karsinogenesis dasar khairunnisa

8/11/2019 Karsinogenesis Dasar Khairunnisa

1/9

KARSINOGENESIS DASAR

Disusun Oleh :

Khairunnisa

04121001091

PDU Reguler 2012

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER UMUM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2014


2/9

BAB I

PENDAHULUAN

Menurut WHO, kanker adalah istilah umum untuk satu kelompok besar

penyakit yang dapat mempengaruhi setiap bagian dari tubuh. Istilah lain yang

digunakan adalah tumor ganas dan neoplasma. Salah satu fitur mendefinisikan kanker

adalah pertumbuhan sel-sel baru secara abnormal yang tumbuh melampaui batas

normal, dan yang kemudian dapat menyerang bagian sebelah tubuh dan menyebar ke

organ lain. Proses ini disebut metastasis. Metastasis merupakan penyebab utama

kematian akibat kanker (WHO, 2009).

Menurut National Cancer Institute(2009), kanker adalah suatu istilah untuk

penyakit di mana sel-sel membelah secara abnormal tanpa kontrol dan dapat

menyerang jaringan di sekitarnya.

Kanker adalah istilah umum yang dipakai untuk menunjukkan neoplasma

ganas, dan ada banyak tumor atau neoplasma lain yang tidak bersifat kanker (Price et

al., 2006).

Neoplasma secara harfiah berarti pertumbuhan baru. Suatu neoplasma,

sesuai definisi Wills, adalah massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya

berlebihan dan tidak terkoordinasikan dengan pertumbuhan jaringan normal serta

terus demikian walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah

berhenti (Kumar et al., 2007).

Istilah tumor kurang lebih merupakan sinonim dari istilah neoplasma. Semua

istilah tumor diartikan secara sederhana sebagai pembengkakan atau gumpalan, dan

kadang-kadang istilah tumor sejati dipakai untuk membedakan neoplasma dengan

gumpalan lainnya. Neoplasma dapat dibedakan berdasarkan sifat-sifatnya; ada yang

jinak, ada pula yang ganas (Price et al., 2006).


3/9

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sifat-sifat Neoplasma

Tabel 2.1 Menunjukkan Karakteristik Tumor Jinak dan Tumor Ganas.

Karakteristik Tumor Jinak Tumor Ganas

Diferensiasi / anaplasia Berdiferensiasi baik,

struktur mungkin khas

jaringan asal

Sebagian tidak

memperlihatkan

diferensiasi disertai

anaplasia; struktur seringtidak khas

Laju pertumbuhan Biasanya progresif dan

lambat; mungkin berhenti

tumbuh atau

menciut; gambaran

mitotik jarang dan normal

Tidak terduga dan

mungkin cepat atau

lambat; gambaran

mitotik mungkin banyak

dan abnormal

Invasi local Biasanya kohesif dan

ekspansil, massa berbatas

tegas yang tidak menginvasi

atau

menginfiltrasi jaringan

normal di sekitarnya

Invasif lokal,

meginfiltrasi jaringan

normal di sekitarnya;

kadang-kadang mungkin

tampak kohesif dan

ekspansil tetapi dengan

invasi mikroskopik

Metastasis Tidak ada Sering ditemukan;

semakin besar dan

semakin kurang

berdiferensiasi tumor

primer, semakin besar

kemungkinan metastasis.


4/9

2.2 Faktor Risiko dan Predisposisi Terjadinya Karsinoma

2.2.1 Faktor geografik dan lingkungan

Karsinogen lingkungan banyak ditemukan di lingkungan sekitar. Contohnya

seperti sinar matahari, dapat ditemukan terutama di perkotaan, atau terbatas pada

pekerjaan tertentu. Hal tertentu dalam makanan dilaporkan mungkin merupakan

faktor predisposisi. Termasuk diantaranya merokok dan konsumsi alkohol kronik.

2.2.2 Usia

Secara umum, frekuensi kanker meningkat seiring pertambahan usia. Hal ini

terjadi akibat akumulasi mutasi somatik yang disebabkan oleh berkembangnya

neoplasma ganas. Menurunnya kompetensi imunitas yang menyertai penuaan juga

mungkin berperan.

2.2.3Hereditas

Saat ini terbukti bahwa pada banyak jenis kanker, terdapat tidak saja pengaruh

lingkungan, tetapi juga predisposisi herediter. Bentuk herediter kanker dapat

dibagi menjadi tiga kategori.

a.

Sindrom kanker herediter, pewarisan satu gen mutannya akan sangat

meningkatkan risiko terjangkitnya kanker yang bersangkutan. Predisposisinya

memperlihatkan pola pewarisan dominan autosomal

b.

Kanker familial, kanker ini tidak disertai fenotipe penanda tertentu.

Contohnya mencakup karsinoma kolon, payudara, ovarium, dan otak. Kanker

familial tertentu dapat dikaitkan dengan pewarisan gen mutan. Contohnya

keterkaitan gen BRCA1 dan BRCA2 dengan kanker payudara dan ovarium

familial.

c.

Sindrom resesif autosomal gangguan perbaikan DNA. Selain kelainan

prakanker yang diwariskan secara dominan, sekelompok kecil gangguan

resesif autosomal secara kolektif memperlihatkan ciri instabilitas kromosom

atau DNA (Kumar et al., 2007).

2.3 Karsinogenesis Dasar

Dalam kondisi normal, pembelahan, poliferasi, dan diferensiasi sel dikontrol

secara ketat (Price et al., 2006). Kerusakan genetik nonletal merupakan hal sentral

dalam karsinogenesis. Kerusakan atau mutasi genetik semacam ini mungkin didapat


5/9

akibat pengaruh lingkungan, seperti zat kimia, radiasi, atau virus, atau diwariskan dalam

sel germinativum.

Telah diidentifikasi empat golongan gen yang memainkan peranan penting

dalam mengatur sinyal mekanisme faktor pertumbuhan dan siklus sel itu sendiri,

termasuk protoonkogen yang mendorong pertumbuhan, gen penekan kanker (tumor

suppressor gene) yang menghambat pertumbuhan (antionkogen), gen yang mengatur

kematian sel terencana (programmed cell death), atau apoptosis dan gen yang mengatur

perbaikan DNA yang rusak.

Karsinogenesis adalah suatu proses yang mempunyai banyak tahap, baik pada

tingkat fenotipe maupun genotype. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat

fenotipik, misalnya pertumbuhan berlebihan, sifat invasi lokal, dan kemampuan

metastasis jauh. Sifat ini diperoleh secara bertahap, suatu fenomena yang disebut tumor

progression. Pada tingkat molekular, progresi ini terjadi akibat akumulasi kelainan

genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh adanya gangguan pada perbaikan

DNA. Perubahan genetik yang mempermudah tumor progression melibatkan tidak saja

gen yang mengendalikan angiogenesis, invasi, dan metastasis. Sel kanker juga harus

melewatkan proses penuaan normal yang membatasi pembelahan sel.

Dalam kondisi fisiologis normal, mekanisme sinyal sel yang memulai proliferasi

sel dapat dibagi menjadi langkah- langkah sebagai berikut: (1) faktor pertumbuhan,

terikat pada reseptor khusus pada permukaan sel; (2) reseptor faktor pertumbuhan

diaktifkan yang sebaliknya mengaktifkan beberapa protein transduser; (3) sinyal

ditransmisikan melewati sitosol melalui second messenger menuju inti sel; (4) faktor

transkripsi inti yang memulai pengaktifan transkripsi asam deoksiribonukleat (DNA).

Ketika keadaan menguntungkan untuk pertumbuhan sel, sel terus melalui fase

replikasi sel, Siklus sel tersebut dibagi menjadi empat fase: G1 (gap 1), S (sintesis), G2

(gap 2), dan M (mitosis). Sel tidak aktif yang terdapat dalam keadaan tidak membelah

disebut G0.

Banyak yang telah diketahui tentang gen RB karena merupakan gen penekan

tumor yang pertama kali ditemukan. Produk gen RB adalah suatu protein pengikat-

DNA yang diekspresikan pada semua sel yang diteliti; protein tersebut berada dalam

bentuk terhipofosforilasi aktif dan terhiperfosforilasi tidak aktif. Pada keadaan aktif, RB

berfungsi sebagai rem untuk menghambat melajunya sel dari fase G1 ke S pada siklus

sel. Apabila sel dirangsang oleh faktor pertumbuhan, protein RB diinaktifkan melalui

fosforilasi, rem dilepas, dan sel melewati tahap G1 ke S. saat masuk fase S, sel bertekad


6/9

(committed) untuk membelah tanpa memerlukan stimulasi faktor pertumbuhan

tambahan. Selama fase M berikutnya, gugus fosfat dikeluarkan dari RB oleh fosfat

selular sehingga kembali dihasilkan bentuk RB terdefosforilasi.

Dasar molekul efek perngereman ini telah diungkapkan secara rinci dan elegan.

Sel tenang (quiescent, pada G0 atau G1) mengandung RB bentuk terhipofosforilasi

yang inaktif. Pada status ini, RB mencegah replikasi sel dengan mengikat, dan mungkin

menyebabkan sekuestrasi, family E2F dari faktor transkripsi. Apabila sel yang tenang

ini dirangsang oleh faktor pertumbuhan, konsentrasi siklin D dan E meningkat, dan

aktivasi siklin D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2 yang terjadi menyebabkan

fosforilasi RB. RB bentuk terhiperfosforilasi membebaskan faktor transkripsi E2F dan

mengaktifkan transkripsi beberapa gen sasaran. Apabila tidak terdapat protein RB, atau

apabila kemampuannya untuk menyingkirkan faktor transkripsi terganggu akibat

mutasi, rem molecular terhadap siklus sel akan lepas, dan sel berpindah secara

bersemangat ke dalam fase S.

Gambar 2.1 Skema Sederhana Dasar Molekular Kanker. (Kumar et al., 2007).

Gen penekan tumor TP53 (dulu P53) adalah salah satu gen yang paling seringmengalami mutasi pada kanker manusia. Gen ini memiliki banyak fungsi dan tidak


7/9

dapat di klasifikasikan dengan mudah ke dalam kelompok fungsional tertentu yang

serupa dengan gen lain. TP53 dapat menimbulkan efek anti proliferasi, tetapi yang tidak

kalah penting, gen ini juga mengendalikan apoptosis. secara mendasar, TP53 dapat

dipandang sebagai suatu monitor sentral untuk stress, mengarahkan sel untuk

memberikan tanggapan yang sesuai, baik berupa penghentian siklus sel maupun

apoptosis. Berbagai stress dapat memicu jalur respons TP53, termasuk anoksia, ekspresi

onkogen yang tidak sesuai, dan kerusakan pada integritas DNA. Dengan mengendalikan

respons kerusakan DNA, TP53 berperan penting dalam mempertahankan integritas

genom.

TP53 normal di dalam sel yang tidak mengalami stress memiliki waktu paruh

yang pendek (20 menit). Waktu paruh yang pendek ini disebabkan oleh ikatan dengan

MDM2, suatu protein yang mencari TP53 untuk menghancurkannya. TP53 mengalami

modifikasi pascatranskripsi yang membebaskannya dari MDM2 dan meningkatkan

waktu-paruhnya. Selama proses pembebasan dari MDM2, TP53 juga menjadi aktif

sebagai suatu faktor transkripsi. Sudah ditemukan lusinan gen yang transkripsinya

dipicu oleh TP53. Gen tersebut dapat dikelompokkan menjadi dua kategori umum-gen

yang menyebabkan penghentian siklus sel dan gen yang menyebabkan apoptosis.

Penghentian siklus sel yang diperantarai oleh TP53 dapat dianggap sebagai respons

primordial terhadap kerusakan DNA. Hal ini terjadi pada akhir fase G1 dan disebabkan

terutama oleh transkripsi CDK1 dependen-TP53 CDKN1A(p21). Gen CDKN1A,

seperti telah dijelaskan, menghambat kompleks siklin/CDK dan mencegah fosforilasi

RB yang penting agar sel dapat masuk ke fase G1. Penghentian siklus sel ini disambut

baik karena memberi napas bagi sel untuk memperbaiki kerusakan DNA. TP53 juga

membantu proses dengan menginduksi protein tertentu, seperti GADD45( penghentian

pertumbuhan dan kerusakan DNA), yang membantu perbaikan DNA. Apabila

kerusakan DNA berhasil diperbaiki, TP53 meningkatkan ( upregulate ) transkripsi

MDM2, yang kemudian menkan (down regulate) TP53, sehingga hambatan terhadap

siklus sel dapat dihilangkan. Apabila selama jeda kerusakan DNA tidak dapat

diperbaiki, TP53 normal mengarahkan sel ke kematian dengan memicu apoptosis.

Protein ini melakukannya dengan memicu gen pencetus seperti BAX.

Secara singkat, TP53 mendeteksi kerusakan DNA melalui mekanisme yang

tidak diketahui dan membantu perbaikan DNA dengan menyebabkan penghentian G1

dan memicu gen yang memperbaiki DNA. Sel yang mengalami kerusakan DNA dan

tidak dapat diperbaiki diarahkan oleh TP53 untuk mengalami apoptosis. Berdasarkan


8/9

aktivitas ini, TP53 layak disebut pengawal genom. Apabila terjadi kehilangan TP53

secara homozigot, kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki dan mutasi akan terfiksasi di

sel yang membelah sehingga sel akan masuk jalan satu-arah menuju transformasi

keganasan.

Gambar 2.2 Peran TP53 dalam Mempertahankan Integritas Genom.

(Kumar et al., 2007).


9/9

DAFTAR PUSTAKA

Kumar, Vinay et al. 2004.Buku Ajar Patologi Volume 1 Edisi 7.Jakarta : Penerbit

Buku Kedokteran EGC.

Price, Sylvia A et al. 2002.Patofisiologi : Konsep Klinis Proses-proses Penyakit.

Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC

karsinogenesis dasar khairunnisa

Documents