1

BAB I

PENDAHULUAN

Ketokonazol adalah senyawa sintetik turunan imidazol yang memiliki efek

antijamur dengan spektrum luas. Golongan imidazol ditemukan setelah tahun

1960, bekerja dengan cara menghambat sintesis ergosterol jamur yang

mengakibatkan timbulnya defek pada memberan sel jamur. Tergantung pada

konsentrasi obat, azol dapat bersifat fungistatik atau fungisid. 1

Obat anti jamur golongan azol seperti Klotrimazol, ketokonazol, ekonazol,

oksikonazol, sulkonazol dan mikonazol, mempunyai kemampuan mengganggu

kerja enzim sitokrom P-450 lanosterol 14-α-demethylase yang berfungsi sebagai

katalisator untuk mengubah lanosterol menjadi ergosterol. Pada konsentrasi

tinggi, azol menyebabkan K+ dan komponen lain bocor keluar dari sel jamur.1

Ketokonazol diperkenalkan untuk pertama kali pada tahun 1981.

Ketokonazol merupakan antijamur golongan imidazol yang pertama diberikan

secara oral. Selama hampir satu dekade merupakan satu-satunya agen oral yang

tersedia untuk pengobatan infeksi jamur sistemik.2

1.2 Tujuan Penulisan

Makalah ini bertujuan untuk mengetahui tentang Obat Ketokonazol yang

ditinjau dari pengertian, mekanisme kerja, aktifitas spektrum, farmakokinetik,

indikasi/kontraindikasi, dosis, bentuk sediaan, efek samping dan interaksi obat

sehingga diharapkan mampu menambah wawasan dan pemahaman bagi pembaca

yang ingin mengetahui lebih dalam tentang Ketokonazol.

2

BAB II

ISI

II. 1. Mekanisme Kerja

Ketokonazol bekerja menghambat biosintesis ergosterol yang merupakan

sterol utama untuk mempertahankan integritas memberan sel jamur. Bekerja

dengan cara menginhibisi enzim sitokrom P-450, C-14-α-demethylase yang

bertanggung jawab merubah lanosterol menjadi ergosterol. Akibatnya terjadi

gangguan fungsi berbagai enzim yang terikat pada membran sel jamur dan terjadi

hambatan pertumbuhan sel jamur. Mungkin juga terjadi gangguan sintesis asam

nukleat atau penimbunan peroksida dalam sel sehingga merusak sel jamur. 3,4

Struktur Kimia Ketokonazol2

II. 2. Aktifitas Spektrum

Ketokonazol mempunyai spektrum yang luas dan efektif terhadap

Blastomyces dermatitis, Cryptococcus neoformans, Sporothrix spp, Candida

spesies, Coccidiodes imuritis, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur,

Paracoccidiodes brasiliensis. Ketokonazol juga efektif terhadap dermatofit tetapi

tidak efektif terhadap Aspergilus spesies dan Zygomycetes.5,6

3

II. 3. Farmakokinetik

Ketokonazol bisa diberikan peroral atau topikal. Ketokonazol merupakan

antijamur sistemik per oral yang diserap baik melalui saluran cerna dan

menghasilkan kadar plasma yang cukup untuk menekan aktifitas berbagai jenis

jamur. Setelah pemberian oral, obat ini terdistribusi di dalam saliva, tulang, cairan

pleura, peritoneum, sinovia dan humor aquos. Penetrasi ke LCS buruk, hanya 5%

dari kadar plasma.5,7

Ketokonazol yang diberikan per oral, mempunyai bioavailabilitas yang

luas antara 37%-97% di dalam darah. Puncak waktu paruh yaitu 2 jam dan

berlanjut 7-10 jam. Ketokonazol mempunyai daya larut yang optimal pada pH

dibawah 3 dan akan lebih mudah diabsorbsi. Bioavailabilitas ketokonazol

menurun sampai 20-40% bila diberikan bersama makanan dan

akan lebih menurun apabila pH lambung meningkat. Penurunan

atau rendahnya absobsi dapat terjadi pada pasien AIDS karena

akloridia dan kelainan patologi lain yang merubah saluran

pencernaan. Kadar puncak dalam serum 3.4 ± 0.3 mg/L (6.4 ± 0.6

_mol/L) tercapai setelah pemberian dosis 200mg bersama dengan makanan. Vd

diperkirakan menjadi 0.36 ± 0.1 L/kg dengan dosis tunggal, meningkat menjadi

2.4 ± 1.6 L/kg selama terapi jangka panjang. Clearance diperkirakan menjadi 0,5

± 0,25 L/hr/kg selama terapi jangka panjang. t1/2. 8.7 ± 0.2 jam setelah pemberian

dosis tunggal, meningkat sampai 3.3 ± 1 jam selama terapi jangka panjang.5,8

Diperlukan keasaman lambung untuk melarutkan dan arbsobsi obat ini

yang terjadi di saluran cerna, penyerapan melalui saluran cerna akan berkurang

4

pada penderita dengan pH lambung yang tinggi, pada pemberian bersama

antagonis- H2 atau bersama antasida.5,9

Pasien yang menderita akloridia, harus mengkonsumsi ketokonazol

bersama dengan cairan yang asam dan pada pasien yang mendapat obat-obat

seperti antasid, antikolinergik, antiparkinson, dan antagonis H2 reseptor, sebaiknya

mengkonsumsi ketokonazol 2 jam sebelumnya oleh karena dapat mengurangi

absorbsi ketokonazol.8,9

Distribusi Ketokonazol 84% berikatan dengan protein plasma, terutama

fraksi albumin, 15 % berikatan dengan sel darah, dan 1% dalam bentuk bebas.

Hanya proporsi tertentu yang mencapai cairan serebrospinal. Kadar plasma

menurun secara biekspotensial, dengan waktu paruh distribusi sekitar 2 jam

diikuti dengan waktu paruh eliminasi 8 jam.10,11

Pada metabolismenya, didapatkan alur mekanisme metabolik yang sering

terjadi adalah oksidasi dan degradasi imidazol dan cincin piperazin, oksidatif,

dealkylasi, dan aromatic hydroxylation. Hal ini dikonversi ke berbagai metabolik

inaktif. Ketokonazol dimetabolisme secara ekstensif oleh hati. Rifampisin

menginduksi pelepasan enzim mikrosom yang meningkatkan oksidasi

ketokonazol. Siklosporin, terfenadin, dan astemizol menggangu metabolisme

enzim, yang menyebabkan peningkatan konsentarasi plasma ketokonazol. Diduga

sebagian besar ketokonazol diekskresi bersama cairan empedu ke lumen usus dan

hanya sebagian kecil yang keluar bersama urin. Insufisiensi ginjal tidak

5

berpengaruh pada waktu paruh, tetapi waktu paruh memanjang pada pasien

dengan insufisiensi hati.8,11

Ketokonazol mempunyai distribusi yang luas melaui urin, saliva, sebum,

kelenjar keringat eccrine, serebrum, cairan pada sendi, dan serebrospinal fluid

(CSF). Namun, ketokonazol 99% berikatan dengan plasma protein sehingga level

pada CSF rendah.8,10

Ketokonazol mempunyai ikatan yang kuat dengan keratin dan mencapai

keratin dalam waktu 2 jam melalui kelenjar keringat eccrine. Penghantaran akan

menjadi lebih lamabat ketika mencapai lapisan basal epidermis dalam waktu 3-4

minggu. Konsentrasi ketokonazol masih tetap dijumpai, sekurangnya 10 hari

setelah obat dihentikan.7,10

Ketokonazol dimetabolisme di hati dan diubah menjadi metabolit yang

tidak aktif dan diekskresi bersama empedu ke dalam saluran pencernaan.

Gangguan ginjal dan faal hati yang ringan tidak mempengaruhi kadarnya dalam

plasma. Pada tahap eliminasi diperkirakan 13% dosis yang diberikan

diekskresikan di urin. Rute eksresi umum melalui saluran empedu hingga saluran

pencernaan. Eliminasi plasma adalah bifasik dengan waktu paruh hingga 2 jam

selama 10 hari pertama dan waktu paruhnya berkisar antara 8-10 jam.5,7

II. 4. Indikasi dan Kontraindikasi

Antijamur golongan imidazol diindikasikan untuk pengobatan topikal,

vagina dan infeksi sistemik. Ketokonazol oral diindikasikan untuk terapi

dermatofitosis (termasuk yang resisten terhadap griseofulvin), pitriasis versikolor,

6

kutaneous kandidiasis, thrush (kandidiasis faringeal), sedangkan bentuk sediaan

foam/gel digunakan untuk seborrhoic dermatitis pada pasien dewasa dan anak-

anak 12 tahun ke atas yang imunokompeten. Untuk pengobatan infeksi jamur

pada kulit digunakan ketokonazol 1-2% krim, dosis dan lamanya pengobatan

tergantung dari kondisi pasien, biasanya diberikan selama 2-4 minggu dan

dioleskan sekali sehari, sedangkan pengobatan seboroic dermatatitis dioleskan 2

kali sehari. Untuk pengobatan pitiriasis versikolor menggunakan ketokonazol 2%

shampo dioleskan sekali sehari selama 5 hari sedangkan untuk pengobatan

dandruff digunakan ketokonazol 1% shampo sebanyak 2 kali seminggu lebih

kurang 8 minggu.4,7

Ketokonazol tidak boleh digunakan pada pasien dengan infeksi jamur di

memberan otak (fungal meningitis) dan semua pasien yang alergi dengan salah

satu zat pada tablet ketokonazol. Jika pasien dalam pengobatan menggunakan

aldosteron bloker (contohnya: eplerennone), astemizole, cisapride, conivaptan,

dofetilide, ergot alkaloid (contohnya ergotamin), eritromisin, midazolam,

nevirapin, pimozide, quinazolin (contohnya alfuzosin), quinidine, rifabutin,

rifampin, terfenadine, triazolam, atau 5-HT reseptor agonis (contohnya eletriptan),

maka ketokonazol tidak boleh digunakan secara bersamaan.6,9

II. 5. Dosis dan Penggunaan Klinik

Dosis ketokonazol yang diberikan pada orang dewasa 200 mg/hari, dosis

tunggal dan untuk kasus yang serius dapat ditingkatkan hingga 400 mg/hari,

sedangkan dosis untuk anak-anak 3,3-6,6 mg/kgBB, dosis tunggal. Untuk anak

berusia < 2 tahun, pemberian ketokonazol peroral tidak direkomendasikan. Untuk

7

pasien berusia tua pemberian dosis sama dengan orang dewasa. Khusus untuk

kandidiasis vagina, dosis dewasa adalah 400 mg/hari selama 5 hari. Lama

pengobatan untuk tinea korporis dan tinea kruris selama 2-4 minggu, tinea

versikolor selama 5-10 hari, sedangkan untuk tinea kapitis dan onikomikosis

biasanya tidak direkomendasikan.4,8,11

II. 6. Bentuk Sediaan

ketokonazol tersedia dalam bentuk tablet 200mg, gel/krim 2%, scalp

solution 20 mg/ml, bentuk sampo.11

II. 7. Efek Samping

Anoreksis, pruritus mual dan muntah merupakan efek samping yang sering

dijumpai. Efek samping yang lebih jarang adalah sakit kepala, vertigo, nyeri

epigastrik, fotofobia, parestesia, gusi berdarah, erupsi kulit, dan trombositopenia.

Ketokonazol juga dapat menimbulkan efek hepatotoksik yang ringan tetapi

kerusakan hepar yang serius jarang terjadi. Peninggian tranaminase sementara

dapat terjadi pada 5-10% pasien. Efek samping yang serius dari hepatotoksik

adalah idiosinkratik dan jarang ditemukan yaitu 1:10000 dan 1:15000, biasanya

dijumpai pada pasien yang mendapatkan pengobatan lebih dari 2 minggu. Untuk

pengobatan jangka waktu yang lama, dianjurkan dilakukan pemeriksaan fungsi

hati. hepatotoksisitas berat lebih sering terjadi pada wanita > 40 tahun dan yang

menggunakan obat ini untuk jangka lama.8,9,11

Dosis tinggi ketokonazol (>800 mg/hari) dapat menghambat sintesis

human adrenal dan testikular steroid yang dapat menimbulkan alopesia,

8

ginekomasti dan impoten, penurunan libido atau oligospermia dapat terjadi pada

pria. Karena ketokonazol menghambat aktivitas sitokrom P-450, maka sintesis

testosteron gonsd dan androgen adrenal juga dapat terhambat. Hal ini

mengakibatkan peningkatan kadar LH dan FSH dalam serum. Dosis 600-800 mg

sehari menghambat steroidogenesis adrenal pada tahap 11-hidroksilsdi proses

sintesisnya. Ketokonazol juga menghambat deposisi metilprednisolon, prednison,

dan prednisolon dengan menghambat 6-hidroksilase. Akibatnya efek supresi

adrenal kortikosteroid ini memanjang. Ketokonazol juga menghambat sintesis

kortisol endogen.5,8

Ketokonazol dapat menyebabkan pusing atau drowsiness. Efek-efek ini

dapat memburuk jika digunakan bersamaan alkohol atau obat tertentu. Meskipun

jarang ketokonazol dapat menyebabkan reaksi alergi berat setelah dosis pertama

diberikan. Gejala-gejala yang terjadi adalah kesulitan bernafas, rasa sesak di dada,

edem palpebra, wajah atau bibir disertai rash kulit. Ketokonazol bersama alkohol

juga dapat menyebabkan gejala yaitu, memerahnya kulit, bengkak, rash pada

tangan dan kaki, mual dan sakit kepala. Pada penggunaan topikal, efek

sampingnya bisa berupa iritasi, pruritus, dan rasa terbakar.10,11

United States FDA (food and drug administration) berdasrkan risiko obat

terhadap sistem reproduksi, kemungkinan timbulnya efek samping, dan

perbandingan besarnya faktor risiko dengan manfaat yang diperoleh. Kategori A

hingga X bukan mengimplikasikan peningkatan risiko. Obat yang termasuk

kategori D, X, dan C (beberapa), mungkin memiliki risiko yang hampir sama,

tetapi memiliki kategori berbeda berdasarkan besarnya perbandingan risiko dan

9

manfaatnya. Obat ketokonazol termasuk kategori C: studi pada binatang

percobaan memperlihatkan adanya efek samping pada janin (teratogenik atau

embriosidal atau efek samping lainnya) dan belum ada studi terkontrol pada

wanita, atau studi terhadap wanita dan binatang percobaan tidak dapat dilakukan.

Obat hanya dapat diberikan jika manfaat yang diperoleh melebihi besarnya risiko

yang mungkin timbul pada janin.12

Obat ini sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil, karena pada tikus

dosis 80 mg/kgBB/hari menimbulkan cacat pada jari fetus hewan coba.5

II. 8. Interaksi Obat

Konsentrasi serum ketokonazol dapat menurun pada pasien yang

mengkonsumsi obat yang dapat menurunkan sekresi asam lambung seperti pada

antasid, antikolinergik, dan H2-antagonis sehingga sebaiknya obat ini diberikan

setelah 2 jam pemberian ketokonazol. Ketokonazol dapat memperpanjang waktu

paruh seperti terfenadin, astemizol dan cisaprid sehingga sebaiknya tidak

diberikan bersamaan dan juga dapat menimbulkan efek samping kardiovaskuler

seperti pemanjangan Q-T interval dan torsade de pointes. Selain itu, bila

digunakan bersama terfenadin ada risiko aritmia jantung. Ketokonazol mungkin

jangan dikombinasikan dengan amfoterisin B karena ketokonazol mengganggu

sintesis ergosterol.6,9,11

Ketokonazol dapat menggangu clearance dan meningkatkan efek sistem

saraf pusat dari beberapa benzodiazepin yang dimetabolisme CYP3A isoform,

termasuk triazolam, midazolam, dan alprazolam. Ketokonazol adalah inhibitor

10

CYP3A yang poten dengan konstanta inhibisi (Ki) secara umum menurun dalam

rentang satuan nanamolar. Ketokonazol juga dapat meningkatkan level

siklosporin dan konsentrasi serum dari warfarin. Pemberian ketokonazol bersama

rifampicin dapat menurunkan efektifitas ke dua obat.1,10

11

DAFTAR PUSTAKA

1. Brennan B, Leyden JJ. Overview of topical therapy for comman superficial fungal infections and the role of new topical agents. Journal of the American Academy of Dermatology. 1997.

2. Mcginnis Michael R, Pfaller Michael A, Anaissie Elias J. Antifungal therapy. In: Clinical Mycology. Churcil livingstone. 2009.

3. Yu Lu, et all. Transcriptional Profiles of the Response to Ketoconazole and Amphotericin B in Trichophyton rubrum. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 2007, p. 144–153 Vol. 51

4. Kuswadji. Widary S. Obat Anti Jamur. Dalam: Budimulja U. Kuswadji, Bramono K editor. Dermatomikosis Superfisialis. Kelompok Studi Dermatomikosis Indonesia. Fakultas Kedokteran UNIVERSITAS Indonesia. 2001.

5. Bahry, Bahroelim. Setiabudy R. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 1995.

6. Kwon-Chung KJ, Bennet JE. Principles of Antifungal Therapy. In : Medycal Mycology, Phladelphia London. 1992.

7. Dumansari, Ramona, Dr. Sp.KK. Pengobatan Dermatomikosis. Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Sumatra Utara. 2008.

8. Philip O. Anderson, James E. Knoben, William G.Troutman. Handbook Of Clinical Drugs Data. Tenth edition. McGraw-Hill Companies. Amerika. 2002.

9. Jawetz E. Antifungal agent. In: Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology. Sixth edition. Appleton & Lange. 1995.

10. Como J. Dismuskes WE. Azole Antifungal Drugs In: Dismukes W, Pappas PG, Sobel JD. Clinical Mycology. Oxford University Press. 2003.

11. Bakhriansyah M, biworo agung, yasmina alfi, joharman. Diktat Kuliah Farmakologi II. Edisi 2. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Banjarbaru. 2006

12. MIMS Edisi Bahasa Indonesia petunjuk konsultasi Volume 8 2008/2009. Jakarta: PT. Info Master. 2009

12

13. Departemen Kesehatan RI, Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan Makanan. Informatorium Obat Nasional Indonesia 2000. Jakarta: CV. Sagung Seto, 2000