Kelainan Gen dan Pewarisan Sifat pada Penderita Hemofilia

Kelompok E4

Natasha Natalia Gunawan (102014198)

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jalan Terusan Arjuna No. 6, Jakarta 11510

Natasha2014fk198@civitas.ukrida.ac.id

==================================================================

Abstrak

Di dalam sel, terdapat materi genetik yaitu gen yang terdapat pada DNA di dalam kromosom. Materi genetik tersebut berisi kode-kode genetik yang mempengaruhi metabolisme di dalam tubuh. Kode-kode tersebut akan mengalami proses replikasi, transkripsi, dan translasi yang mempunyai tujuan akhir dalam pembentukan asam amino. Pembentukan asam amino akan menghasilkan protein yang dapat berfungsi untuk beberapa hal, salah satunya yaitu dalam proses pembekuan darah. Proses pembekuan darah menggunakan faktor pembekuan darah yang merupakan protein. Apabila terjadi kesalahan pada proses sintesis protein, faktor pembekuan darah tidak akan terbentuk secara sempurna khususnya pada faktor pembekuan darah VIII dan IX. Kesalahan pengkodean asam amino ini dapat disebabkan oleh adanya mutasi. Tidak adanya faktor pembekuan darah akan mengakibatkan kelainan gen. Dalam kasus ini, kelainan gen tersebut adalah hemofilia. Hemofilia yaitu kelainan darah yang sukar membeku. Kelainan gen dapat diwariskan kepada keturunan berdasarkan teori hukum mendel karena hemofilia merupakan kelainan gen yang terpaut pada kromosom X resesif.

Kata kunci: Hemofilia, Sintesis Protein, Transkripsi, Translasi, Mutasi

Abstract

In the cell, there is a genetic material that is contained in the DNA of genes in the chromosomes. Genetic material that contains the genetic code that affects the metabolism in the body. These codes will experience the process of replication, transcription, and translation which has the ultimate goal in the formation of amino acids. The formation of amino acids will produce proteins that can serve for several things, one of which is in the process of blood clotting. The process of blood coagulation using a clotting factor proteins. If an error occurs in the process of protein synthesis, blood clotting factors will not completely formed, especially in the blood clotting factors VIII and IX. This amino acid coding errors can be caused by a mutation. The absence of blood clotting factors will lead to gene abnormalities. In this case, the gene abnormality is hemophilia. Hemophilia is a blood disorder that is difficult to freeze. Gene disorders can be passed on to offspring by legal theory Mendel as hemophilia is a gene abnormality that is adrift on the X chromosome recessive.

Keywords: Hemophilia, Protein Synthesis, Transcription, Translation, Mutation

Pendahuluan

Setiap makhluk hidup mempunyai sel yang mengandung kode genetik. Kode genetik

tersebut dapat mengatur metabolisme dalam tubuh dan dapat mengalami kelainan, baik

terpaut pada autosom maupun pada gonosom. Kelainan tersebut terjadi karena adanya mutasi

dan dapat diturunkan kepada generasi selanjutnya. Salah satu kelainan yang dapat diturunkan

yaitu hemofilia. Hemofilia yaitu suatu kelainan genetik dalam pembekuan darah karena tidak

adanya faktor pembekuan darah sehingga pendarahan sukar berhenti.U Dalam makalah ini,

akan dibahas mengenai kelainan gen dalam pembekuan darah dan pewarisan sifat pada

penderita hemofilia dengan kasus seorang anak berusia 5 tahun yang terjatuh dari sepedanya

dan kepalanya membentur batu sehingga berdarah. Pendarahannya tidak berhenti sampai

lebih dari satu jam, maka ibunya menjadi panik dan membawanya ke dokter.

Identifikasi Istilah

Tidak ada istilah yang tidak diketahui.

Rumusan Masalah

Seorang anak berusia 5 tahun mengalami pendarahan yang tidak berhenti sampai

lebih dari 1 jam.

Analisa Masalah

Hemofilia

Tidak ada faktor pembekuan

darah

Protein

Sintesis, transkripsi,

translasi

Ekspresi Gen

Kelainan Gen

Pewarisan Sifat

Pedigree

Hukum Mendel

Fenotip Mutasi

Delesi

Duplikasi

Inversi

Insersi

Translokasi

Genotip

Materi Genetik

DNA

Gen

Kromosom Gonosom ResesifLinkage

Hipotesis

Seorang anak mengalami pendarahan terus-menerus karena kelainan gen yaitu tidak

adanya faktor pembekuan darah.

Pengertian Umum mengenai Hemofilia

Hemofilia adalah kelainan pendarahan herediter terikat pada gonosom X resesif

yang diakibatkan oleh defisiensi faktor pembekuan darah esensial. Salah satu gejala dari

penyakit ini adalah perdarahan eksternal tetapi gejala yang paling umum adalah pendarahan

di sekitar sendi dan otot. Terdapat dua jenis hemofilia secara umum yaitu hemofilia A dan

hemofilia B. Hemofilia A adalah hemofilia yang paling umum terjadi, disebabkan karena

defisiensi faktor pembekuan darah XIII dan hemofilia B atau Christmas Disease disebabkan

karena defisiensi faktor pembekuan darah IX.1

Pada saat terjadi pendarahan, terjadi kontrol di dalam tubuh untuk melakukan

proses pembekuan. Pembekuan adalah proses berubahnya darah dari cair menjadi semi-padat

yang melibatkan fibrinogen, makrofag yang dapat larut dan terdiri dari rantai polipeptida

yang akan menjadi monomer fibrin. Terdapat tiga reaksi dasar dalam proses pembekuan

darah. Reaksi pertama yaitu aktivator protrombin dibentuk sebagai respon pada kerusakan

jaringan. Reaksi kedua yaitu aktivator protrombin mengkatalis perubahan protrombin

menjadi trombin. Reaksi ketiga yaitu trombin mengkatalis perubahan fibrinogen yang dapat

larut menjadi benang polimer fibrin padat yang nantinya akan membentuk jaring-jaring untuk

menutup pendarahan.2

Gambar 1. Mekanisme Pembekuan Darah Normal dan Hemofilia3

Faktor pembekuan darah atau antihemofilia diperlukan untuk trombiokinase

mengeluarkan protrombin. Pada penderita hemofilia, proses tersebut tidak sempurna karena

kekurangan atau tidak adanya faktor pembekuan darah VIII atau IX. Defisiensi ini

mengakibatkan trombokinase tidak dapat mengeluarkan trombin sehingga proses pembekuan

darah tidak berjalan sebagaimana mestinya. Kekurangan faktor pembekuan darah ini dapat

terjadi disebabkan karena hereditas dan mutasi.4

Hubungan Gen, DNA, dan Kromosom

Genetika adalah suatu pengetahuan mengenai pewarisan pada mahluk hidup yang

meliputi tingkat molekul, yaitu DNA hingga kromosom.5 Kromosom pertama kali ditemukan

oleh Heinrich Waldeyer pada tahun 1880-an. Kromosom tersusun atas DNA yang

berkondensasi bersama protein histon di dalam inti sel, membentuk nukleosom. Nukleosom

membentuk benang yang disebut kromatin. Kromosom mempunyai struktur yaitu lengan

kromosom, sentromer, dan telomer. Lengan kromosom adalah bagian dari kromosom

mengandung gen, sentromer adalah bagian tengah kromosom yang mengikat lengan

kromosom, dan telomer adalah bagian ujung kromosom.6

Bahan genetik untuk semua organisme selular adalah DNA (Deoxyribosa Nucleat

Acid) untai ganda. Menurut Watson dan Crick, DNA berbentuk double helix yaitu bentuk

seperti tangga terpilin yang sangat panjang. Untaian DNA merupakan heliks ganda dan

antipararel.5 Setiap DNA disusun oleh dua buah rantai polinukleotida. Rantai polinukleotida

dibentuk oleh banyak nukleotida yang berikatan satu sama lain dengan ikatan fosfodiester.

Satu nukleotida dibentuk oleh satu gula pentosa (deoksiribosa), satu gugus fosfat dan satu

gugus basa nitrogen.7 Setiap untai DNA linear berisi akhiran 3’, memiliki gugus hidroksil (-

OH) pada karbon deoksiribosa 3’; dan akhiran 5’; memiliki gugus fosfat bebas (-PO). Dua

untai dalam untai ganda DNA adalah antipararel, basanya di akhiran 5’ dari satu pasangan

untai dengan basa di akhiran 3’ yang lain.5 Bahan dasar pembentuk nukleotida adalah

nukleosida, yaitu bentuk ikatan antara gula pentosa dengan basa nitrogen. Bila nukleosida

mengikat fosfat akan membentuk nukleotida. Basa nitrogen pada DNA ada dua macam yaitu

purin dan pirimidin. Purin terdiri atas adenin (A) dan guanin (G), sedangkan pirimidin terdiri

atas timin (T) dan sitosin (S). Adenin selalu berpasangan dengan Timin dan dihubungkan

oleh dua ikatan hidrogen, sedangkan guanin selalu berpasangan dengan sitosin dan

dihubungkan oleh tiga ikatan hidrogen.7

Setiap manusia berasal dari satu sel kecil yang akan bertumbuh menjadi triliunan sel.

Sel-sel tersebut mengandung kode genetik yang dibawa oleh agen biokimiawi yaitu gen dan

kromosom. Gen dipertukarkan antar kromosom yang akan membentuk suatu kombinasi baru

ketika kromosom menyatu. Kombinasi yang terbentuk dari gen tersebut disebut genotip.

Fenotip menggambarkan karakter morfologi, fisiologi, anatomi, dan biokimia mahluk hidup.

Fenotip muncul sebagai perwujudan atau ekspresi genotip pada lingkungan terkait.8

Gambar 2. Kromosom, DNA, dan gen9

Proses Sintesis Protein

Dogma sentral biologi molekular meliputi replikasi, transkripsi, dan translasi.7 DNA

memiliki kemampuan untuk menggandakan diri yang umumnya terjadi saat interfase. Secara

umum terdapat dua hipotesis mengenai replikasi DNA, yaitu hipotesis konservatif dan

semikonservatif. Hipotesis konservatif menyatakan bahwa kedua ulir ganda DNA asal tetap

utuh sehingga molekul hasil replikasi akan mengandung dua untai baru yang disintesis.

Hipotesis semikonservatif yang dikemukakan oleh Watson dan Crick menyatakan bahwa

kedua ulir ganda DNA menjadi template atau cetakan untuk membuat untai komplementer

baru sehingga molekul hasil replikasi akan mengandung satu untai asal dan satu untai baru

yang disintesis. Tahun 1957, Matthew Meselson dan Franklin W. Stahl membuat suatu

penelitian yang hasilnya mendukung hipotesis semikonservatif.10

Proses replikasi membutuhkan DNA cetakan atau DNA yang akan direplikasi,

molekul deoksi ribonukleotida trifosfat (dNTP) yang meliputi deoksiadenosin trifosfat

(dATP), deoksiguanosin trifosfat (dGTP), deoksitidin trifosfat (dCTP), dan deoksitimidin

trifosfat (dTTP), enzim DNA Polimerase untuk mengkatalis proses polimerisasi nukleotida

menjadi untaian DNA, enzim Primase untuk mengkatalis sintesis primer untuk memulai

replikasi DNA, enzim Heligase dan Topoisomerase untuk membuka ikatan untaian DNA

induk, molekul protein single strand binding protein (SSBP) untuk menstabilkan untaian

DNA yang sudah terbuka, dan enzim Ligase untuk menyambungkan fragmen DNA.6

Tahapan dalam replikasi yaitu denaturasi atau pemisahan untaian DNA induk, inisiasi,

elongasi, ligasi fragmen DNA, dan terminasi. Pada tahapan denaturasi, untaian DNA induk

akan terpisah dan membentuk garpu replikasi yang dilakukan oleh enzim DNA helikase.

Sintesis DNA berlangsung dari untai 5’ -> 3’ sehingga terbentuk dua untai, yaitu leading

strand dan lagging strand. Pada leading strand, replikasi dilakukan tanpa terputus karena

sintesis DNAnya berlawanan dengan arah pembukaan garpu sedangkan pada lagging strand,

replikasi dilakukan fragmen per fragmen yang disebut fragmen Okazaki karena sintesis

DNAnya searah dengan arah pembukaan garpu. Fragmen pada lagging strand akan

disambung oleh DNA ligase. Setiap rantai polinukleotida lama akan membentuk rantai

polinukleotida baru pasangannya. Pada akhir replikasi diperoleh dua DNA yang tepat sama

masing-masing terdiri atas rantai polinukleotida lama dan baru yang saling melilit.6

Gambar 3. Proses Replikasi DNA11

Ekspresi gen meliputi proses transkripsi dan translasi. DNA mengalami transkripsi

untuk menghasilkan ribose nukleat acid (RNA). Transkripsi adalah proses menyalin data

yang terdapat pada rantai sense DNA. Rantai DNA terbuka dan salah satu rantai berfungsi

sebagai template untuk produksi rantai RNA. Tiga jenis RNA yang akan dihasilkan yaitu

messenger RNA (mRNA), ribosomal RNA (rRNA), dan transfer RNA (tRNA) yang

dihasilkan akan bekerja sama dalam melakukan translasi. RNA polimerase membuka double

heliks DNA.  Salah satu rantai DNA berfungsi sebagai cetakan atau template. Enzim RNA

polimerase bergerak sepanjang molekul DNA untuk merangkai ribonukleotida ke ujung 3′

dari RNA. Tahapan terakhir pada transkripsi yaitu penambahan poli A di ujung rantai RNA.

Hasil transkripsi berupa RNA dengan intron dan exon. Intron yaitu bagian yang tidak

mempunyai kode genetik dan dihilangkan dengan proses splicing yang berlangsung di

nukleus. Hasil akhir transkripsi yaitu rRNA dan tRNA, sedangkan mRNA akan mengalami

translasi.5

Gambar 4. Proses Transkripsi12

Translasi adalah suatu proses untuk mensintesis protein-protein yang dibutuhkan oleh

tubuh. Tahapan translasi pertama yaitu inisiasi, dimulai dengan menempelnya tRNA, ribosom

40S dan 60S pada mRNA.5 Ribosom akan bergeser hingga bertemu dengan kodon AUG

sebagai kodon start. Asam amino yang dibawa oleh tRNA awal adalah metionin.  Metionin

adalah asam amino yang dikodekan oleh AUG. Tahapan selanjutnya yaitu elongasi. Elongasi

dimulai dengan penempelan sub unit besar pada sub unit kecil.  Tempat pertama adalah

tempat P (peptidil) yang ditempati oleh tRNA dengan asam amino Metionin. Tempat kedua

adalah tempat A (aminoasil) yang terletak pada kodon kedua. Asam amino yang dikodekan

akan bergerak dan terisi pada tempat A sehingga kedua tempat akan terisi. Ikatan tRNA

dengan asam amino Metionin lepas sehingga kedua asam amino yang berangkai berada pada

tempat A. Tahapan terakhir yaitu terminasi, ketika terbaca kodon stop pada UAA, UAG,

UGA.7

Gambar 5. Translasi Asam Amino13

Hukum Mendel

Hukum Mendel pertama yaitu mengenai segregasi. Hukum ini menyatakan bahwa

pemisahan atau segregasi selama proses pembentukan gamet dan akan menyatu lagi pada saat

fertilisasi, sehingga sebagian gamet akan berisi gen yang diturunkan oleh ibu dan yang

lainnya berisi gen yang ditutunkan oleh ayah. Hukum Mendel I ini dibuktikan dengan

percobaan persilangan dari kacang kapri. Mendel mendapatkan beberapa teori, yaitu setiap

persilangan mempunyai sifat yang dominan dan resesif, apabila homozigot dominan dan

homozigot resesif disilangkan, maka F1 akan mempunyai dua macam alel tetapi hanya

memunculkan sifat dominan, individu heterozigot (F1) menghasilkan gamet-gamet

setengahnya mempunyai alel dominan dan setengahnya lagi mempunyai alel resesif. Apabila

individu F1 disilangkan dengan sesama F1, maka akan dihasilkan fenotip dominan dengan

resesifnya adalah 3:1, sedangkan genotipnya 1 heterozigot dominan, 2 heterozigot, dan 1

homozigot resesif.14

Gambar 6. Hukum Mendel SegregasiPP

Hukum Mendel kedua yaitu mengenai berpasangan secara bebas. Hukum ini

menyatakan bahwa gen yang berada pada berbagai lokus akan bersegregasi secara bebas satu

sama lain. Setiap pasangan akan berpisah dan bergerak ke dalam gamet dengan bebas, selama

gen tersebut tidak berada pada kromosom yang sama. Apabila gen berada pada kromosom

yang sama, maka gen tersebut tidak sepenuhnya dapat bebas bergerak, tetapi akan diturunkan

secara terikat.14

Gambar 7. Hukum Mendel Berpasangan secara Bebas15

Kelainan Gen pada Tautan Gonosom

Pada tahun 1903, Walter Sutton menyatakan bahwa jumlah sifat yang diturunkan

lebih banyak daripada jumlah kromosom hingga akhirnya ditemukan bahwa terdapat gen-gen

yang tidak mengikuti hukum Mendel. Gen tersebut terletak pada kromosom yang sama

sehinggs tidak dapat memisah dengan bebas yang disebut sebagai gen terangkai atau linkage.

Dua gen terangkai mempunyai dua kemungkinan yaitu alel dominan terangkai dengan alel

dominan atau alel dominan terangkai dengan alel resesif. Berdasarkan pola pewarisan sifat

pada suatu keluarga, tidak hanya jika sifat adalah dominan atau resesif tetapi juga gen

tersebut terletak pada kromosom autosom atau kromosom gonosom. Pada kromosom

gonosom, gen dapat terpaut pada kromosom Y atau kromosom X. Perempuan memiliki dua

kromosom X sehingga dapat menghasilkan keturunan yang normal secara fenotip yang

memiliki kombinasi alel homozigot atau heterozigot. Pada kelainan gen yang terpaut

kromosom X resesif, terdapat kriteria yaitu kebanyakan individu yang menderita adalah laki-

laki, semua anak perempuan dari laki-laki yang menderita akan menjadi pembawa atau

carrier dan semua anak laki-laki tidak akan menjadi penderita, perempuan yang menderita

berasal dari ayah yang menderita atau dan ibu yang pembawa, semua anak laki-laki dari ibu

yang menderita akan menjadi penderita, dan sekitar setengah dari anak laki-laki dari ibu

pembawa (heterozigot) akan menjadi penderita.5

Gambar 8. Silsilah Keluarga Hemofilia16

Apabila ayah normal (XHY) menikah dengan ibu pembawa hemofilia (XHXh), maka

akan ada peluang 1 anak laki-laki normal (XHY), 1 anak perempuan normal (XHXH), 1 anak

laki-laki penderita hemofilia (XhY), dan 1 anak perempuan pembawa hemofilia (XHXh). Rasio

dari persilangannya yaitu 1:1:1:1. Apabila ayah adalah penderita hemofilia (XhY) menikah

dengan ibu normal (XHXH), maka akan ada peluang anak laki-laki normal (XHY) dan semua

anak perempuan pembawa hemofilia (XHXh). Rasio dari persilangannya yaitu 1:1.16

l

Gambar 9. Silsilah Keluarga Hemofilia17

Apabila ayah hemofilia (XhY) menikah dengan ibu pembawa hemofilia (XHXh), maka

akan ada peluang 1 anak laki-laki normal (XHY), 1 anak perempuan menderita hemofilia

(XhXh), 1 anak laki-laki penderita hemofilia (XhY), dan 1 anak perempuan pembawa

hemofilia (XHXh). Rasio dari persilangannya yaitu 1:1:1:1.17

Mutasi

Mutasi adalah perubahan materi genetik yang dapat diwariskan dan memunculkan

bentuk-bentuk alternatif gen apapun. Transisi terjadi ketika terdapat kesalahan perpasangan

basa yang mengakibatkan tertukarnya satu purin dengan purin lain ataupun satu pirimidin

dengan pirimidin lain. Transversi terjadi ketika purin digantikan dengan pirimidin ataupun

sebaliknya. Mutasi dalam kesalahan pada replikasi DNA yang dapat berupa insersi, delesi,

duplikasi, inversi dan translokasi. Delesi adalah perubahan kromosomsal berupa hilangnya

satu atau lebih segmen gen atau kromosom. Insersi adalah perubahan kromosomal berupa

bertambahnya satu atau lebih segmen gen atau kromosom. Duplikasi terjadi jika terdapat satu

atau lebih salinan segmen kromosom pada kromosom itu sendiri atau kromosom lain. Inversi

terjadi jika ada perpatahan dalam sebuah kromosom dan segmen tersebut berupat 180o

sebelum akhirnya bergabung kembali. Translokasi terjadi ketika kromosom-kromosom

nonhomolog patah dan saling bertukar segmen.10

Gambar 10. Mutasi Delesi, Duplikasi, Inversi, Insersi, dan Translokasi18

Mutasi titik atau point mutation terjadi apabila hanya ada satu basa pada DNA yang

mengalami perubahan sehingga mengakibatkan perubahan pada basa kodon mRNA. Mutasi

titik dapat dibagi menjadi tiga jenis, yaitu missense mutation, nonsense mutation, dan silent

mutation. Missense mutation ini mengubah salah satu kodon sehingga asam amino pada

posisi tertentu berubah menjadi asam amino lain. Nonsense Mutation terjadi apabila kodon

diubah menjadi kodon stop, sehingga terjadi penghentian premature suatu rantai polipeptida..

Silent mutation adalah perubahan kodon, akan tetapi tidak mengubah urutan asam amino

yang dikodekan dalam protein. Frameshift mutation adalah penambahan atau pengurangan

urutan nukleotida pada daerah pengkode dalam suatu gen.10

Gambar 11. Jenis Mutasi Titik19

Pada penderita hemofilia, dapat terjadi mutasi dengan jenis mutasi nonsense mutation,

missense mutation. delesi dan inversi. Pada missense mutation, tirosin mengandung gugus fenol

sedangkan Serin memiliki gugus hidroksil, sehingga mempunyai peran yang berbeda. Pada pasien

hemofilia, terdapat asam amino Isoleusin yang digantikan oleh Treonin. Isoleusin adalah salah

satu dari 3 asam amino yang memiliki rantai samping hidrokarbon bercabang dan biasanya

dipertukarkan dengan Leusin dan kadang-kadang dengan Valin. Rantai samping dari asam

amino ini tidak reaktif dan oleh karena itu tidak terlibat dalam kimia kovalen di pusat aktif

enzim. Namun, residu ini sangat penting untuk ligan mengikat protein dan memainkan peran

dalam stabilitas protein. β karbon isoleusin juga optik aktif, seperti karbon β dari treonin.

Jenis liar residu yaitu isoleusiin lebih hidrofobik di alam dibandingkan dengan treonin; dalam

kasus seperti interaksi hidrofobik baik di inti atau permukaan protein akan hilang. Selain itu,

ditemukan bahwa asam amino Lisin digantikan oleh Valin. Valin di tempat glisin memiliki

potensi untuk secara serius mengganggu lipat lokal dalam protein. Hal ini terjadi karena

Glisin adalah asam amino yang paling fleksibel dan perubahan ke Valin dapat mempengaruhi

sudut torsi dan memaksa tulang punggung lokal menjadi konformasi salah dan mengalihkan

perhatian struktur lokal sehingga cukup mengganggu transportasi dari retikulum endoplasma.

Pada nonsense mutation, terbaca kodon stop sehingga proses pembentukan asam amino

terhenti sebelum mencapai keseluruhan pembentukan asam amino yang mengakibatkan

protein pada faktor pembekuan darah tidak terbentuk.20

Daftar Pustaka

1. Handayani W dan Haribowo AS. Keperawatan dengan Gangguan Sistem Hematologi.

Jakarta: Salemba Medika, 2008. h. 119.

2. Manuaba IBG, Manuaba IAC, Manuaba IBGF. Pengantar kuliah bstertetri. Jakarta:

EGC, 2007. h. 696.

3. Genetic Mutation Ruebe. Haemophilia. Diunduh dari

http://geneticmutationruebe3.wikispaces.com/Haemophilia. Diakses pada tanggal 30

Januari 2015.

4. 34th Hemophilia symposium hamburg 2003. Scharrer I, Schramm W, Auerswald G,

Brackmann HH, Prondzinski MVD, Gurtler L, et al. Berlin: Springer, 2005. p. 248.

5. Priastini R dan Hartono B. Genetika molekuler dan biologi molekuler. Jakarta: bagian

biologi FK UKRIDA; 2013.h.314, 321, 387, 398.

6. Yuwono T. Biologi molekular. Jakarta: Erlangga, 2009. h.82, 98-100

7. Betz CL dan Sowden LA. Keperawatan pediatri. Edisi 5. Jakarta: Penerbit Buku

Kedokteran EGC; 2004. hal. 212-3.

8. Indrawan M, Primack RB, Supriatna J. Bologi konservasi. Jakarta: Yayasan Obor

Indonesia, 2007. h. 25.

9. Alim T. Gen, DNA, dan kromosom. Diunduh pada

http://www.biologi-sel.com/2012/11/konsep-gen-dna-dan-kromosom-part4.html.

Diakses pada tanggal 31 Januari 2015.

10. Stansfield W, Cano R, dan Colome J. Schaum’s biologi molekuler dan sel. Jakarta:

Erlangga, 2006. h. 59-63, 273.

11. Herbert TJ. DNA. Diunduh pada

http://www.bio.miami.edu/tom/courses/bil255/bil255goods/09_dna.html. Diakses

pada tanggal 31 Januari 2015.

12. Pearson. The transcription process. Diunduh dari

http://www.phschool.com/science/biology_place/biocoach/transcription/tcproc.html.

Diakses pada tanggal 31 Januari 2015.

13. Cold Spring Biotech Corp. tRNA Reagents for Site-Directed Protein

Functionalization. Diunduh pada http://www.fjbio.com.tw/index.php?

do=prod&toppid=87&pid=169&id=274&lang=en. Diakses pada tanggal 31 Januari

2015.

14. Sloane E. Anatomi dan fisiologi untuk pemula. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2004.h.58-61.

15. IWS. Mendel and the gene idea. Diunduh dari

http://iws.collin.edu/biopage/faculty/mcculloch/1406/outlines/chapter%2013/

chap13.html. Diakses pada tanggal 31 Januari 2015.

16. Indiana Hemophilia and Thrombosis Center. Hemophilia A and B. Diunduh dari

http://www.ihtc.org/patient/blood-disorders/bleeding-disorders/hemophilia-a-and-b/.

Diakses pada tanggal 31 Januari 2015.

17. Hemophilia Federation of America. Inheritance pattern of hemophilia. Diunduh dari

http://www.hemophiliafed.org/bleeding-disorders/hemophilia/inheritance/. Diakses

pada tanggal 31 Januari 2015.

18. Wikipedia. Chromosom. Diunduh pada http://de.wikipedia.org/wiki/Chromosom.

Diakses pada 31 Januari 2015.

19. Wikipedia. Point Mutation. Diunduh pada

http://en.wikipedia.org/wiki/Point_mutation. Diakses pada 31 Januari 2015.

20. Nair PS, Shetty SD, Chandrakala S, Ghosh K. Mutations in intron 1 and Intron 22

inversion negative Haemophilia A patients from Western India. Plos One; 2014; 5 (9):

5-7.