1

KELAINAN-KELAINAN KROMOSOM SEKS

Dr. Pratika Yuhyi Hernanda

Perkembangan Seksual

Awalnya, perkembangan seksual laki-laki dan wanita adalah sama yaitu adanya gonad dan 2 duktus reproduksi sampai pada minggu ke 6

Embrio berkembang menjadi laki-laki atau perempuan tergantung ada tidaknya kromosom Y

2

Efek dari Kromosom Y

10 weeks

Y present

Y absent

7 weeks

birth approaching

appearance of structuresthat will give rise to

external genitalia

appearance of “uncommitted” duct system

of embryo at 7 weeks

Y present

Yabsent

testis

ovary

testes ovaries

Kromosom X dan Y

• Ditemukan pada akhir tahun 1800

• Kromosom X & Y memiliki struktur yang sangat spesifik

• Keduanya terlibat dalam proses dasar penentuan seks

3

Kromosom Y

• Pada Meiosis pria, kromosom X dan Y berpasangan secara normal diujung lengan pendeknya dan melakukan rekombinasi di daerah yang disebut PSEUDOAUTOSOMAL REGION

• Disebut PSEUDOAUTOSOMAL REGION karena pada daerah ini kromosom X dan Y homolog melakukan rekombinasi homolog seperti pada kromosom autosom

Kromosom Y

• Jumlah gen pada kromosom Y adalah yang terkecil yaitu ~231gen

• Kromosom 1 (kromosom terbesar) memiliki ~ 2968 gen

• Secara keseluruhan, the human genome = ~ 30.000 gen

4

Gen SRY

• Perkembangan organ reproduksi laki-laki tergantung pada ada tidaknya TDF (Testis Determining Factor) yang dikode oleh gen SRY pada kromosom Y

• Jika gen SRY ada, terbentuklah testis. Jika tidak ada, maka terbentuklah ovarium

Kromosom X

• Memiliki hampir 10% dari total human genome

• Kelainan-kelainan terkait kromosom X dapat ditelusuri melalui Family Pedigree

• Memiliki XIST Gene (Inactive X (Xi) – Specific Transcript ) yang menandai pusat inaktivasi X atau yang disebut X – Inactivation Center (XiC)

5

Kromosom X

Inaktivasi X

• Terjadi pada sel-sel somatik wanita • Merupakan “Dosage Compensation” dimana hanya 1

kromosom X yang ditranskripsi secara aktif• Membentuk konformasi unik dalam nukleus interfase

yang disebut Barr Body yang jumlahnya sama dengan 1 kurangnya dari total jumlah kromosom X

• Terjadi pada kira-kira 3 hari setelah fertilisasi dan selesai pada akhir minggu pertama kehamilan

6

Barr Body

Inaktivasi X

• Memiliki X Inactivation Center yang berlokasi pada proksimal Xq yang tepatnya pada band Xq13

• Gen-gen pada Xi umumnya ditranskripsi secara inaktif kecuali pada pseudoautosomal region, gen steroid sulfatase dan gen XiST

• Gen XiST merupakan Key Master untuk Inaktivasi X dimana gen XiST pada krom X yang aktif mengalami proses “Silencing” oleh metilasi DNA

7

• Tak semua gen pada kromosom X yang di non aktifkan

• 10 – 15% lolos dari inaktivasi. Yang lolos lebih banyak terjadi pada kromosom X lengan p daripada lengan q

• Inaktivasi X tidak berlangsung bila tidak ada Xist

• Inaktivasi X dapat terjadi random atau non random

Inaktivasi X

Transkripsi RNA XIST dari kedua kromosom X

Destabilisasi RNA XIST pada kromosom yang aktif

Proses ‘silencing’ gen XIST pd kromosom yg aktif dng metilasi DNA. XIST RNA yang stabil terikat pd kromosom yg tidak aktif & memblok transkripsi

8

Inaktivasi X Dapat Terjadi Random atau Non Random

• Random : Dapat terjadi baik pada krom X maternal atau paternal• Non random : Terjadi pada kromosom X yang abnormal dan yg mengalami

translokasi balanced ataupun unbalanced

Random Non Random

Abnormal XNon Random

Normal X

Non Random

Der(X)

Insidensi Kelainan Kromosom SeksSEKSSEKS KELAINANKELAINAN KARYOTYPEKARYOTYPE INSIDENINSIDEN

Pria Pria

WanitaWanita

Klinefelter Klinefelter SyndromeSyndrome

47, XYY Syndrome47, XYY SyndromeXX MalesXX Males

Turner SyndromeTurner Syndrome

Trisomy XTrisomy XXY FemalesXY FemalesAndrogen Androgen

InsensitivityInsensitivity

47, XXY47, XXY48, XXXY48, XXXYOthersOthers47, XYY47, XYY46, XX46, XX

45, X45, XOthersOthers47, XXX47, XXX46, XY46, XY46, XY46, XY

1/1000 males1/1000 males1/25.000 males1/25.000 males1/10.000 males1/10.000 males1/1000 males1/1000 males

1/20.000 males1/20.000 males

1/5000 females1/5000 females1/15.000 females1/15.000 females1/1000 females1/1000 females

1/20.000 females1/20.000 females1/20.000 females1/20.000 females

Thompson & Thompson 6th, pp.172

9

Topik Kelainan Kromosom Sex

• Sindroma Turner

• Sindroma Klinefelter

• Sindroma 47, XYY

• Sindroma Triple X

Sindroma Turner

10

TURNER SYNDROME

• Karyotipe 45, X

• Diidentifikasi pertama kali tahun 1928 oleh Dr. Henry H Turner

• Insiden 1/4000 bayi lahir hidup perempuan

• Etiologi : Tidak adanya kromosom seks paternal (70%)

• Biasanya lethal dalam uterus namun kompatibel dan dapat bertahan setelah kelahiran (99% abortus spontan)

Karyotype Turner

• Macam karyotipe45, X 50%46, X, i(Xq) 15%45, X / 46, XX mosaik 15%45, X / 46, X, i(Xq) mosaik ~5%45, X, abnormalitas lain ~5%

11

Bagaimana Terjadinya ?

Mosaik Kehilangan krom X tjd pada saat perkembangan embrio

25% Turner Mosaik

Turner Murni

Distribusi Fenotip Turner

12

Gambaran Klinis Turner

• Perawakan pendek (rata2 55 inci~137 cm)

• Kelainan Kardiovaskular, penyebab tertinggi kematian

• IQ normal atau diatas rata-rata

• Terdapat disgenesis gonada (ovarian dysgenesis)

lanjutan

• Webbed neck

• Dada lebar

• Lymphedema

• Low posterior hairline

13

lanjutan

• Karena limfedema maka kukunya kecil, sempit, hiperkonveks dan masuk ke dalam

lanjutan

• Dapat terjadi limfedema generalisata

• 15% abortus spontan memiliki karyotype 45,X

14

Turner Girls

Terapi dan Prognosis Turner

• Bedah plastik untuk kelainan fisik

• Hormon estrogen untuk pubertas

• Growth hormon untuk meningkatkan tinggi badan

• Harapan hidup normal

• Lingkungan yang mendukung untuk terciptanya percaya diri, mandiri dan produktif bagi penderita Turner

15

Contoh Soal

• Sindrom Turner :

1. Karyotipe 45, X

2. Short Stature

3. Saat dilahirkan terdapat edema dorsum pedis

4. Lazimnya karyotip 45, X in utero tidak lethal

Sindroma Klinefelter

16

Seorang laki-laki usia 27 tahun mengeluh setelah lama berumah tangga, istrinya belum juga hamil. Laki-laki ini kelahiran dan masa

kecilnya normal namun pubertasnya terlambat dan baru mulai mencukur pada usia 19 tahun. Testisnya tidak membesar selama pubertas. Pada usia 18 tahun dia memiliki pembesaran payudara dan dioperasi pada usia 20 tahun. Dari pemeriksaan fisik laki-laki ini kurus,

tinggi 185 cm berat 59 kg dengan pertumbuhan otot yang minimal. Didapatkan testis yang kecil (ukuran testis kanan 6 cm3, kiri 5 cm3, normalnya 15 – 30 cm3), ada scar bekas operasi di payudara. Tak ada masalah

medis yang lain.

KASUS

KLINEFELTER SYNDROME

• Karyotipe 47, XXY• Variant : 48, XXYY ; 48, XXXY ; 49, XXXXY• Etiologi : error pada :

Paternal Meiosis I Maternal Meiosis I ~ usia ibuMaternal Meiosis II Post zigotic Mitotic ~ MosaicismKarena kegagalan rekombinasi Xp / Yp pada pseudoautosomal region

• Insiden : 1/1000 bayi laki-laki lahir hidup• Merupakan kelainan kromosom seks pada manusia yang

pertama kali dilaporkan

17

Karyotype Klinefelter

Kelainan2 pada Klinefelter Syndrome

• IQ rata-rata 85 – 90• Anggota gerak yang panjang dan

kurus• Pubertas usia normal namun testis

kecil (< 2,5 cm)• Hampir selalu infertil karena

kegagalan perkembangan Germ Cell• Kadang-kadang didapatkan

ginekomasti• Penurunan produksi testosteron• Juga didapatkan kesulitan belajar,

membaca, bahasa, poor social adjustment

18

• Semakin banyak tambahan kromosom X :

- semakin abnormal fenotipnya

- derajat dismorfismenya lebih berat

- perkembangan seks lebih terlambat

- retardasi mental lebih berat

19

Manajemen Klinefelter

• Terapi testosteron untuk meningkatkan libido, densitas tulang dan kualitas hidupnya.

• Ginekomasti di terapi dengan bedah kosmetik setelah pemberian androgen.

• Perkembangan terbaru untuk terapi infertilitasnya adalah dengan injeksi intra sitoplasmik sperma yang diaspirasi kedalam sel telur.

Sindroma 47, XYY

20

47, XYY SYNDROME

• Karyotipe 47, XYY

• Insiden 1/1000 males

• Sebagian fenotip normal

• Etiologi : Paternal nondisjunction meiosis II

Karyotipe 47, XYY

21

XYY Syndrome

• IQ rata-rata 10-15 point dibawah rata2

• Hiperaktif• Agresif atau sifat psikopatologi

bukan gambaran umumnya• Gigi yang besar2, dahi

menonjol, telinga panjang, jari-jari relatif panjang

• Fertilitas normal, pubertas biasanya terlambat sampai 6 bulan

Contoh Soal

• Sindrom 47, XYY :

1. Angka kejadian 1 : 1000 bayi laki-laki lahir hidup

2. Tidak dapat dibedakan dengan fenotip laki-laki 46, XY

3. Penyebabnya non disjunction paternal meiosis II

4. Terdapat disproporsi skelet

22

Sindroma Trisomi X

Sindroma Trisomi X

• Karyotipe 47, XXX

• Insiden 1/1000 kelahiran perempuan

• Etiologi : Error (non disjunction) pada maternal meiosis I

23

Sindroma Tetrasomi X

TETRASOMI X

• 48, XXXX

• Merupakan kelainan yang sama dengan trisomi X dengan retardasi mental, perkembangan fisik dan mental yang lebih buruk

24

Terimakasih