Karbamazepin

Kimia

Meskipun tidak jelas dari representasi dua dimensinya, karbamazepin memiliki banyak kesamaan dengan fenitoin. Karbamazepin juga memiliki gugus ureide (-N-CO-NH2) yang terdapat dalam cincin heterosiklik sebagian besar obat anti kejang. Studi struktural tiga dimensinya menunjukkan bahwa konformasi spasialnya adalah mirip dengan fenitoin.

Farmakokinetik

Absorbsi

Tingkat penyerapan karbamazepin bervariasi di antara pasien, meskipun penyerapan yang hampir lengkap rupanya terjadi pada semua pasien. Konsentrasi puncak biasanya tercapai 6-8 jam setelah pemberian. Perlambatan penyerapan dengan memberikan obat setelah makan membantu pasien mentoleransi dosis harian total yang lebih besar.

Distribusi

Distribusi lambat, dan volume distribusi kira-kira 1 L / kg. Obat ini sekitar 70% terikat pada protein plasma.

Metabolisme

Karbamazepin dimetabolisme seluruhnya pada manusia menjadi beberapa turunan. Salah satunya, karbamazepin-10,11-epoksida, telah terbukti memiliki aktivitas antikonvulsan. Kontribusi turunan ini dan metabolit lain pada kegiatan klinis karbamazepin tidak diketahui.

Eliminasi

Karbamazepin memiliki klirens sistemik yang sangat rendah yaitu sekitar 1 L / kg / d pada awal terapi. Obat ini memiliki kemampuan penting untuk menginduksi enzim mikrosomal. Biasanya, waktu paruh 36 jam diamati pada subyek setelah dosis tunggal awal lalu menurun hingga 8-12 jam pada subyek yang menerima terapi terus menerus. Dengan demikian, penyesuaian dosis yang cukup diharapkan dilakukan selama minggu-minggu pertama terapi. Karbamazepin juga mengubah klirens obat-obat lain.

Farmakodinamik

Karbamazepin menghambat saluran natrium dengan cara memperpanjang keadaan inaktivasinya pada syaraf presinaptik dari sinaps eksitatoris glutamatergik pada konsentrasi terapeutik dan menghambat repetitive firing berfrekuensi tinggi pada neuron, serta mengurangi transmisi sinaptik dengan cara menghambat pelepasan glutamat. Efek ini mungkin menjelaskan tindakan antikonvulsan dari karbamazepin.

Penggunaan Klinik

Meskipun karbamazepin telah lama dianggap sebagai obat pilihan untuk partial seizure dan generalized tonic-clonic seizure, beberapa obat anti kejang baru mulai menggantikannya untuk peran ini. Karbamazepin tidak bersifat sedatif pada dosis terapeutik. Obat ini juga sangat efektif pada beberapa pasien dengan neuralgia trigeminal, meskipun pasien yang lebih tua mungkin mempunyai toleransi yang buruk pada dosis yang lebih tinggi, dengan ataksia dan unsteadiness. Karbamazepin juga berguna pada beberapa pasien dengan mania (gangguan bipolar).

Toksisitas

Efek samping dose-related yang paling umum dari karbamazepin adalah diplopia dan ataksia. Diplopia sering terjadi lebih dulu dan dapat berlangsung kurang dari satu jam selama waktu tertentu dalam sehari. Penataan dosis harian dapat memperbaiki keluhan ini. Keluhan lainnya yang berhubungan dengan dosis adalah gangguan pencernaan ringan, unsteadiness, dan, pada dosis yang lebih tinggi, drowsiness. Hiponatremia dan intoksikasi air kadang-kadang terjadi dan mungkin berhubungan dengan dosis.

Pertimbangan yang cukup penting mengenai pemakaian karbamazepin adalah terjadinya idiosyncratic blood dyscrasias, termasuk kasus fatal anemia aplastik dan agranulositosis. Sebagian besar dari efek ini terjadi pada pasien usia lanjut dengan neuralgia trigeminal, dan sebagian besar terjadi pada 4 bulan pertama pengobatan. Leukopenia ringan dan terus-menerus yang terlihat pada beberapa pasien belum tentu merupakan indikasi untuk menghentikan pengobatan tetapi membutuhkan pemantauan secara cermat. Reaksi idiosyncratic yang paling umum adalah erythematous skin rash.

Sediaan

Oral: tablet 200 mg, tablet kunyah 100 mg, suspensi 100 mg / 5 mL

Oral extended-release: 100, 200, 400 mg tablet, kapsul 200, 300 mg

Fenitoin

Kimia

Fenitoin adalah sejenis hydantoin yang memiliki sifat sedatif yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan senyawa dengan substituen alkil pada posisi 5. Sebuah prodrug dari fenitoin yang lebih larut air, fosphenytoin, tersedia untuk penggunaan parenteral. Senyawa ester fosfat ini dengan cepat dikonversi menjadi fenitoin dalam plasma.

Farmakokinetik

Absorbsi

Penyerapan fenitoin sangat tergantung pada perumusan bentuk sediaan. Ukuran partikel dan efek aditif mempengaruhi laju dan tingkat penyerapan. Penyerapan natrium fenitoin dari saluran pencernaan hampir sempurna pada kebanyakan pasien, meskipun waktu untuk mencapai konsentrasi puncak bisa berkisar dari 3 hingga 12 jam. Penyerapan setelah injeksi intramuskular tidak dapat diprediksi, dan presipitasi obat pada otot dapat terjadi, sehingga rute pemberian ini tidak dianjurkan untuk fenitoin. Sebaliknya, fosphenytoin, prodrug fosfat yang lebih mudah larut daripada fenitoin, diserap dengan baik setelah pemberian intramuskular.

Distribusi

Fenitoin terikat kuat dengan protein plasma. Tingkat plasma total menurun ketika persentase yang terikat menurun, seperti pada uremia atau hipoalbuminemia, namun korelasi antara konsentrasi obat bebas dengan efek klinis masih belum jelas. Konsentrasi obat dalam cairan serebrospinal sebanding dengan tingkat plasma bebas. Fenitoin terakumulasi di otak, hati, otot, dan lemak.

Metabolisme

Fenitoin dimetabolisme menjadi metabolit inaktif yang diekskresikan dalam urin. Hanya sebagian kecil dari dosis yang diekskresikan tanpa mengalami perubahan.

Elimination

Eliminasi fenitoin tergantung pada dosis. Pada konsentrasi dalam darah yang sangat rendah, metabolisme fenitoin mengikuti kinetika orde pertama. Namun, saat konsentrasi dalam darah meningkat mencapai kisaran terapeutik, kapasitas maksimum dari hati untuk memetabolisme fenitoin akan tercapai. Kenaikan lebih lanjut dalam dosis, meskipun relatif kecil, dapat menghasilkan perubahan yang sangat besar dalam konsentrasi fenitoin (zero order kinetics). Dalam kasus semacam itu, waktu paruh obat meningkat tajam, steady state tidak dicapai secara rutin (karena tingkat plasma terus meningkat), dan pasien cepat mengembangkan gejala toksisitas.

Farmakodinamik

Mirip dengan karbamazepin, fenitoin juga menghambat saluran natrium syaraf presinaptik pada sinaps eksitatoris glutamatergik. Fenitoin menghambat pelepasan glutamat dan menginduksi peningkatan GABA.

Penggunaan klinik

Fenitoin efektif terhadap partial seizure dan generalized tonic-clonic seizure. Selain kejang, fenitoin adalah pilihan dalam pengobatan neuralgia trigeminal jika karbamazepin tidak dapat digunakan.

Toksisitas

Efek samping dose-related yang disebabkan oleh fenitoin sering mirip dengan yang disebabkan oleh obat anti kejang lainnya. Nystagmus terjadi lebih awal, tetapi bukan indikasi untuk mengurangi dosis. Diplopia dan ataksia adalah efek samping dose-related yang paling umum memerlukan penyesuaian dosis, sedasi biasanya terjadi hanya pada tingkat yang jauh lebih tinggi. Hiperplasia gingiva dan hirsutisme terjadi pada kebanyakan pasien. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan pengkasaran fitur wajah dan neuropati perifer ringan, biasanya berkurangnya refleks tendon dalam di ekstremitas bawah. Penggunaan jangka panjang juga dapat mengakibatkan kelainan metabolisme vitamin D, menyebabkan osteomalasia.

Reaksi idiosyncratic pada fenitoin relatif jarang terjadi. Ruam kulit dapat menunjukkan hipersensitivitas pasien terhadap obat tersebut. Demam juga dapat terjadi, dan dalam kasus yang jarang terjadi lesi kulit mungkin parah dan eksfoliatif.

Sediaan

Oral (prompt-release): kapsul 100 mg, tablet kunyah 50 mg, suspensi 125 mg / 5 mL

Oral extended-action: kapsul 30, 100 mg

Oral slow-release (Phenytek): kapsul 200, 300 mg

Parenteral: 50 mg / mL untuk injeksi IV

Gabapentin

Kimia

Gabapentin adalah asam amino yang merupakan analog dari GABA.

Farmakokinetik

Absorbsi

Penyerapan tidak linier dan bersifat dose-dependent pada dosis yang sangat tinggi.

Distribusi

Obat ini tidak terikat pada protein plasma.

Metabolisme

Gabapentin tidak dimetabolisme dan tidak menginduksi enzim hati. Interaksi obat-obat dapat diabaikan.

Eliminasi

Kinetika eliminasi bersifat linear. Eliminasi adalah melalui ginjal, obat ini diekskresikan tanpa mengalami perubahan. Waktu paruh relatif singkat, mulai dari 5 sampai 8 jam, obat ini biasanya diberikan dua atau tiga kali per hari.

Farmakodinamik

Meskipun secara struktural gabapentin mirip dengan GABA, gabapentin tidak bertindak langsung pada reseptor GABA. Gabapentin mungkin memodifikasi rilis synaptic atau nonsynaptic GABA. Peningkatan konsentrasi GABA otak telah diamati pada pasien yang menerima gabapentin. Gabapentin diangkut ke otak oleh transporter asam amino L. Gabapentin berikatan pada subunit 2 dari saluran Ca2 +. Hal ini tampaknya mendasari mekanisme utama gabapentin dalam menyebabkan penurunan influks Ca2 +, dengan efek dominan pada saluran presinaptik N-type. Penurunan dalam rilis sinaptik glutamat memberikan efek antiepilepsi. Gabapentin juga bertindak secara presinaptik dalam mengurangi pelepasan glutamat.

Penggunaan Klinik

Gabapentin digunakan terutama untuk pengobatan kejang, nyeri neuropatik, dan hot flashes.

Gabapentin mempunyai efek pain relief yang signifikan pada sekitar sepertiga dari orang yang memakainya untuk fibromyalgia atau nyeri neuropatik kronis. Gabapentin juga efektif dalam

mengurangi penggunaan narkotika pasca dioperasi dan membantu dalam nyeri neuropatik akibat kanker. Gabapentin belum terbukti berguna untuk mengobati neuropati sensorik terkait HIV, dan ketika digunakan untuk nyeri neuropatik gabapentin tidak terbukti lebih unggul daripada karbamazepin. Gabapentin sekarang diindikasikan pada postherpetic neuralgia.

Gabapentin efektif terhadap partial seizure dan generalized tonic-clonic seizure.

Gabapentin dapat membantu menyembuhkan beberapa jenis nystagmus dan gejala menopause, mengurangi rasa sakit dan spastisitas pada multiple sclerosis.

Toksisitas

Efek samping yang paling umum dari gabapentin pada pasien dewasa adalah pusing, kelelahan, peningkatan berat badan, drowsiness, dan edema perifer (pembengkakan ekstremitas); efek samping ini terutama terjadi pada dosis yang lebih tinggi pada orang tua. Gabapentin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan ginjal akibat kemungkinan akumulasi dan toksisitas.

Sediaan

Oral: kapsul 100, 300, 400 mg, filmtabs 600, 800 mg, solution 50 mg / mL