuhan c-GMP
Major Revisi :• Quality Management System• Persyaratan HVAC (terutama untuk produk-produk Steril)• Persyaratan Water System
Aspek CPOB Terkini (CPOB: 2006)
1. Sistem Manajemen Mutu2. Personalia3. Bangunan dan Sarana Penunjang 4. Peralatan5. Sanitasi dan Higiene6. Produksi7. Pengawasan Mutu8. Inspeksi Diri dan Audit Mutu9. Penanganan Keluhan terhadap Produk,
Penarikan Kembali Produk dan Produk Kembalian
10.Dokumentasi11.Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak12.Kualifikasi dan Validasi
Aspek CPOB Terkini (CPOB: 2006)Annex
1. Pembuatan Produk Steril2. Produksi Produk Biologi3. Pembuatan Gas Medisinal4. Pembuatan Inhalasi Dosis Terukur Bertekanan
(Aerosol)5. Pembuatan Produk Darah6. Pembuatan Obat Investigasi untuk Uji Klinis7. Sistem Komputerisasi
10
HARDWAREPERANGKAT KERAS
P A B R I K
SOFTWAREPERANGKAT LUNAK
HUMAN RESOURCESSDM
O B A T
11
DIREKTORAT PENILAIAN PRODUK TERAPETIK & PRODUK BIOLOGI
INDUSTRIFARMASI
D O S S I E RD O S S I E RD O S S I E RD O S S I E RD O S S I E R
PROSEDUR PRODUKSI INDUK
PROSEDUR PENGOLAHAN
INDUK
PROSEDUR PENGEMASAN
INDUK
CATATAN PENGOLAHAN
BETS
CATATAN PENGEMASAN
BETS
BATCH RECORD
DOKUMEN PRODUKSI INDUK
LAKUKAN YANG TERCATAT,CATAT YANG DILAKUKAN
12
BAHAN BAKU &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN PRIMER
OBAT JADI
ALUR PRODUKSI
STAGING/RUANG STAGING
PRODUK ANTARA
PRODUK RUAHAN
BELUM SEDIAAN
SUDAH SEDIAAN
PENGEMASAN SEKUNDER
13
BAHAN BAKU & PENGEMAS
PERSONALIA BANGUNAN QC - IPC
DOKUMENTASI
PERALATAN
PENUNJANGHIGIENE & SANITASI
& KAITAN ASPEK CPOB
14
DOKUMENTASI
> Pekerjaan pengolahan dimulai dengan dikeluarkannya SPK ( Surat Perintah Kerja ) atau
sejenisnya yang dikeluarkan oleh Manajer Produksi atau Manajer PPIC
> SPK juga bisa berupa blanko Catatan Pengolahan Bets-CPB (= Batch Record) dan Catatan
Pengemasan Bets dengan nomor bets sesuai urutan produksi.
> CPB mengikuti ( berada ), dimana aktivitas pengolahan sedang berlangsung.
> Untuk alasan kerahasiaan, CPB dibuat terpisah-pisah , sehingga pada suatu aktivitas,
hanya ada dokumen yang sesuai dengan aktivitas tsb.
> Tidak boleh ada coretan tanpa koreksi + paraf, atau penebalan atau penghilangan
angka /
huruf dengan “Tipp-Ex”..
> Tidak boleh ada nomor kode sebagai pengganti bahan baku dalam CPB.
> Semua kejadian diluar kendali CPB dicatat secara khusus sebagai Hasil Uji Diluar
Spesifikasi (HUDS) - atau Out of Spesification ( OOS )
> Catatan Pengolahan Bets , Catatan Pengemasan Bets dan hasil pengujian di In Process
Control disatukan, setelah produksi selesai.
> Seorang petugas khusus dari Laboratorium Pengawasan Mutu ditunjuk untuk menilai
kebenaran Catatan Pengolahan Bets. Penunjukan berdasarkan kompetensi.
Obat jadi diizinkan masuk gudang obat jadi setelah CPB nya dinyatakan memenuhi syarat.
Produksi/Lafial/TP/11-2006
15
BAHAN AWAL PENIMBANGAN PENGOLAHAN OBAT JADI
TABLET
1. MIXING KERING2. MIXING BASAH3. GRANULASI BASAH4. PENGERINGAN GRANUL5. GRANULASI KERING6. MIXING GRANUL7. CETAK TABLET
PENGEMASAN
TABLET SALUT
1. MIXING KERING2. MIXING BASAH3. GRANULASI BASAH4. PENGERINGAN GRANUL5. GRANULASI KERING6. MIXING GRANUL7. CETAK TABLET8. PENYALUTAN
TABLET BETALAKTAM
1. MIXING KERING2. (GRANULASI)3. MIXING GRANUL4. CETAK TABLET
TABLET
1. MIXING KERING2. MILLING-UNIFORMITY3. MIXING GRANULAT4. CETAK TABLET
REFRESHING : TAHAPAN PENGOLAHAN
16
BAHAN AWAL PENIMBANGAN PENGOLAHAN OBAT JADI
CAIRAN ORAL / LUAR
1. MIXING2. PENYARINGAN3. PENGISIAN
PENGEMASAN
CAIRAN STERIL (AKHIR)
1. MIXING 2. SARING3. PENGISIAN4. STERILISASI
CAIRAN STERIL (ASEPTIS)
1. MIXING 2. SARING3. PENGISIAN
SERBUK ORAL / OBAT LUAR
1. AYAK 2. MIXING3. PENGISIAN
KRIM/SALEP
1. MIXING 2. (HOMOGEN)3. PENGISIAN
SUSPENSI 1. MILLING PRO UNIFORMITY2. MIXING + (PEMANASAN) 3. (SARING)4. PENGISIAN
REFRESHING : TAHAPAN PENGOLAHAN
17
GUDANGBAHANAWAL
18
BAHAN BAKU &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
19
BAHAN AWAL
BAHANPENGEMAS
BAHAN BAKU
PADAT
CAIR
GAS
PRIMER
SEKUNDER
Bahan pengemas bersentuhan dengan produk :Kantung plastik, botol, vial,flakon, tube, aluminium foil, blister.
botol, etiket, brosur, dus/box, corrigated box/master box
1. Pro-analysa grade2. Pharmaceutical grade3. Food grade4. Technical grade
BAHAN BAKUBAHAN BAKUBAHAN BAKUBAHAN BAKUPenempatan alkohol & bahan mudah terbakar di gudang api
1. Gas nitrogen harus bebas dari oksigen2. Gas dan udara bertekanan yang bersentuhan dgn produk atau wadah harus dilalukan filter 0,22 μ
20
BAHAN BAKU &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
I. BANGUNAN a. Kelas : black / kelas F / > 100.000 b. Terhindar dari serangga dan binatang pengerat (Pest Control) c. Luas dan volume sesuai untuk bahan yang disimpan - mempunyai palet dan rak-rak / lemari - mempunyai ruang administrasi, ruang penerimaan barang, ruang / area karantina,ruang sampling, gudang temperatur khusus (bila perlu). - dilengkapi racun api dan atau ( hand pallet dan forklift ) - mempunyai ventilasi, penerangan dan kelembaban udara yang baik 2. ADMINISTRASI a. Mempunyai file penerimaan dan pengiriman barang, kartu stok/kartu stelling b. Mempunyai catatan jadwal pengujian ulang 3. MATERIAL a. Berasal dari vendor resmi b. Mempunyai sertifikat analisis (CA) c. Disimpan dalam wadah yang memenuhi syarat d. Memperhatikan pengembalian bahan baku pasca timbang : d.1. Bahan baku yang boleh dikembalikan ke gudang :
21
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
d. Memperhatikan pengembalian bahan baku pasca timbang :
d.1. Bahan baku yang boleh dikembalikan ke gudang : - repacking baik, - sisa penimbangan tidak mengubah spesifikasi mutu bahan bahan.
d.2. Bahan baku yang membutuhkan penanganan khusus untuk mencegah kontaminasi silang : - repacking tidak baik, - bahan baku steril, beta laktam dan bahan baku yang termasuk bahan baku berpotensi tinggi (“ high potent “) misalnya hormon dan sitostatika.
e. Mutu bahan baku :
- pro-analysa grade - pharmaceutical grade - food grade - technical grade
22
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
f. Bahan pengemas :
f.1. Bahan pengemas yang boleh dipakai adalah bahan dengan minimal kualitas “food grade” dan tidak boleh mempengaruhi mutu obat. Contoh pengemas dengan kualitas “food grade” tetapi tidak dipakai untuk pengemas obat : Sejenis botol bir, PVC. f.2. Hanya memakai pengemas dalam keadaan baru. g. Bahan baku / pengemas yang di-reject :
g.1. Catat nomor batchnya; g.2. Beri tanda, bila perlu. Pernah terjadi re-labelling yang dilakukan oleh PBF.
23
Pengambilan SampelBahan Awal• 7.23 Pengambilan sampel bahan awal
n,p,r plan Pola : n = 1+ √N, p = 0,4 √N, r = 1.5 √N
• Pola n digunakan jika bahan diperkirakan HOMOGEN dan diperoleh dari pemasok yg disetujui
• Pola p digunakan untuk tujuan identitas (bahan HOMOGEN)• Pola r digunakan untuk bahan yg diperkirakan TIDAK HOMOGEN dan
berasal dari pemasok yg belum dikualifikasi
Bahan Pengemas• 7.25 Pengambilan sampel bahan pengemas
– British Standard BS 6001-1, ISO 2859 or ANSI/ASQCZ1.4 -1993.(2003)
PERSYARATAN PENGUJIAN• 7.33 Parameter pengujian tertentu untuk bahan awal yang telah disetujui
pada saat pemberian izin edar dapat dikurangi bila hasil tren seluruh parameter yang diuji telah memenuhi syarat
24
RABRAO
SAMPLINGADM.
GUDANGAREA
PENERIMABARANG
AREAKARANTINA
GUDANGTEMPERATUR
KHUSUS
AREA PENYIMPANAN BARANG
DENAH GUDANG BAHAN AWAL
RAO = Ruang Antara Orang ; RAB = Ruang Antara Barang
AREA REJECTED
RCA
RA
25
TATA RUANG PENGAMBILAN SAMPEL
UDAF
R.Sampling A/LA/L
R. Ganti
Step-over-bench
26
ADM. GUDANG
GUDANGTEMPERATUR
KHUSUS
AREA PENYIMPANAN OBAT
DENAH GUDANG OBAT JADI
AREA OBATKEMBALIAN
27
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
28
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
29
Tata-letak Ruang Dispensing
What should the room pressures be ?
PRE-WEIGHSTAGING
POST-WEIGHSTAGING
WEIGHBOOTH 1
WEIGHBOOTH 2
UNI-DIRECTIONALAIRFLOW
UNI-DIRECTIONALAIRFLOW
MATEREALSFROM
WAREHOUSE
WEIGHED MATERIALS TOPRODUCTION
10Pa 2 20Pa 3 30Pa 4
20Pa 3
Airflow direction
30
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
1. BANGUNAN a. Kelas : grey / kelas E / 100.000 b. Mempunyai landasan timbang yang kokoh ( meja beton ) c. Dilengkapi sarana cuci alat dan dust extractor d. Cukup luas untuk kegiatan penimbangan 2. PERALATAN a. Mempunyai alat timbang (kg, g) dan alat ukur yang telah dikalibrasi b. Alat pengambil bahan terbuat dari bahan yang tidak memberikan cemaran atau bereaksi dengan bahan yang ditimbang atau ditakar c. Mempunyai sarana pembersih yang sesuai dan tidak membe rikan cemaran terhadap bahan yang ditimbang atau ditakar ( Sebaiknya mempunyai pengisap debu / vaccum cleaner ) 3. ADMINISTRASI Mempunyai catatan dari setiap pernimbangan atau pengukuran
4. TENAGA PENIMBANG a. Mempunyai kecakapan / pelatihan yang cukup b. Dilakukan oleh 2 orang (penimbang dan pemeriksa)
31
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN (PROCESSING)
(non-steril)
PENGEMASAN
OBAT JADI
32
MENGAPA HARUS MEMAKAIBAJU KERJA PABRIK ?
FASILITAS KARYAWAN
RUANG LOKER
33
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN (PROCESSING)
(non-steril)
PENGEMASAN
OBAT JADI
34
BANGUNAN &PERALATAN
BANGUNAN1. Fisik sesuai dengan spesifikasi untuk aktivitas
yang bersangkutan2. Fungsi sesuai dengan peruntukannnya3. Satu ruang satu peralatan
> Penyimpangan ditunjang dengan protap
PERALATAN 1. Tidak terbuat dari bahan yang dapat mempengaruhi
mutu bahan yang diolah.> Tidak bereaksi dengan bahan yang diolah> Mudah dibersihkan dari sisa2 produk sebelumnya> Kuat, tidak berisiko meninggalkan sisa serpihan
pada saat digunakan> Bagian peralatan yang berhubungan dengan produk
cair, mutlak harus terbuat dari stainless steel 316 (bagaimana men-tes nya ?)2. Bahan2 pelumas harus bermutu “food grade”3. Alat2 ukur telah dikalibrasi4. Peralatan pengolahan dapat dan telah di-qualifikasi (mengapa peralatan manual dilarang)5. Khusus untuk mengolah produk steril, “dead leg”
harus dihindarkan6. Identitas fungsi dari pipa2
35
Bangunan Industri Farmasi
36
PLAFOND
LANTAI
DINDING
37
DINDING
LANTAI
HOSPITAL SHAPE
38
Contoh Ruang Produksi
xLantai
Mixer (Kneader)Tidak dapat di validasi
MixerTervalidasi
Lantai
Memenuhi ketentuan
Tidak Memenuhi ketentuan
39
Kualifikasi Ruang Produksi Sterile
(sesuai dgn c-GMP)
0,5 µ m 5 µ m 0,5 µ m 5 µ m
Class 5 (UDF) I A 3,500 30 3,500 30Class 5 (Turb) I B 3,500 30 35,000 300Class 6 35,000 300 350,000 3,000Class 7 II C 350,000 3,000 3,500,000 30,000Class 8 III D 3,500,000 30,000 35,000,000 300,000Class 9 IV 35,000,000 300,000 Not Defined Not Defined
UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction FlowTurb = Turbulent or Non Uni Direction Flow
At Rest In Operation
Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or aboveISO 14644-1 Class
40
Jumlah maksimum partikel /m³ yang diperbolehkanKeterangan
Kelas At Rest Operasional
0,5µm 5µm 0,5µm 5µm
Eruang proses
3.500.000
20.000
Tidak di- tetapkan
Tidak di- tetapkan
Jumlah mikroba ditetapkan oleh masing-masing industri farmasi, misal: ruang pengolahan dan pengemasan primer.
Fruang penge-masan sekunder
Tidak di- tetapkan
Tidak di- tetapkan
Tidak di- tetapkan
Tidak di- tetapkan
Ruang pengemasan sekunder tidak berhubungan langsung dengan area luar; untuk memasuki ruang ini disarankan melewati suatu ruang penyangga udara (airlock) atau ruang antara (ante- room).
Ggudang, tehnik, lab, kantin
Tidak di- tetapkan
Tidak di- tetapkan
Tidak di- tetapkan
Tidak di-tetapkan Ruang penyimpanan (gudang).
Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan Produksi Non-steril.
41
Definisi Kondisi HVAC Ruangan
42
Kekhususan
PIPA YANG TIDAK TERTANAM HARUS DIBERI IDENTITAS DAN
ARAH ALIR
JARAK PIPA DENGAN DINDINGHARUS MEMPUNYAI JARAK YGCUKUP, AGAR DAPAT DILAKU-KAN PEMBERSIHAN DENGAN
SEMPURNA.
KABEL – KABEL HARUS DIBERI“COVER”, UNTUK MEMUDAHKAN
PEMBERSIHAN
HINDARKAN “DEAD LEG” DARIPIPA AIR
HINDARKAN SUDUT DARIPIPA AIR
PENGELASAN SISTEM ORBITAL/ “ORBITAL WELDING”
43
DESAIN DAN KONSTRUKSI1. Bahan inert yang digunakan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan
bahan awal , produk antara atau produk ruahan antara lain adalah:
B A H A N UMUMNYA DIGUNAKAN UNTUK
(a) baja tahan karat AISI 304 (American Iron and Steel Institute 304) yang mengandung antara lain krom 18-20 % dan nikel 8-12 %
- peralatan atau bagian peralatan yang tidak bersentuhan langsung dengan bahan atau produk - produk kering atau serbuk yang tidak bereaksi dengan logam/baja tahan karat.
(b) baja tahan karat AISI 316 atau 316 L (L=low carbon) mengandung antara lain krom 16 - 18 %, nikel 10 - 14 % dan molibdenum 2 – 3 % dengan atau tanpa elektropolis
- pengolahan dan pengisian produk steril dan non steril;- sistem pemipaan untuk air murni dan air untuk injeksi.
(c ) gelas (juga untuk pelapis) - pengolahan bahan baku yang bereaksi terhadap baja tahan karat
(d) lain-lain, misalnya politetrafluoroetilen (PTFE); polypropylene (PP); polyvinylidenedifluoride (PVDF); dan perfluoroalkoxy.
-pengolahan bahan baku yang bereaksi dengan bahan di butir (a), (b), (c) tersebut di atas, tetapi tidak bereaksi dengan PTFE, PP, PVDF dan perfluoroalkoxy
(e) uPVC (unplasticized polyvinylchloride) -untuk peralatan pengolahan air yang belum dimurnikan misal : tabung penukar kation-anion dan pelunak air.
(f) bahan inert lain: - silicon, - chrome alloy
44
Air Handling Unit (AHU) Mengapa disebut AHU/AHS ?
AHU terdiri dari beberapa mesin/alat yang masing-masing memiliki fungsi yang berbeda, yang terintegrasi sedemikian rupa sehingga membentuk suatu sistem tata udara yang dapat mengontrol suhu, kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan, pola aliran udara serta jumlah pergantian udara di ruang produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan.
AHU/AHS terdiri dari :1. Cooling coil atau evaporator2. Static Pressure Fan atau Blower3. Filter4. Ducting5. Dumper
45
Cooling Coil (Evaporator) Fungsi :
Mengontrol suhu dan kelembaban relatif (RH) udara yang akan didistribusikan ke ruang produksi.
46
Static Pressure Fan (Blower) Fungsi :
• Menggerakkan udara di sepanjang sistem distribusi udara yang terhubung dengannya.
• Merubah energi listrik menjadi energi gerak.• Dapat mengatur jumlah (debit) udara yang masuk ke ruang
produksi sehingga tekanan dan pola aliran udara yang masuk ke ruang produksi dapat dikontrol
BLOWER / FAN
ISAP TIUP
47
Filter (penyaring udara) Fungsi :
Mengendalikan dan mengontrol jumlah partikel dan mikroorganisme yang dapat mengkontaminasi udara yang masuk ke dalam ruang produksi
PRE FILTER
MED FILTER ( Kantung )
MEDIUM FILTER ( Kotak )
> Bahan washable & unwashable
> Efisiensi 30% - 40%
> Unwashable> Eff 85 % - 95% ( by size )> Ada sertifikat dan label
> Bahan unwashable
> Efisiensi 95% - 99.997%
> Ada sertifikat dan label
HEPA Filter
48
Ducting Fungsi :
Saluran tertutup tempat mengalirnya udara yang menghubungkan blower dengan ruangan produksi.
• Ducting terdiri dari saluran udara yang masuk dan saluran udara yang keluar dari ruang produksi
• Dilapisi insulator untuk menahan penetrasi panas dari udara luar
High-Density PIRPIRFoam
Both Side Of Aluminum Foil SKINSKIN
High-Density PIRPIRFoam
Both Side Of Aluminum Foil SKINSKIN
49
Dumper Fungsi :
Mengatur jumlah (debit) udara yang dipindahkan ke dalam maupun yang keluar dari ruang produksi
DIFFUSER Inlet grill
DIFFUSER return grill
50
Full Fresh Air (Single Pass)
Pri
mar
y F
ilter
Coo
ling
Coi
l
Hum
idif
ier
Seco
ndar
yF
ilter
HE
PA
Filt
er
Pri
mar
y F
ilter
Seco
ndar
yF
ilter
HE
PA
Filt
er
Exh
aust
A
ir F
an
TOTALFRESH AIR
PERHATIAN :Persyaratan udara yangdibuang.
320 C
270 C 270 C
51
RE SIRKULASI
PERHATIAN : Pasokan udara segar
10%
270 C 270 C
280 C
280 C
Sistem Tata Udara Resirkulasi
52
Lampiran 3.19(Contoh)
INSTALASI LUBANG UDARA MASUK (‘Diffuser’)
53
ReturnA ir
ReturnA ir
ReturnA ir
ReturnA ir
ReturnA ir
ReturnA ir
Reducedinduction
of air
Sw irldif fuser
Perforated Platedif fuser
Normal of f ice type dif fuserw ith coanda ef fect
Induced room airmixing w ith supply air
Reducedinduction
of air
Perforated plate diffuser
(Recommended)
54
ReturnA ir
ReturnA ir
ReturnA ir
ReturnA ir
ReturnA ir
ReturnA ir
Reducedinduction
of air
Sw irldif fuser
Perforated Platedif fuser
Normal of f ice type dif fuserw ith coanda ef fect
Induced room airmixing w ith supply air
Reducedinduction
of air
Source : WHO
Low induction swirl diffusor(preferred)
1
2
3
4
55
Air merupakan salah satu aspek kritis (vital) dalam pelaksanaan c-GMP
Hal tersebut disebabkan karena Air merupakan bahan baku, dalam jumlah besar, terutama untuk produk Sirup, Obat suntik cair, cairan infus, dan lain-lain
Bila tercemar, resiko sangat fatal bagi pemakai
Air Untuk Produksi
56
Tujuan : menghilangkan cemaran Menggunakan sistem pengolahan air sesuai
dengan kualitas standard yang dipersyaratkan sesuai dengan penggunaannya, misal : Water Pro Injection
Semua jaringan distribusi dan penyimpanan harus dapat menghindari pencemaran dan mencegah pertumbuhan mikroba
Sistem Pengolahan Air
57
Kualifikasi Air Grade I : Raw Water
Fungsi : Untuk Pemadam Kebakaran, menyiram tanaman, dllPembuatan : Air sumur, PDAM, dll
Grade II : Potable Water (PW)Fungsi : Cuci pakaian, cuci alat non steril, pembersihan ruangan
cuci tangan, kamar mandi, dllPembuatan :
Air Untuk Produksi (CPOB: 2001)
Raw Water
Iron Remova
l
Sand Filter
ChlorinasiCarbon Filter
Potable Water
Sudah Tidak Sesuai c-GMP
58
Kualifikasi Air Grade III : Aquademineralisata
Fungsi : Cuci akhir container, Produksi syrup/tablet/coatingPembuatan :
Grade IV : Water for Injektion (WFI)Fungsi : Cuci akhir container sterile, cuci vial/ampul, produksi
sterile, laboratorium, dllPembuatan :
Air Untuk Produksi
Potable Water De-ionisasi
Saringan Mikro 3
µmSaringan Mikro 1
µm
Saringan Mikro 0,2
µm
UV LampAqua-
Demin.
Aqua-Demin.
Unit Destilasi
Water for
Injection
Sudah Tidak Sesuai c-GMP
59
Purified Water Highly Purified Water Water For Injection
(Eur. Pharm. + USP)
(European Pharmacopeia)
(Eur. Pharm.) USP
Conductivity at 25°C ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm
Heavy Metals - 0.1 ppm 0.1 ppm -
Nitrate - 0.2 ppm 0.1 ppm -
Total Organic Carbon < 500 ppb < 500 ppb < 500 ppb
Microbial Limit < 100 cfu/ ml < 10 cfu/ ml < 10 cfu/ ml
Endotoxines - < 0.25 Eu/ ml < 0.25 Eu/ ml
Air Untuk Produksi Pharmaceutical Grade Water Requirements
60
Air Untuk Produksi
Sudah Tidak Sesuai c-GMP
61
Purified Water System
Ozone Monitor
UV Light
62
Reverse Osmosis (RO)
63
Electro De-Ionization (EDI)
64
Ozone Generator & Destruction
65
Methods of Producing Water For Injections
Feed Water
RawWater
SandFilter
ActivatedCarbonFilter
Softener
PreFilter
StorageTank
II – Stage RO
Rinse Tank
PW StorageTank
To UV Light
FromPW StorageTank
UV Light
6 Column Stills
BoilingVessel
USP/ EPWater For Injection
66
Column Destillation
67
Persyaratan CPOB Terkini : Daerah mati (deadleg) harus sekecil mungkin (< 3 x diam.
Pipa) Aliran air untuk produksi harus disirkulasi selama 24 jam Pipa distribusi : SS 316 L Pipa Distribusi : double tube Pipa Distribusi : Tidak boleh ditanam, harus ada jarak dgn
dinding untuk memudahkan pembersihan Tangki penampungan : Bahan SS 316 L, dilengkapi CIP
Pipa & Distribusi Air
68
Orbital Welding & Electro-Polish
69
Pipe & Valve
70
SOFTWARE
1. DOKUMEN PRODUKSI INDUK (DPI)2. PROSEDUR PRODUKSI INDUK (PPI)3. CATATAN PENGOLAHAN BETS (CPB)4. CATATAN PENGEMASAN BETS
> Kesesuaian antara Catatan Pengolahan Bets dengan Dokumen Produksi Induk> CPB mengikuti aktivitas pengolahan
1. PROSEDUR PENGOPERASIAN ALAT2. PROSEDUR PEMBERSIHAN ALAT & BANGUNAN
> Validasi pembersihan3. STATUS KEBERSIHAN ALAT & Kadaluwarsanya4. STATUS KEBERSIHAN RUANG 5. IDENTITAS AKTIVITAS BERJALAN
> Line clearance pada pengemasan sekunder> Aktivitas pengolahan
BUKU LOG atau BUKU CATATAN INDUK1. Jumlah hasil pengolahan dan hasil kemas2. Rekonsiliasi atau pencocokan data bahan pengemas
yang disiapkan, yang dipakai, yang rusak dan yang dikembalikan ke gudang bahan pengemas
71
SDM
TELAH MENDAPAT PELATIHAN YANG CUKUP> Bahan pelatihan yang diberikan> Bukti – bukti pelatihan> Bukti kemampuan di tempat kerja
72
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN (PROCESSING)
(non-steril)
PENGEMASAN
OBAT JADI
73
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN (PROCESSING)
(non-steril)
PENGEMASAN
OBAT JADI
74
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN (PROCESSING)
(non-steril)
PENGEMASAN
OBAT JADI
I. BANGUNAN a. Kelas : Grey / E / 100.000 b. Aman dan nyaman untuk aktivitas prosessing c. Cukup luas pada saat produksi puncak d. Telah dinyatakan bersih untuk dipakai
2. ADMINISTRASI Catatan Pengolahan Bets selalu berada pada tahap aktif
3. SISTEM Telah divalidasi
4. PERALATAN a. Tidak bereaksi dengan bahan yang diproses b. Tidak mencemari bahan baku yang diproses c. Bebas dari cemaran produk sebelumnya d. Telah dinyatakan bersih dan siap untuk dipakai e. Peralatan bukan manual dan telah dikualifikasi 5. OPERATOR Telah mendapat pendidikan yang cukup - pendidikan dan pelatihan diluar tempat kerja - pelatihan langsung ditempat kerja
75
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
6. PENGUJIAN a. IPC = In Process Control
Pengujian yang dilakukan selama proses produksi berjalanb. Pengujian sebelum dilakukan pengemasan primer
c. Retained sample diambil setelah dilakukan pengemasan sekunder
7. SANITASI RUANGAN a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi
b. Memakai bahan sanitasi yang sesuai
8. SANITASI PERALATAN a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi b. Memakai peralatan yang tidak mencemari produk c. Memakai bahan sanitasi yang mudah dihilangkan dari permukaan peralatan dan tidak bereaksi dengan peralatand. Dinyatakan dengan label dengan batas waktu e. Pembersihan :
- Dilakukan di ruangan pencucian - Dilakukan di ruangan produksi , antara lain :
CIP = Cleaning In Place
PENGOLAHAN (PROCESSING)
(non-steril)
76
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
9. BAHAN YANG DIPAKAI a. Sesuai dengan yang tercantum dalam Dokumen Produksi Induk b. Memenuhi syarat farmakope
10. LINE CLEARANCE = KESIAPAN JALUR Satu ruang disiapkan , satu bets material disiapkan.
PENGOLAHAN (PROCESSING)
(non-steril)
77
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
78
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
1. TUJUAN a. Sebagai wadah b. Protektif - Melindungi kualitas obat - Melindungi lingkungan dari dampak obat c. Tujuan marketing
2. JENIS a. Pengemasan primer Pengemasan obat jadi dengan bahan pengemas pertama - Pengemasan primer dilakukan di ruang kelas grey b. Pengemasan sekunder Pengemasan lanjutan setelah pengemasan primer - Pengemasan sekunder dilakukan di ruang kelas black
3. HAL-HAL YANG PERLU DIINSPEKSI a. Perintah pengemasan berdasarkan persetujuan QC b. “Line clearance” = kesiapan jalur c. Bukti pengambilan bahan pengemas d. Penanganan sisa bahan pengemas e. Laporan hasil pengemasan f. Bukti penyerahan obat jadi ke gudang obat jadi. g. Pengesahan supervisor / manajer produksi
79
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
80
BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS
PENIMBANGAN
PENGOLAHAN
PENGEMASAN
OBAT JADI
1. Telah mendapat approval atau release atau diluluskan olehlaboratorium Quality Control
2. Telah dikemas dalam bentuk “ commercial pack ” atau
kemasan obat jadi siap edar
3. Telah diambil “retained sample”-nya. “Retained sample” ditempatkan dalam ruang penyimpanan - sesuai dengan persyaratan dalam label
( - mendekati kondisi di peredaran )
4. Mempunyai keterangan lengkap : - Nama obat
- Nama dan alamat / lokasi pabrik - Komposisi, indikasi, kontra indikasi, efek samping- Nomor registrasi nomor bets dan tgl. kadaluwarsa
- Cara penggunaan dan cara penyimpanan - Klasifikasi obat
81
HAL-HAL YANG PERLU DIPERHATIKAN DALAM PRODUKSI
1. Karyawan : - dalam keadaan sehat, tidak mempunyai luka yang terbuka. - telah memakai perlengkapan kerja yang memadai. - tidak memakai ornamen atau kosmetika (khususnya bedak di R. Produksi Steril ). - tidak makan, minum, merokok selama bekerja. - tidak banyak bicara, batuk atau melakukan gerakan-gerakan berlebihan.
2. Bangunan dan peralatan dalam keadaan bersih, bebas dari cemaran produk sebelumnya.
3. Mengerjakan proses produksi sesuai Protap.
4. Mencatat setiap penyimpangan yang terjadi dan melaporkannya kepada Supervisor.
5. Tidak meninggalkan mesin bekerja tanpa operator saat istirahat.
6. Tidak meninggalkan bahan dalam mesin bila masa bekerja selesai.
7. Pembersihan ruangan dan peralatan sebelum karyawan pulang.
82Thank YouThank You for your att for your att
entionention