kestabilan obat

7/29/2019 Kestabilan Obat

1/107

KESTABILAN OBAT

Dr. Joshita.D, MSProgram S2 Ilmu Kefarmasian

Departemen Farmasi FMIPA

Universitas Indonesia

2008


2/107

ACUAN YANG DIGUNAKAN

FDA Guideline 1984, 1987

Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000

Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980

Chemical Stability of Pharmaceuticals,Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986

IFSCC Monograph number 2, TheFundamentals of Stability testing, 1992

Physical Pharmacy, Martin, 2006


3/107

Satuan Acara Perkuliahan

Pendahuluan, Pengertian Stabilitas Obat : expiration date- shelf-life, Potential Adverse Effects of Instability inPharmaceutical Products, The Gamut of StabilityConcerns, Reasons for Stability Testing, Modes of

Degradation, Stability Test Stabilitas kimia:Kinetika Reaksi: Pengertian Laju Reaksi,

Orde Reaksi, Molekularita, Orde 0 1 2, ReaksiKompleks,Cara Menentukan Orde Reaksi,Kondisi

penyimpanan : pengaruh suhu dan faktor lain terhadap

laju reaksi,Penguraian dan penstabilan obat, Analisiskestabilan dipercepat

Stabilitas Fisika

Uji Stabilitas sediaan farmasi/kosmetik


4/107

PENDAHULUANSTABILITAS ADALAH SIMBOL KUALITAS

YANG PENTING UNTUK PRODUK

OBAT/KOSMETIK Stabilitas Obat : Kemampuan suatu produk untukmempertahankan sifat dan karakteristiknya agar samadengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas,kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang

ditetapkan sepanjang periode penyimpanan danpenggunaan (shelf-life)

Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yangmenunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebutdikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasiyang ditetapkan

Shelf-life (waktu simpan): adalah periode penggunaan danpenyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetapmemenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya

yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar


5/107

Jenis spesifikasi

Spesifikasi release adalah spesifikasi yang

harus dipenuhi pada waktu pembuatan,

misalnya 95-105%.

Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu

simpan atau spesifikasi umur produk,

adalah spesifikasi yang harus dipenuhisepanjang waktu simpannya, misalnya 90-

110%.


6/107

Spesifikasi release dan spesifikasi

waktu simpanWaktu simpan minimum : Periode waktu yang dibutuhkan suatu produk

yang berada pada batas spesifikasi release saat pembuatan untuk

mencapai batas spesifikasi periksa

100

105

95

100

110

90

Spesifikasi release Spesifikasi waktu simpan


7/107

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan

suatu produk obat atau kosmetik untuk

bertahan dalam batas spesifikasiyang

ditetapkan sepanjang periode penyimpanan

dan penggunaan untukmenjamin identitas,

kekuatan, kualitas dan kemurnian produk

tersebutSediaan obat/kosmetika yang stabil adalah

suatu sediaan yang masih berada dalam

batas yang dapat diterima selama periodepenyimpanan dan penggunaan, dimana

sifat dan karakteristiknya sama dengan yang

dimilikinya pada saat dibuat.


8/107

Efek tidak diinginkan yang

potensial dari ketidakstabilan

produk farmasi hilangnya zat aktif,

naiknya konsentrasi zat aktif,

BA berubah,

hilangnya keseragaman kandungan,

menurunnya status mikrobiologis,

hilangnya elegansi produk dan patient acceptability,

pembentukan hasil urai yang toksik,

hilangnya kekedapan kemasan,

menurunnya kualitas label dan

modifikasi faktor hubungan fungsional.


9/107

RUANG LINGKUP DAN ALASAN

UJI STABILITAS

Ruang lingkup: Bahan baku obat dan

eksipien

R&D Formulasi

Bahan uji klinik

Obat untuk dipasarkan Reformulasi, perubahan

tempat pembuatan,mengatasi kesulitan,keluhan pasien

Produk dlm distribusi Penyimpanan produk oleh

pasien

Stabilitas in vivo

Alasan uji stabilitas:

1. Kepentingan pasien

2. Reputasi produsen

3. Mengikuti peraturan4. Membuat data base yang

penting untuk formulasiproduk lain


10/107

JENIS PENGURAIAN:

1. Kimia

2. Fisika

3. Biologi4. Kombinasi

Therapeutic

Toxicological Drug product stability

ELEMEN PENTINGUNTUK PROGRAM UJISTABILITAS YANGBERKUALITAS TINGGI

DAN COST EFFECTIVE1.Komitmen pada kualitas

2.Dasar teori Scientific

3.Pengetahuan ttg Peraturan dan

Standar Farmakope4.Komunikasi efektif R&D,

Produksi, QC/QA, BagianKeluhan dan Regulasi

5.Metode Analitik yang digunakan

6.Monitoring cermat untukanggaran stabilitas

7.Kemampuan managerial untukmengkoordinasi dan

mengoptimasi program


11/107

1. Periode kesesuaian : simbolkualitas untuk produk yang

paling cepat rusak karenabergantung pada waktu misalnyahilangnya potensi zat aktif

2. Shelf Life: 7 hari, 1 bulan, 1tahun, 18 bulan, 2-3-5 tahun

3. Expiration Date: waktu yangtertera pada kemasan setiap

batch yang menunjukkan masaberakhirnya produk tsb bolehdikonsumsi.

Singkat : May 06

Panjang (5thn): Feb April June2006 January 11, August

Nov.2006 July 11

Strategi untuk meningkatkanshelf life:

1. Mengurangi kesalahanSampling dan Analisis :ketepatan waktu sampling,improve precision danreproducibility

2. Statistik3. Proses:mengaliri ampul

berisi larutan dengan N2

4. Formulasi:stabilityoverages, mengurangi

hidrolisis-kompleksasi dgncyclodextrin,oksidasi-antioksidan,cemaranmikroba-pengawet

LANJUTAN


12/107

KONDISI IKLIM DUNIA

Zona Iklim Tempat Suhu rata2

tahunan

Kelembab

an udara

Kondisi

Penyimpanan

I. Temperate

climate/Sedang

Eropa Utara,

Kanada,

Inggris,Rusia

< atau = 15oC Tanpa batas 21oC/45%RH

II.Mediteranean

dan subtropik

Eropa Selatan,

Jepang. Amerika

Serikat

15-22oC Tanpa batas 25oC/60%RH

III.Panas dan

kering

Sahara,Arab

Saudi, Australia

>22oC 22oC < atau =

60%

30oC/70%RH


13/107

UJI STABILITAS

cGMP 1972 FDA MARET 1984; REVISED FDA 1987

FDA Guidance for Industry 1998

ICH (International Conference on Harmonization)Oktober 1993: US,EU,JAPAN

ICH QIA September 1994

WHO 1996 CPMP (The Committee for Propietary Medicinal

Products) di bawah EU Okt 1997-April 1998


14/107

JENIS STABILITAS YANG

UMUM DIKENAL Stabilitas kimia

Stabilitas fisika

Stabilitas mikrobiologi

Stabilitas terapi

Stabilitas toksikologi


15/107

STABILITAS KIMIA:MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI

ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET

DALAM BATASANSPESIFIKASI Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan

konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahankonsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu.Dimensinya : mol liter-1 detik1

Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yangterlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukanlaju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yangterlibat dalam reaksi elementer

Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor

lain thd laju reaksi

Penguraian dan penstabilan obat

Analisis kestabilan dipercepat


16/107

ZERO-ORDER REACTION:

loss in color of a product, suspension

- dA/dt = k0 Integrated between initial absorbanceA

0

att0 andAt, the absorbance after t hours :

AoAtdA = - k00t dt

At A0 = - k0t At = A0 k0t A

t1/2 = A0/k0


17/107

FIRST-ORDER REACTION 2 H2O2 = 2 H2O + O2

- dC/dt = kC Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving :

CoCdC/C = - k0tdt

ln C- ln C0 = - k(t-0)

ln C= lnC0 kt

log C= log C0 kt/2.303

k = 2.303/t log C0/C C = C0e-kt

C = C0 10-kt/2.303

k = 2.303/tlog a/a-x ; k = det-1; t90 = 0,105/k


18/107

C0

C0

Ct

t1/2

-dC/dt

Time

t

t

i


19/107

Log C

t

-k/2,303


20/107

SECOND-ORDER REACTION

A + B produka b

-d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B]

dx/dt = k(a-x)(b-x)

Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2

ox dx/(a-x)2 = k0tdt

(1/a-x)-(1/a-0) = kt k = 1/at (x/a-x) k = l mol-1 det-1

t1/2 = 1/a k


21/107

x/a(a-x)

t

k

Jika [A] = [B]


22/107

Jika [A] tidak sama dengan [B]

Integrasi persamaan laju menghasilkan :

2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)

log b(a-x)/a(b-x)

t

(a-b)k/2,303


23/107

CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI

Dengan mensubstitusikan konsentrasi zatyang diperoleh ke dalam persamaan ordereaksi, bila diperoleh harga k yang relatifkonstan berarti reaksi berjalan pada orde

tersebut Dengan membuat grafik hubungan antara

konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jikasesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi

berjalan pada orde tersebut

- Grafik orde nol : c vs t

- Grafik orde-satu : log c vs t

- Grafik orde-dua : 1/c vs t


24/107

Lanjutan

Dengan cara waktu paruh

Secara umum : t1/2 = 1/Cn-1

Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasiyang berbeda, maka

(t1/2)1/(t1/2)2 = [C2/C1] (n-1)

log(t1/2)1/(t1/2)2 = (n-1) log C2/C1n = log(t1/2)1/(t1/2)2 / log C2/C1 + 1


25/107

KONDISI PENYIMPANAN

Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius

Pengaruh kelembaban

Pengaruh cahaya

Teori Tabrakan

Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut

Pengaruh kekuatan ion

Pengaruh tetapan dielektrik

Pengaruh katalitis :katalitis asam-basaspesifik,katalitis asam-basa umum

Pengaruh zona iklim dunia


26/107

PENGARUH SUHU :

PERSAMAAN ARRHENIUS k = A. e-E/RT

log k = logA E/2,303 . 1/RT k = tetapan laju reaksi

E = energi aktifasi

R = tetapan gas

T = temperatur

Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiapkenaikan suhu 10oC

Dengan menentukan harga k pada berbagai suhudan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh Edari kemiringan garis dan A dari intersep

Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksieksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian

logk

1/T

-E/2,303R


27/107

PENGARUH KELEMBABAN :

HIDROLISIS OBAT DAN USAHA

PENCEGAHANNYAPenguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi,

polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dariudara dll

Hidrolisis: sediaan larutan dalam air Ester:etilasetat; Amida: prokainamida

hidrolisis molekuler

Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis

ionik Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp

hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusanmolekul obat: benzokain, sulfonilamida


28/107

LANJUTAN

Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OH-katalisis asam basa spesifik: furosemid,

prokain

Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa:katalisis asam basa umum

Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan

laju penguraian dan 2)konsentrasi obatyang akan terurai sampai sekecil mungkin


29/107

PERLINDUNGAN TERHADAP

HIDROLISIS Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada

harga dimana tetapan laju reaksinya

terkecil Metode kompleksasi shg laju reaksi turun

Menekan kelarutan obat shg konsentrasiobat yang terpapar pada hidrolisis turun:suspensi/dispersi obat yang tidak larut

Menghilangkan air:dry syrup

Solubilisasi miselar dengan surfaktan

PENGARUH CAHAYA


30/107

PENGARUH CAHAYA:

OKSIDASI OBAT DAN USAHA

PENSTABILANNYA Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari

molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi)

Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh

Radikal bebas reaksi berantai

Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan

Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada

konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk

bergantung pada konsentrasi oksigen


31/107

PERLINDUNGAN TERHADAP

OKSIDASI

Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi

2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert

3)penambahan antioksidan Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C,

epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert

2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam4)antioksidan 5)menghindari cahaya

6)menyimpan pada suhu rendah


32/107

TEORI TABRAKAN

Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular

Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dankecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrakmolekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arahyang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehinggaakibatnya molekul bergerak acak

Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengankecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur

Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dantotal energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasidari nol ke atas

Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat,maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengandistribusi energi molekul dan fraksi molekul yangmempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukumdistribusi Nerntz :

fi = Ni/Nt = e-Ei/RT


33/107

TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI :

tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi

bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadilaju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang

mempunyai energi yg cukup utk berreaksi :

Laju = P Z Ni

Z = jumlah tabrakan per detik per cm3P = faktor probability sterik untuk

tabrakan yang menghasilkan reaksi

Substitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT )Nt

Rate = k [konsentrasi]k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A e-Ei/RT

A = P Z ; Ea = Ei

Teori keadaan transisi


34/107

(A)(B)

*-B)---(A

Prinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan

kompleks teraktivasinya.

Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu

produk.

A + B (A----B)* P

Molekul reaktan Kompleks teraktivasi Produk

normal

Laju pembentukan produk :

Laju = v(A----B)* (1)

v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk

Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi :

K* =

Teori keadaan transisi


35/107

Sehingga :

(A----B)* = K*(A)(B) (2)

dari persamaan (1)dan(2)diperoleh :

Laju = (vK*)(A)(B) (3)

Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka :

Laju = k(A)(B) (4)

Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat :

k = vK* (5)
http://g/flasdisk/FMIPA/CD%2010/farmasi/Joshita%20Kuliah%20Kestabilan%20Obat/Teori%20Keadaan%20Transisi.ppthttp://g/flasdisk/FMIPA/CD%2010/farmasi/Joshita%20Kuliah%20Kestabilan%20Obat/Teori%20Keadaan%20Transisi.ppt


36/107

Hukum Termodinamika

Go = -RT ln K

atau

K = e -Go/RT (6)

dan

Go = Ho - T So (7)

Dimana : Go

adalah energi bebas standarHo adalah entalpi standar

So adalah entropi standar

dengan mengganti K dengan K* dan melakukan substitusi terhadap

persamaan (5), diperoleh :

k=ve -G*/RT (8)

kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh :

k= ve (-H*+ T So) /RT k= (ve S*/R) e-H*/RT
http://g/flasdisk/FMIPA/CD%2010/farmasi/Joshita%20Kuliah%20Kestabilan%20Obat/Teori%20Keadaan%20Transisi.ppthttp://g/flasdisk/FMIPA/CD%2010/farmasi/Joshita%20Kuliah%20Kestabilan%20Obat/Teori%20Keadaan%20Transisi.ppt


37/107

Berdasarkan Hukum Arrhenius

A = ve S*/R (9)

Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi

keadaan transisi :

Ea = H* = E* + P V*

Dimana umumnya V* = 0; sehingga

Ea = E*

Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur

terhadap laju reaksi dengan persamaan umum :

k= (ve S*/R) e-E*/RT (10)


38/107

Menurut Eyring : besaran vdapat dianggap memberikan pendekatan yang baik

sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan

dapat ditulis :

v=

Nh

RT

dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan

Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor mempunyai

harga sekitar 1012 -1013 detik-1. Pada reaksi gas unimolekuler dimana S* = 0

maka e S*/R = 1. Sehingga :

(11)

Nh

RT

Nh

RT

eS*/R

e-E*/RT

k = 1013 e-Ea/RT

k=

R = 8,314x107erg/mol.der

R = 1,987 cal/mol.der

N = 6,023x1023 molekul/mol

h = 6,62x10-27erg.detik/molekul


39/107

k = 1013 e-Ea/RT

Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktore S*/R

Jika S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya

Jika S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya

Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi :

[persamaan (9) dan (11)dan A = PZ

PZ = Nh

RTe S*/R

Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan denganRT/Nh,maka

P = e S*/R
http://g/flasdisk/FMIPA/CD%2010/farmasi/Joshita%20Kuliah%20Kestabilan%20Obat/Teori%20Keadaan%20Transisi.ppthttp://g/flasdisk/FMIPA/CD%2010/farmasi/Joshita%20Kuliah%20Kestabilan%20Obat/Teori%20Keadaan%20Transisi.ppthttp://g/flasdisk/FMIPA/CD%2010/farmasi/Joshita%20Kuliah%20Kestabilan%20Obat/Teori%20Keadaan%20Transisi.ppthttp://g/flasdisk/FMIPA/CD%2010/farmasi/Joshita%20Kuliah%20Kestabilan%20Obat/Teori%20Keadaan%20Transisi.ppt


40/107

PENGARUH PELARUT

Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan:

1. Tekanan dalam relatif

2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut

Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus

dikoreksi dengan memasukkan koefisien aktivita

Reaksi bimolekular :A + B (AB)* Produk Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis dalam

bentuk

aktifita sebagai:K* = a* = C* * aAaB CACB AB dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan transisi

aA dan

aB =aktivita reaktan dalam keadaan normal


41/107

Laju =RTC* = RTK* CACB AB

Nh Nh *

dan

k = Laju = RTK* AB

CACB Nh *

Log k = log ko + log A + logB log*


42/107

atau

k = k0 AB*

dimana, k0 adalah konstanta laju dalam suatu larutan encertidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal.

Koefisien aktifita () dapat menghubungkan sifat dari zatterlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat

terlarut dalam larutan encer tidak terhingga.

Jika larutannya ideal, koefisien aktifita = 1 dan k0= k


43/107

2 koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang

tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer

log 2 = V2 (1 2)2

2,303RT

dimana, V2 = volume molar zat terlarut

1dan2 =parameter kelarutan untuk pelarut dan zat terlarut

og k = log ko + logA + log B - log *


44/107

log k= log k0 + VA (1 A)2

2,303RT

+ VB (1 B)2

2,303RT

- V* (1 *)2

2,303RT

dimana, VA, VB dan V*dan A, B dan *volume molar dari parameterkelarutan reaktanA, B dan kompeks teraktivasi (AB)*

Besaran 1adalah parameter kelarutan pelarut

Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari

pelarut


45/107

Log k = log k0 + V (A + B - *)

2,303RT

1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan pelarutnya,maka * 0

2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya, maka

AdanB > 0, sehingga laju reaksi akan besar dalam pelarutdibandingkan laju dalam larutan ideal.

ika sebaliknya:

Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga AdanB 0,

sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu * > 0, maka(A + B - *) akan mempunyai harga negatif yang cukup besardan laju reaksi menjadi lebih kecil dalam pelarut ini.


46/107

Kesimpulan:

1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan

dalam yang tinggi, cenderung menghasilkanreaksi yang dipercepat membentuk produk yang

mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi

daripada reaktan.2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada

reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut

dengan polaritas rendah atau tekanan dalam

rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang

tekanan dalamnya tinggi.


47/107

PENGARUH KEKUATAN ION

Reaksi antar ion :

AZA + BZB (A.B)*(ZA+ZB) produk

Persamaan Debye-Huckel : log

i= - 0,51 z

i2

Ket : A dan B = reaktan

Z = muatan

i

= koefisien aktivita ( 0,01 M, 25C )

= kekuatan ion

k d t dit li l +


48/107

maka dapat ditulis : log A

+ B

- AB*

= - 0,51 zA

2 - 0,51 zB

2 + 0,51 (zA +

zB)2

= - 0,51 {zA

2+

zB

2 (zA+

zB)2}

= 0,51 . 2 zAz

B

= 1,02 zAzB

substitusi ke persamaan :

log k = log k0

+ log A + B - AB*maka ; log k = log k

0+ 1,02 z

Az

B


49/107

pengecualian :

1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutanencer), maka z

Az

B= 0

log k = log k0

1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan(pelarut dengan tertentu), makalog k = log k

0+ b

ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan


50/107

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

Efek konstanta dielektrik terhadap

konstanta laju reaksi ionic yang

diektrapolasikan sampai pengenceran tidakterbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya

adalah nol, sering menjadi informasi yang

diperlukan dalam pengembangan obat baru.Salah satu persamaan yang menentukan

efek ini adalah :


51/107

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

Ln k = ln k = ~ - NZAZB e2 1

RTr

Dimana :

k = konstanta laju reaksi dalam medium dengankonstanta dielektrik tidak terbatas

N = bilangan avogadro

ZAZ

B= muatan kedua ion

e = satuan muatan listrik

r= jarak antarion dalam kompleks teraktivasi


52/107

LANJUTAN

Untuk reaksi antarion dengan muatan

berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik

dari pelarut mengakibatkan penurunankonstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-

ion dengan muatan yang sama terjadi

sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrikmengakibatkan kenaikan laju reaksi


53/107

PENGARUH KATALISIS

TERHADAP TETAPAN LAJU Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis

Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air

Suhu kamar

lama (bisa beberapa bulan) Namun jika hidrolisis dilakukan dalam

suasana asam (penaikkan konsentrasi ionhidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat

- Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhikecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia

pada akhir reaksi


54/107

Mekanisme Kerja Katalis Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zatantara

[senyawa kompleks]

Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubahmekanisme proses dan kecepatannya bertambah

Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3,yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat

Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atombebas atau radikal sebagai zat antara

Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan -pemutusan rantai atau tahap terminasi

Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai

Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja


55/107

Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerjapada satu fase yang sama (gas atau cair, katalisasam basa : fase cair - homogen)

Katalis heterogen : katalis dan pereaksimembentuk fase terpisah dalam campuran

Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada

dinding wadah : platina prosesnya disebutkatalisis kontak: pereaksi teradsorpsi padapeermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusataktif adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan

molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekulteraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasilreaksi melepaskan diri dari permukaan katalis


56/107

Katalis Asam Basa Spesifik

Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula

Ostwald&Arrhenius : kemampuan

mengkatalisis dari katalis asam adalahkarena kekuatan asam tsb atau konsentrasi

hidrogennya

Katalis basa : konsentrasi ion OH-

Hidrolisis Ester


57/107

Hidrolisis Ester

Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion

hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidakmemperlihatkan aktifitas bermakna

Laju reaksi ; v = kH+ [H+] [S]

kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ionhidrogen.

Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi = 2,tetapi terhadap waktu = 1, karena konsentrasi ionhidrogen tetap.

Laju reaksi orde satu : v = kobs [S]

kobs = kH+ [H+]

Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = k


58/107

Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = kOH-[OH-]

Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil

serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis,laju reaksi adalah : v = ko [S] + kH+ [H+] [S] + kOH-[OH-][S]

k = v / [S]

Maka k (tetapan laju orde 1) :k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]

ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis

kH+ dan kOH- tetapan laju teaksi yang masing2 dikatalis

oleh H+ dan OH- kW =[H+][OH-]

k = ko + kH+ [H+] + kOH- Kw/[H+]

k = ko + kH+

Kw/[0H-] + kOH-

[0H-]

Katalisis Asam Basa Spesifik


59/107

Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion

hidrogen) : kobs = kH+ [H+]

log kobs = log [H+] + log kH+

log kobs = -(-log [H+]) + log kH+

log kobs = - pH + log kH+y x intersep

Sehingga kurva log kobs terhadap

pH larutan memberikan garis lurusdengan kemiringan -1

p

SKRABAL


60/107

Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umumadalah a yang memperlihatkan daerah kurva yang dikatalisis

ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dandipisahkan oleh daerah mendatar, dimana jumlah katalistidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan

Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL

SPESIFIKpada kurva sebelah kanan, kemiringannyaadalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[S],sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalisdapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini

(biasanya lambat) Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga paling

kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah yang palingbaik


61/107

Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau

kOH-, maka bagian datar dari kurva tidakada, kedua garis akan berpotongan dengan

tajam (b).

Jiksa reaksi berjalan spontan, diperolehkurva c, sedang bila tidak spontan diperoleh

kurva d

Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva edan f


62/107

Skrabal

Menggambarkan log k terhadap pH larutan

ac

d e

f


63/107

Katalisis Asam Basa Umum

Larutan dapar digunakan untuk

mempertahankan larutan pada pH tertentu

Reaksi katalisis terjadi karena salah satukomponen dapar yang dapat mempengaruhi

laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS

ASAM BASA UMUM yang bergantungpada komponen katalitik asam atau basa


64/107

Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi

katalisis asam basa umum memperlihatkan

penyimpangan dari profil katalisis asambasa spesifik.

Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi

dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalamkatalisis basa spesifik, karena adanya

katalisis oleh anion fosfat. Kemirimgan

garis profil laju-pH +1.


65/107

Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat

dapat juga memperlihatkan penyimpangan

profil laju-pH. Pembuktian katalisis Asam Basa Umum

dibuktikan dengan : Menentukan laju

degradasi obat dalam suatu rangkaian dapardengan pH sama (perbandingan asam

dengan basa tetap), yang dibuat dengan

konsentrasi komponen dapar yang menaik


66/107

Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan :

k = ko + ki ci ko = tetapan laju spesifik dalam air

ci = konsentrasi katalitik I

ki = koefisien katalitik Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis

asam basa spesifik saja, persamaaan

menjadi :k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]


67/107

CONTOH SOAL

Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC

dalam larutan yang mengandung 0,030 M

HCl. Konstanta laju reaksi k= 0,0080 jam-1

Jika konstanta laju reaksi spontan

ko=0,0010, hitung koefisien katalitikkH .

Katalisis yang disebabkan ion hidroksildalam larutan asam ini dapat diabaikan.

K = ko + kH[H+] + kOH [OH

-]

ANALISIS KESTABILAN


68/107

ANALISIS KESTABILAN

YANG DIPERCEPAT

Nilai tetapan laju dinaikkan dengan

menaikan suhu, plot c vs waktu

Plot log k vs 1/T, ekstrapolasi garis padasuhu ruang

Harga k25o digunakan untuk memperoleh

kestabilan obat pada suhu penyimpananbiasa


69/107

PENGURAIAN OBAT PADA

SUHU YANG DINAIKKAN

40O

50O

60O70O

KONSENTRASI

WAKTU


70/107

KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN

KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR

LOG K

1/T X 106

2900 3100 3300

70oC

60oC

50oC

40oC

30oC

25oC

20oC

3500


71/107

Soal 1

Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5g100 ml

KELARUTAN ASPIRIN PD 25OC adalah 0.33 g/100 ml dimana pH =6

Laju reaksi dlm larutan mengikuti orde 1, dimana k = 4.5 x 106

detik-

1

Hitung k orde 0, hitung pula t90 ko = k [aspirin dlm lar]

ko = 1.485 x 10 6 g/100 ml.detik-1

[A] = [Ao] kot

0.9[Ao] = [Ao] kot90 kot90 = 0,1[Ao]

t90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 105 detik = ..hari


72/107

Soal 2

k1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC

dan pH 5,8. Solubility ampisilin 1,1 g /100

ml. Dibuat suspensi mengandung 125 mg

ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml.

a)k0

=k1

[ampisilin]

b)Waktu t90 (shelf life) suspensi pada 35oC

c)Dalam fase larutan, berapa shelf life nya?


73/107

Soal 3

Penguraian katalitis orde 1 dari H2O2 dpt

diikuti dengan mengukur volume oksigen

yang dibebaskan. Jumlah H2O2 yang masihada setelah 65 menit adalah 9,60 ml .

Jumlah awal 57,90 ml. a) Hitung k b)

Berapa H2O2 yang tinggal setelah 25 menit k = 2,303/t. log a / a-x


74/107

Soal 4

Larutan obat mengandung 500 unit ketika

dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis

kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada

orde 1, berapa lama obat akan terurai

sampai konsentrasi tinggal setengah dari

konsentrasi awal ?

k = 2,303/t log a / a-x


75/107

Soal 5

Penyabunan etil asetat pada 25oC Etilasetat + NaOH Naasetat + alkohol

Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH

sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasialkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksib) waktu paruh reaksi

k = 1/at . [x/a-x] t1/2 = 1/ak


76/107

Soal 6 A B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada

50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2,

Waktu (jam) Konsentrasi pd

50oC

Konsentr. Pd

60oC

Konsent. Pd 70oC

0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M

10 0,49 -0,3098 0,48 0,45

30 0,47 -0,3279 0,46 0,43

60 0,43 -0,3665 0,42 0,38

90 0,40 -0,3979 0,37 0,30

120 0,35 -0,4559 0,32 0,25


77/107

STABILITAS FISIKA

MEMPERTAHANKAN SIFAT FISIKA

AWAL DARI SUATU SEDIAAN :

PENAMPILAN, KESESUAIAN,KESERAGAMAN, DISOLUSI,

DISINTEGRASI, KEKERASAN,

KEMAMPUAN DISUSPENSIKAN


78/107

STABILITAS

MIKROBIOLOGI STERILITAS ATAU RESISTENSI

TERHADAP PERTUMBUHAN

MIKROBA DIPERTAHANKAN SESUAIDENGAN PERSYARATAN YANG

DINYATAKAN (JUMLAH KOLONI DSB)

Zat antimikroba yang ada harus dapatmempertahankan efektifitas sediaan dalam

batas yang ditetapkan


79/107

STABILITAS TERAPI

EFEK TERAPI TIDAK BERUBAH

SELAMA WAKTU SIMPAN (SHELF

LIFE) SEDIAAN


80/107

STABILITAS

TOKSIKOLOGI TIDAK TERJADI PENINGKATAN

TOKSISITAS YANG BERMAKNA

SELAMA WAKTU SIMPAN MISALNYA TIDAK TERBENTUK

SENYAWA EPI DAN ANHIDRO

DALAM SUSPENSI TETRASIKLIN

KESTABILAN DALAM


81/107

WUJUD PADAT

1. MODEL PENGURAIAN : s s + s , s -- s+ l, s l + l, s s + g, s l + g, s g + g

2. Solid solid dengan reaksi gas:

penguraian PAS3. Solid likuid dengan reaksi gas:

penguraian asam metilaminobenzoat

4. INTERAKSI5. TEKNIK MENCEGAH

INKOMTABILITAS


82/107

Solid solid + gas

X

T(jam)

[dN/dT]o = a [N + No]]; [dN/dT]o = (a+b) N; a dan b fungsi t

p-Aminosalisilat


83/107

Solid likuid + gas

Lapisan dekomposisi likuid, jenuh dalam

intact drug

Intact solid

Penguraian asam p-metilaminobenzoat


84/107

INTERAKSI

Lembab, air obat

Asam tartrat + sodium bikarbonat

R2(COOH)2 + 2NaHCO3 R2(COO-)2+2Na+

+2H2O + 2CO2

Aspirin + Magnesium stearat

Aspirin + phenylephrine

INKOMTABILITAS d


85/107

INKOMTABILITAS dan

USAHA PENCEGAHANNYA Interaksi partikel dalam tablet bergantung padaukuran partikel, makin halus serbuk semakinluas permukaan berarti semakin banyak kontak

antar partikel Teknik pocketing atau dobel granulasi :

1. Cyanocobalamin, iron, ascorbic acid

2. Vitamin A

3. Calcium pantothenat

4. Tocopherol

Compression-coated tablet

KESTABILAN SEDIAAN


86/107

PADAT: pengaruh lembab

1. Keberadaan lembab dapat terikat atau tidakterikat. Lembab yang tidak terikat : terjadi pada

penguraian yang membutuhkan lembab,sedangkan Lembab yang terikat : tidak seperti

ituKeberadaan lembab digambarkan sbb :

Lembab melibatkan suatu reaksi :

A + H2O ---- penguraian [kelembaban tinggi] Lembab membentuk lapisan lembab

teradsorbsi atau fase seperti karet dimanapenguraian dapat terjadi dalam keadaan terlarut[kelembaban terbatas]

lanjutan


87/107

lanjutan

2. Kesetimbangan kandungan lembabSuatu padatan yang mengandung lembabditempatkan dalam sebuah wadah vakum,lembab akan menguap sampai terjadi

kesetimbangan.Ada hubungan antarakandungan lembab, x, dengan tekanan uapair PH2O dalam fungsi sbb :

PH2O = f(x)Disebut Kurva Kesetimbangan Lembab(Moisture Equilibrium Curve MEC)


88/107

MEC

SMOOTH

STEPWISE MOISTURE EQUILIBRIUMCURVE

3 PERTUKARAN LEMBAB ANTAR


89/107

3.PERTUKARAN LEMBAB ANTAR

KOMPONEN SEDIAAN Mo exch

4 PENGURAIAN DENGAN


90/107

4. PENGURAIAN DENGAN

LEMBAB YANG TIDAK HABIS


91/107

5. EKSIPIEN KHUSUS

Corn starch, gelatin, avicel, lactose hydrate

Calcium phosphates : DCPD, anhydrous

dibasic Calcium Phosphate,Hydroxyapatite, Dicalcium Phosphate

anhydrate

Eksipien lain : sukrosa, manitol, sorbitol,

UJI STABILITAS SEDIAAN


92/107

UJI STABILITAS SEDIAAN

FARMASI/KOSMETIK:KIMIA DAN FISIKA

UJI STABILITAS SEDIAAN PADAT: SERBUK,

TABLET, KAPSUL, MIKRO-KAPSUL

UJI STABILITAS SISTEM DISPERSI:

SUSPENSI, EMULSI, SISTEM MISEL,

LIPOSOME

UJI STABILITAS SEDIAAN LARUTAN :LARUTAN SIRUP, LARUTAN PARENTERAL

UJI STABILITAS


93/107

Umumnya uji stabilitas dilakukan secara kimia

Walaupun secara kimia suatu produk dapat stabilselama 3 tahun sebelum expired, tetapi perubahan fisikdapat saja terjadi

Ketidakstabilan Secara Fisika Sediaan padat: Penurunan BA yang disebabkan

penurunan dissolusi tidak memenuhi syaratminimum utk terapi

Larutan: timbul endapan. Mungkin kandungankimianya tetap tetapi utk larutan parenteral jelas tidak

dapat diterima, demikian juga untuk larutan oral Suspensi:caking dosis dalam 1 sendok teh akan

berubah

Cream/emulsi pecah: sifat emolient tidak akan samadengan produk seharusnya

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN PADAT:


94/107

UJ S S S S :

SERBUK

Serbuk yang siap untuk direkonstitusi menjadisuspensi atau larutan:suspensi kloramfenikol/

kemicetin sirup, larutan metamucil, larutan

achromycin im, serbuk analgesik-antipiretik,

nutrisari, tang dll

Sifat fisik yang diamati:penampilan, sifat

organoleptik dan kemudahan untuk direkonstitusi

Alasan umum terjadinya perubahan disolusi sbgfungsi waktu penyimpanan : kohesi, pertumbuhan

kristal, penyerapan lembab lumping serbuk

Lihat transparansi

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN


95/107

PADAT : TABLET

Kekerasan tablet

Pelembekan Disintegration

Porosity

Disolusi


SUSTAINED RELEASE


96/107

SUSTAINED RELEASE

Prinsipnya adalah menetapkan profil disolusi

dengan berubahnya waktu Granul/butiran bersalut

Tablet erosi

Matriks tidak larut

Pompa osmotik

Bentuk gel

UJI STABILITAS FISIKA


97/107


SEDIAAN TABLET SALUT Tablet salut film

Tablet salut gula

Tablet salut enteric



98/107


SEDIAAN KAPSUL Kapsul keras

Kapsul lunak

Mikrokapsul

UJI STABILITAS FISIKASEDIAAN SUSPENSI


99/107

SEDIAAN SUSPENSI Suspensi yang diharapkan adalah yang tidak

mengendap, tetapi sesuai dengan namanya, suspensibiasanya selalu mengendap

Parameternya : laju sedimentasi (Stokes) dan volumesedimentasi

Test : subjektif (setelah penyimpanan 3 bulan sukardiresuspensi/caking) dan kuantitatif (memutar botol

pada kondisi keterulangan mis x putaran, kemudiansupernatannya diambil dan ditetapkan kadarnya.Lakukan putaran 2x, 4x sampai 8x putaran).

Y = Y[1-exp(-kt)]; ln [1-y/y] = -kt

Y = asymptot = dosis jika terjadi caking

k dapat diperoleh dari ln nya dan Y diperoleh daridata treatment utk harga ekstrapolasi

lanjutan


100/107

j

Uji dipercepat : suspensi ditempatkan dalamshaker pada 37oC partikel bergerak cepatpartikel halus nyelip di antara partikel besar closed packing

Freeze-thaw test : 24 jam pada 25o

C dan 24jam pada -5oC pertumbuhan kristal

Volume sedimentasi: Stokes

V = n d3

Q = .n.d3/6; n = Q 6/ d3

V = Q.6/

lanjutan


101/107

j

Zeta potensial

Laju sedimentasi

Kestabilan dengan pengawet

Uji kestabilan dgn suhu dinaikkan tidakberlaku bagi suspensi karena kelarutan zatpadat adalah fungsi suhu

Suspensi semi solid : konsistensi, viskositas,

polimorfi (x-ray, metode termal transesterifikasi)

Ointment dan transdermal



102/107


SEDIAAN EMULSI

Lihat Cosmetic Stability

Lihat transparansi



103/107

LARUTAN : Oral dan Parenteral

ORAL

Penampilan: faktor utama, untuk larutanoral:organoleptik juga penting

Uji organoleptik : subjektif. Seorang tester akanmenilai produk dan memberi skor, baik secaranumerik maupun deskriptif

Uji penampilan: ada statement subjektif walaupunada parameter instrument kuantitatif yang dicatatmis colorimetry

Uji Organoleptik


104/107

j g p

Uji panel: rasa, bau, flavor seorang

tester:ada kelemahan mis. Sakit, cuti,berhenti bekerja. Mengatasinya, ganti

dengan orang lain, tapi hasilnya bias antara

kedua tester Kedalaman kapasitas organoleptik harus

diujikan. Satu serial pengenceran sediaan

yang berasa pahit level sensitivity bisaditegakkan. Gunakan kontrol

Subjective Appearance Testing.


105/107

j pp g Biasanya untuk larutan injeksi, mungkin

ada perubahan warna. Gunakan standarwarna, RCS Roche Color Standard

Buat seri pengenceran RCS 1, RCS 2, RCS

3 dst


106/107

LARUTAN PARENTERAL

Swirly Precipitates

Whiskers

Cloud Times

UJI STABILITAS FISIKASEDIAAN AEROSOL


107/107

SEDIAAN AEROSOL

Uji Kestabilan :

Leak testing

Karakteristik semprotan

Analisis ukuran partikel

Uji kelembaban Uji tekanan

Batas mikroba

Laju penyampaian

Uji katup dan evaluasi

Semprotan

kestabilan obat

Documents