Komputasi Rancang Obat

Komputasi Rancang ObatPengaruh MOlekulArAnggota KelompokAmalia Masturotul M. 09/283370/PA/12532 Elvina Apriliani 11/316985/PA/14103Wiwin Faristin 10/305502/PA/13528Islamiyah 10/300804/PA/13370Muh. Syarif Hiyatullah 11/317089/PA/14206 Ika Septiana 11/313223/PA/13659Lusi Tersiana 11/317094/PA/14271Anita 11/317033/PA/14140Dyah Putu Ayu Kenanga 11/317030/PA/14147Ayyik Lutfiana 11/319888/PA/14301Zhilal Shadiq 10/300493/PA/13277Mutiara S. 10/PA/29996/PA/13100Fadilah Putri Patria 10/300366/PA/13228 Eky Riana Sutadi 11/316907/PA/14026Hevia Anggun V. 10/297627/PA/13035Pengaruh molekulAr pada rancang obat SIFAT MOLEKULAR (Struktur Molekul, Hub. Energi, Lifofilistas & Hidrofobisitas) PENGARUH STRUKTUR MOLEKULAR PARAMETER QSAR (Refraktivitas Molar & Konstanta Substituen) KASUSSIFAT MOLEKULAR(Struktur Molekul, Hub. Energi, Lifofilistas & Hidrofobisitas)Sifat molekular Hub. energiSetiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor.Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas sangat tergantung pada struktur molekul obat dan sisi reseptor.Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respons biologis. Aktivitas intrinsik merupakan karakteristik dari senyawa-senyawa agonis.

Sifat molekular Hub. energiSetiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor.Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas sangat tergantung pada struktur molekul obat dan sisi reseptor.Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respons biologis. Aktivitas intrinsik merupakan karakteristik dari senyawa-senyawa agonis.

Sifat molekular Lifofilisitas & HidrofobistasLipofilisitas obat dapat didefinisikan sebagai kadar keseimbangan numerik kadar obat dalam fase polar dibagi kadar obat dalam fase non polar. Adapun parameter lipofilisitas yang sering digunakan dalam hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas biologi antara lain adalah logaritma koefisien partisi, tetap-an pi (p) Hansch, tetapan fragmentasi F Nys Rekker dan harga RM.Fase absorpsi suatu obat diatur oleh parameter lipofilisitas. Proses awal penentu obat dalam mencapai target adalah penetrasi atau absorpsi. Penetrasi obat dalam membran biologi tergantung pada kelarutan obat dalam lipid. Makin mudah larut dalam lipid, obat tersebut makin mudah menembus membran dan makin banyak yang diabsorpsi. Hal ini disebabkan sebagian besar membran biologi tersusun oleh lipid, seperti membran sel pembungkus lambung, mukosa usus halus dan membran jaringan syaraf. Obat supaya mudah larut dalam lipid harus bersifat non polar atau lipofilik.Sifat molekular Lifofilisitas & Hidrofobistas

Sifat molekular Lifofilisitas & Hidrofobistas

Sifat molekular struktur molekulAgar dapat berinteraksi dengan reseptor dan dapat menimbulkan respon biologis, maka suatu molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan yang tinggi.Dengan meninjau struktur molekul obat, maka dapat dilakukan modifikasi terhadap struktur molekul obat tersebut, salah satunya yaitu melalui prinsip isosterisme.Isosteris adalah kelompok atom-atom dalam molekul, yang mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.Sifat molekular struktur molekulPrinsip isosterisme digunakan untuk :a. Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan aktivitas yang dikehendaki (lebih aktif, toksisitas rendah dll).b. Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif.c. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis terhadap normal metabolit (antimetabolit).Sifat molekular struktur molekulModifikasi IsosterismeR-COO-CH2-CH2-N + (CH3)3 R CH3 : Asetilkolin : masa kerja muskarinik singkat R NH2 : Karbamilkolin : masa kerja muskarinik panjang (lebih stabil terhadap proses metabolisme)Pengaruh StrukturmolekulPengaruh Struktur molekulParameter dalam qsarParameter qsar refraktivitas molarRefraktivitas molar adalah pengukuran dari total polarisabilitas dari satu mol zat yang tergantung pada suhu (T), indeks refraksi, dan tekanan.RM = (n2 - 1)M/(n2 + 2) dDimana : n = indeks refraksi d = Rapatan M = Berat molekul

Parameter qsar konstanta substituenTetapan substituen dan parameter kimia-fisika yang lain (seperti tetapan sigma dari Hammet) mengukur pengaruh elektronik dari gugus pada molekul.

Kasus senyawa capsaisinKode SenyawaX (gugus)EC50 (mM)6a6b6c6d6e6f6g6hHClNO2CNC6H5N(NH3)2INHCHO11,80 1,901,24 0,114,58 0,2926,50 5,870,24 0,34,39 0,670,35 0.05??? ???Salah satu contoh sifat sifat molekuler yang dapat dihitung secara kimia komputasi adalah struktur. Salah satu contoh struktur yang akan dibahas adalah senyawa obat kapsaisin. Dengan menggunakan QSAR diharapkan kita mendapatkan gambaran hubungan struktur dan aktivitas.Senyawa tersebut digunakan dalam rangka menghasilkan obat analgesik. Dalam penelitian tersebut, senyawa vanililamida dan vanililtiourea yang berikatan dengan capsaicin dibuat dan aktivitasnya dites secara in vitro dengan mengukur influx 45Ca2+ kedalam dorsal root ganglia neurons

Pada senyawa tersebut, grup Sandoz membaginya kedalam tiga kategoriDaerah A yang berisi cincin aromatisDaerah B yang mendefinisikan ikatan amidaDaerah C yang terisi oleh rantai samping hidrofobik. Untuk daerah ini, hipotesisnya adalah substituen kecil dapat meningkatkan aktivitasnya. Maka ada dua parameter yang paling mewakili yakni : Refraktivitas molar (MR atau ukuran molekul) dan konstanta substituen hidrofobik ()PARAMETER ANALOG KAPSAISINNo. senyawaKode SenyawaX (gugus)Log EC50pMR123456786a6b6c6d6e6f6g6hHClNO2CNC6H5N(NH3)2INHCHO1,070,090,661,42-0,620,64-0,46??0,000,71-0,28-0,571,960,181,12??1,036,037,366,3325,3615,5513,94??NILAI AKTIVITAS TEORITIS DAN RESIDUALNo. senyawaKode SenyawapLog EC50Eksp.Log EC50PrediksiResidul123456786a6b6c6d6e6f6g6h0,000,71-0,28-0,571,960,181,12-0,981,070,090,661,42-0,620,64-0,46??0,770,211,021,26-0,810,65-0,121,600,28-0,12-0,360,160,19-0,01-0,34??Simpangan baku untuk residual, s:s = {[(0,28)2 + (-0,12)2 + (0,36)2 + + (-0,34)2]/(7-2)}1/2s = 0,28Suatu model dikatakan baik apabila s residual (0,28) < s data asal (0,76)Hubungan EC50 eksp. vs. EC50 Teoritis

Terlihat bahwa penggunaanTeknik regresi linear dapat memperbaiki akurasi prediksi kitaKualitas Model(1) Koefisien korelasi/determinasi (r/r2) Jumlah kuadrat penyimpangan dari garis regresir2 = Jumlah kuadrat penyimpangan dari data asal r2 = (varian regresi)/(varian asal)varian regresi = varian asal varian di sekitar garisDengan demikian untuk model Capsaicin analog:Varian asal = (1,07-0,40)2 + (0,09-0,40)2 + = 3,49Varian di sekitar garis = (0,28)2 + (-0,12)2 + (-0,36)2 + = 0,4Varian regresi = 3,49 0,4 = 3,09, r2 = 3,09/3,49 = 0,89R2 : adalah ukuran seberapa dekat data teramati berkorelasi dengan garis fitting regresir2 = 0 1r2 = 0, tidak ada korelasi sama sekali antara aktivitas dan p r2 = 1, korelasi antara aktivitas dan p sempurnauntuk model Capsaicin analog r2 = 0,89 berarti 89 % variasi harga log EC50 diakibatkan oleh berubahnya harga p, yaitu hidrofobisitas senyawa.

Penambahan ParameterDengan persamaan regresi ganda (multilinear) kita dapat menurunkan model yang menghubungkan parameter hidrofobistas (p) dan refraktivitas molar (MR) dengan aktivitas farmakologi obat capsaicin:Log EC50 = 0,762 (0,819)p + 0,011 MRs = 0,313, r2 = 0,888Terlihat dengan jelas bahwa penambahan parameter refraktivitas molar (MR) ke dalam model ternyata tidak memperbaiki harga r2 model, jadi untuk seri senyawa tersebut faktor sterik (steric bulk) bukan merupakan faktor penentu aktivitas

tinjauanGunardi, 2009, Metode RPTLC dan Optimasi Fase Gerak Dalam Penetapan Harga RM Sebagai Salah Satu Parameter Lipofilisitas Dalam Rancangan Obat. Media Medika Indonesia Vol. 43 No. 5 Tahun 2009.

D.P, Harno, , Kimia Komputasi, Indonesia Terima kasihAtas perhatian anda Semoga bermanfaat