Kelainan Genetik pada ManusiaAni Ratna Juwita102011136Fakultas KedokteranUniversitas Kristen Krida WacanaJl. Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat 11510aniratnajuwita@yahoo.co.id2013

PENDAHULUANBerdasarkan saat terjadinya, kelainan genetik dapat diturunkan timbul saat embriogenesis, maupun timbul setelah dilahirkan.1 Kelainan-kelainan genetik ini mengikuti pola penurunan sifat Mendel dan dapat diwariskan melalui autosom maupun kromosom sex (sex linkage).2Kelainan yang diwariskan melalui autosom dibedakan menjadi 2 yaitu penurunan autosom dominan dan resesif.3 Banyak karakteristik manusia yang berpengaruh buruk yang disebabkan oleh gen homozigot resesif. Sementara itu, terdapat pula kelainan genetik yang diwarisi secara dominan seperti penyakit polidaktili. Sedangkan, kelainan yang diwariskan melalui kromosom seks juga dapat dibedakan menjadi 2 yaitu: yang terangkai kromosom X dan yang terangkai kromosom Y.3

PEMBAHASAN1.Polidaktili Penderita polidaktili memiliki jumlah jari tangan dan kaki lebih banyak dari pada yang normal. Polidaktili adalah kelainan yang di wariskan oleh gen autosom dominan (P), sedangkan gen (p) untuk normal. Oleh karena kelainan ditentukan oleh autosom, ekspresi gen yang terjadi akan berbeda sehingga lokasi tambahan jari pun akan berbeda.4 Yang umum di jumpai ialah terdapatnya jari tambahan pada satu atau kedua tangan. Tempatnya jari tambahan itu berbeda-beda, ada yang terdapat didekat ibu jari dan ada pula terdapat di dekat jari kelingking. Bila seseorang laki-laki polidaktili heterozigot menikah dengan orang perempuan normal, maka dalam keturunan kemungkinan timbulnya polidaktili ialah 50%.4Sebuah contoh dari bentuk diagram silsilah suatu keluarga yang memiliki jari lebih dari 1 tangan (Gambar 1).

PolidaktiliNormal Gambar 1.Diagram silsilah dari keluarga yang memiliki kelainan polidaktili pada satu tangan.Dapat dilihat bahwa kelainan polodaktili baru akan timbul bila paling sedikit salah seorang dari orang tuanya mempunyai kelainan itu. Menarik perhatiaan pula keturunan yang memiliki keturunan itu kira-kira sama untuk kedua macam seks. Juga tampak jelas bahwa sifat keturunan ini di wariskan dari satu generasi ke generasi berikutnya secara vertical. Suatu cirri khas untuk pewarisan sifat keturunan yang di tentukan oleh gen dominan autosomal. Kadang-kadang kelainan ini hanya tampak sebagai sindaktili, misalnya dua ibujari pada satu kaki saling melekat menjadi satu. Walaupun polidaktili itu ditentukan oleh sebuah gen dominan autosomal, namun dalam kenyataannya seseorang polidaktili kerap kali mempunyai ayah dan ibu berjari normal. Hal ini tidak perlu di herankan karena pengaruh gen itu pada orang tuanya tidak memperlihatkan ekspresi dan penetransi yang penuh.42.Hukum MendelPewarisan genetika adalah pewarisan karakter atau sifat-sifat genetis dari orang tua kepada keturunannya. Dari sifat-sifat yang dimiliki orang tua, dapat diketahui karakter yang akan diwariskan kepada anak-anaknya. Selama berabad-abad telah dilakukan penelitian mengenai pewarisan genetik. Adapun penelitian pertama yang berhasil mengemukakan rumus pasti mengenai pewarisan genetika adalah Johan Gregor Mendel. Mendel berhasil menemukan dua hukum pewarisan genetik. Kedua hukum tersebut dikenal sebagai Hukum Mendel 1 dan Hukum Mendel 2.5a.Hukum Segregasi (Hukum Mendel I)5Hukum segregasi bebas menyatakan bahwa pada pembentukan gamet (sel kelamin), kedua gen induk (Parent) yang merupakan pasangan alel akan memisah sehingga tiap-tiap gamet menerima satu gen dari induknya.b.Hukum Pemilihan Bebas (Hukum MendeIl)5

Hukum kedua Mendel menyatakan bahwa bila dua individu mempunyai dua pasang atau lebih sifat, maka diturunkannya sepasang sifat secara bebas, tidak bergantung pada pasangan sifat yang lain. Dengan kata lain, gen dengan gen sifat yang berbeda tidak saling mempengaruhi.3.Expresi Gen Gen globin merupakan konstituen protein dari hemoglobin.6 Sebagai suatu protein, gen globin memiliki beberapa rantai polipeptida, diantaranya rantai yang terdapat pada kromosom DNA nomor 11.7 Ekspresi gen adalah proses DNA yang mengarahkan ke proses sintesis protein. Ekspresi gen yang mengkodekan protein mencakup 2 tahap, yaitu: transkripsi dan translasi.8Gen globin diekspresikan dengan kadar rendah pada awal kehidupan janin, kemudian terjadi perubahan menjadi hemoglobin dewasa pada 3-6 bulan post-natal. Pada saat ini, sintesis rantai sebagian besar digantikan oleh rantai . Cara penukaran ini belum diketahui. Namun gen yang termetilasi, kepadatan kromosom, dan berbagai sekuens penguat berperan dalam menentukan proses transkripsi gen tertentu.7

Grafik 1. Sintesis Rantai Globin Individu Prenatal Postnatal4.Sintesis GlobinGlobin merupakan protein yang ada di dalam hemoglobin darah.6 Protein terbentuk melalui proses sintesis polipeptida yang ada di tubuh. Proses sintesis protein terjadi melalui 3 tahapan: replikasi, transkripsi dan translasi.8,9

Gambar1. Sintesis Protein(Sumber: http://www.tokresource.org/ transcription_translation.jpg)

a.Replikasi DNAProses sintesis protein selalu dimulai dengan replikasi atau penggandakan DNA yang ada melalui proses denaturasi/melting, yaitu pembukaan rantai DNA double helix sehingga menjadi single strand. Enzim yang berperan dalam denaturasi DNA antara lain: Helikase untuk melakukan unwinding/pembukaan rantai, Topoisomerase untuk mempelancar jalan denaturasi (mengatasi hambatan), dan Single strand Binding Protein (Ssbp) yang mengikat single strand.9

Gambar2. Replikasi DNA(Sumber: http://3.bp.blogspot.com/dna-replication2.gif)Proses sintesis template baru DNA selalu diawali dengan pembentukan RNA Primer hasil sintesis de novo dari Primase di pangkal garpu (struktur DNA yang memulai replikasi). Sedangkan proses replikasi DNA sendiri diperankan oleh DNA Polimerase yang memerlukan DNA template 5 ke 3, RNA primer di ujung OH bebas 3, dNTP (dinukleotida tripospat), dan ion Ca2+.9Replikasi berlangsung dari 5 ke 3 atau 3 ke 5. Template DNA dari parental 3 ke 5 dapat terjadi secara langsung yang disebut Leading Strand. Sedangkan template dari parental 5 ke 3 terjadi sepotong-potong Lagging Strand. Potongan ini disebut fragmen okazaki. Diakhir proses replikasi, RNA primase akan dilepas dan potongan gap ini akan disambung kembali oleh enzim ligase.8,9b.Transkripsi RNATranskripsi adalah proses sintesis RNA dibawah arahan DNA.8 Segmen gen yang mengkode terbentuknya suatu protein dari mRNA yang matang dikenal sebagai ekson (exon), dan segmen sisipan yang tidak mengkode tapi berperan dalam transkripsi RNA disebut intron.17,18 Semua gen globin memiliki 3 ekstron dan 2 intron.7

Transkripsi Sitoplasma

Translasi Ribosom

Gambar3. Proses Sintesis rantai -globin(Sumber : http://www.web-books.com/MoBio/Free/images/Ch5A6.gif)

mRNA diawali dengan terikatnya protein faktor transkripsi di daerah sinyal promotor (kotak TATA) yang mempermudah pengenalan RNA oleh enzim polymerase II untuk memulai proses katalisasi sintesis mRNA.17 Proses sintesis mRNA atau transkripsi selalu dimulai ujung 5 (dekat lokasi inisiasi cap) yang mengandung gugus 7-metil guanosin, berguna untuk membantu pelekatan mRNA pada ribosom. Selanjutnya mRNA ditranskripsi dari ekson dan intron yang ada, kemudian hasil transkripsi mRNA dari intron dibuang melalui suatu proses yang disebut splicing.14,15,17 Intron selalu diawali dengan dinukleotida 5GU dan berakhir 3AG. Mesin splicing inilah yang kemudian akan mengenali urutan sekuens nukleotida yang ada di dekatnya.7

Proses transkripsi dapat berlangsung cepat ataupun lambat. Hal ini dikarenakan adanya suatu enhancer/penguat dan silencer yang mengatur kecepatan transkripsi mRNA.7,10Setelah selesai mentranskrip, mRNA akan menerima sinyal poliadenilasi pada ujung 3 sebagai sinyal untuk stop transkrip. Sinyal ini berfungsi untuk menstabilkan mRNA tersebut.14 Kemudian proses transkripsi berlanjut hanya sampai pada 10-20 nukleotida berikutnya, setelah itu putus. mRNA yang matang akan keluar ke sitoplasma lalu menuju ribosom untuk berpasangan dengan tRNA dan mentranslasikan RNA tersebut menjadi suatu rantai polipeptida (protein).10Proses Transkripsi dibagi atas 3 tahap yaitu :10InisiasiUntai DNA yang terdiri dari double heliks akan dibuka terlebih dahulu. Kemudian, enzim RNA Polimerase yang berperan penting dalam proses transkripsi, akan bergerak sepanjang gen DNA dari promotor sampai di belakang terminatornya. Promotor merupakan daerah DNA di mana RNA Polimerase melekat dan mengawali transkripsi. Suatu kumpulan protein yang disebut faktor transkripsi menjadi perantara antara pengikatan RNA polimerase dan inisiasi transkripsi.2 Setelah terikat dengan promotor, RNA Polimerase mengulur kedua untai DNA dan mengawali sintesis RNA pada titik awal untai cetakan tersebut.ElongasiSaat RNA bergrak sepanjang DNA, RNA akan membuka pilinan double heliks tersebut sampai kira-kira 10-20 basa DNA sekaligus untuk berpasangan dengan nukleotida RNA.2 RNA Polimerase bekerja dari promotor mengulur DNA dan memangjangkan RNA yang tumbuh dari arah 53. Satu gen tunggal dapat ditranskripsi secara langsung oleh beberapa molekul RNA Polimerase yang saling mengikuti.TerminasiPada akhir proses transkipsi, RNA Polimerase akan mentranskip terminator, yaitu suatu urutan nukleotida di sepanjang DNA yang menandakan proses transkripsi telah berakhir. Pada sel eukariot, polimerase akan terus melewati sinyal terminasi sepanjang 10-35 nukleotida, barulah pra-mRNA dipotong hingga lepas dari enzim.2 Disebut pra-MRNA karena masih terdapat intron dan ekson pada RNA tersebut. Intron harus dibuang terlebih dahulu, baru kemudian ekson-ekson akan disambungkan dengan enzim ligase menjadi sebuah mRNA.c.TranslasiProses pembentukan protein disebut juga translasi. Translasi terjadi jika ada tuntunan oleh kodon (mRNA) 5 ke 3. tRNA berperan sebagai Adapter, yang mengandung antikodon dan berinteraksi secara komplementer dengan kodon pada mRNA.8,10

Gambar4. Translasi(Sumber: http://upload.wikimedia.org/ Ribosome_mRNA_translation_en.svg)

Proses translasi dibagi menjadi 3 tahap :8,10InisiasiPada tahap ini, subunit ribosom kecil melekat pada ujung 5 mRNA. AUG (Metionin) sebagai kodon start akan memberikan sinyal dimulainya proses translasi. Protein yang disebut faktor inisiasi dibutuhkan untuk membawa mRNA, tRNA, subunit ribosom besar dan kecil secara bersama-sama. Sel akan mengeluarkan energi berupa GTP untuk membentuk kompleks inisiasi.ElongasiAsam amino akan ditambahkan satu persatu pada asam amino pertama. Tahap elongasi terbagi dalam sebuah siklus 3 tahap yang terdiri dari:1. Pengenalan kodon: saat kodon mRNA pada A Site membentuk ikatan hidrogen dengan antikodon yang membawa asam amino yang sesuai. Tiap asam amino digabungkan dengan trna yang sesuai oleh enzim sintetase tRNA-aminoasil.2. Pembentukan ikatan peptida: saat ribozim mengkatalis pembentukan ikatan peptida antara asam amino baru dengan ujung karboksil dari polipeptida yang sedang tumbuh.3. Translokasi: tRNA pada A Site pindah ke P Site dengan membawa mRNA. Sementara itu, tRNA pada P Site pindah ke E Site dan dikeluarkan dari ribosom.

TerminasiTerjadi saat ribosom mencapai kodon terminasi (UAG/ UGA/ UAA) pada untai mRNA, A Site akan menerima protein yang disebut sebagai faktor pelepas (untuk menggantikan tRNA). Faktor pelepas akan menghidrolisis ikatan antara tRNA di P Site dan rantai polipeptida yang terbentuk. Setelah selesai, kedua subunit dan komponen lain akan lepas.

Kesimpulan Hipotesis diterima, polidaktili adalah kelainan genetic yang di sebabkan oleh pewariasan sifat yang bersifat autosom dominan. Dimana pada kasuss diatas anak menderita polidaktili karenan diturunkan daari ayahnyaDaftar Pustaka1. Pringgoutomo S, Himawan S, Tjarta A. Buku ajar patologi 1 (umum). Edisi 1. Jakarta: Sagung Seto; 2002.h.151-3.2. Campbell NA, Reece JB, Mitchell JG. Biologi. Edisi 5. Jakarta: Erlangga; 2000.h.309-30.3. Prawirohartono S, Hidayati S. Sains biologi. Jakarta: Bumi Aksara; 2007.h.76.4. Suryo. Genetika manusia. Yogyakarta: UGM; 2008.h.102-5.5. Gibney J.M, Margerts M.B, Kearney M.J, Arab.L. Biologi. Jakarta : PT. Gramedia ; 2006.6. Kamus kedokteran dorland. Edisi ke-29. Jakarta: EGC; 2006. Globin;h.9267. Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Kapita selekta hematologi. Edisi ke-4. Jakarta: EGC; 2002.h.64-6. 8. Campbell NA, Reece JB. Biologi. 8th ed. Jakarta: Erlangga; 2010.h.352-76.9. Granner DK, Weil A. Struktur, fungsi, dan replikasi makromolekul pembawa informasi. Dalam: Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia harper. Edisi ke-27. Jakarta: EGC; 2009.h.344-6. 10. Granner DK, Weil A. Sintesis protein. Dalam: Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia harper. Edisi ke-27. Jakarta: EGC; 2009.h.376-80.