} daai - repository.unair.ac.idrepository.unair.ac.id/9378/2/fulltext.pdf · pemantauan kadar...

KiM'A Kt IX)KTPf^r\} DAai

PEMANTAUAN KADAR FENITOIN DALAM SERUM BEBERAPA PENDERITA

EPILEPSI TIPE GRAND MAL DI RSUD DR. SOETOMO SURABAYA

SKRIPSI

DIBUAT UNTUK MEMENUHI SYARAT MENCAPAI

GELAR SARJANA FARMASI PADA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS AIRLANGGA

----------t n t I K.

p e r p u s t a k a a n

'U N IV E R S IT A S A IR L A N G G A

s U R A B A Y A _

oleh

FARIDA SUHUD

058110366

t-'i.xivjui oleh pembimbing

SJAMSIAH H Dr .MARGO NO I. S.

Dr.R.IMAM SANTOSO

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

SKRIPSI PEMANTAUAN KADAR FENITOIN ... FARIDA SUHUD

KflTfl P^NGANTAR

Rasa syukur kami panjatkan ke hadapan Allah Yang Ma-

ha kuasa, berkat rahmatlfya kami berhasil menyusun dan me-

nyelesaikan skripsi ini guna raelengkapi persyaratan dalam

mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi Uni-

versitas Airlangga. Bagi kami skripsi ini merupakan penga-

laman belajar yang pertama dalam merencanakan, mengerjakan

dan menyusun karya ilmiah, sehingga masih sangat memerlu-

kan bantuan dari pihak-pihak lain yang lebih berpengalaman.

Pada kesempatan ini, perkenankanlah kami mengucapkan

terima-kasih dan rasa penghargaan yang setinggi-tingginya

kepada Ibu Dra.Ny.Siti Sjamsiah H,pembimbing dan pendidik

kami yang telah memberikan dorongan dan bimbingan mulai da

ri pembuatan rancangan sampai dengan selesainya tugas ak-

hir ini.

kepada Bapak DR. Fasich, pembimbing dan pendidik ka

mi, yang telah memberikan dorongan dan bimbingan serta sa-

ran-saran selama penyelesaian skripsi ini, kami mengucap-

kan terima-kasih dan penghargaan setinggi-tingginya.

Kepada Bapak Dr. Margono I.S. , pembimbing kami yang

telah memberikan dorongan, bimbingan dan saran-sa^an.sela

ma pelaksanaan skripsi ini serta menyediakan fasilitas kli-

niknya untuk digunakan dalam penelitian ini, kami mengucap

kan terima-kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya.

Kepada Papak Dr. R. Imam Santoso, pembimbing kami

yang telah memberikan dorongan, bimbingan selama pelaksana-

ii



an skripsi ini serta menyediaan fasilitas alat untuk digu-

nakan selama penelitian , kami mengucapkan terima-kasih

dan penghargaan yang setinggi-tingginya.

Kepada Pimpinan Fakultas Farmasi Universitas Airlang-

ga, para Bapak dan Ibu dosen, yang membantu karai baik sela-

ma pelaksanaan skripsi ini maupun selama kami menuntut il-

mu di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga , kami mengu

capkan terima-kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya.

Kepada Direktur RSUD Dr. Soetomo, Dekan Fakultas Ke-

dokteran Universitas Airlangga, kepala Bagian Neurology

RSUD Dr. Soetomo, Kepala Poliklinik Bagian Syaraf RSUD Dr.

Soetomo, Kepala Bagian PatolQgi Klinik RSUD Dr. Soetomo,

yang telah memberikan kesempatan seluas-luasnya dalam mela-

kukan penelitian ini, karai mengucapkan terima-kasih dan

penghargaan yang setinggi-tingginya.

Kepada Bapak Prof.Dr. Hupudiono Suwondo, MPH, atas

nasehat dan saran-saran yang diberikan pada penyelesaian

penelitian ini , kami mengucapkan terima-kasih dan penghar

gaan yang setinggi-tingginya.

Kepada Bapak Dr. Gunawan B. , atas saran-saran yang

diberikan pada penyelesaian penelitian ini, kami mengucap

kan terima-kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya.

Kepada Sdri. Rahayu Anggraini, yang telah banyak mem

bantu dan mendampingi kami selama penelitian ini, kami me

ngucapkan terima-kasih dan penghargaan setinggi-tingginya.

Kepada para sukarelawan yang telah ikut berpartisipa-

si dalam penelitian ini , kami mengucapkan terima-kasih



dan penghargaan yang setinggi-tingginya.

Kepada para karyawan di Bagian Neurology, Poliklinik

Pagian Syaraf PSUD Dr. Soetomo, Laboratorium Biofarmaseti-

ka-Farmakokinetika Fakultas Farmasi Universitas Airlangga,

yang telah banyak membantu dalam pelaksanaan skripsi ini ,

kami mengucapkan terima-kasih dan penghargaan yang seting-

gi-tlngginya.

Kepada Ayah, Ibu, saudara-saudara, rekan-rekan yang

tercinta, yang selalu memberikan dorongan semangat agar

penelitian ini dapat selesai dengan baik dan cepat, kami

mengucapkan terima-kasih dan penghargaan yang setinggi-

tingginya.

Juga kepada semua pihak yang tidak dapat kami sebut

satu persatu , kami mengucapkan terima-kasih dan penghar

gaan yang setinggi-tingginya.

Semoga semua bantuan yang diberikan , mendapat balas

an dari Allah Yang Maha Kuasa.

Walaupun kami telah berusaha untuk menyelesaikan

skripsi ini dengan sebaik-baiknya, namun kami menyadari

bahwa skripsi ini masih jauh dari sempurna dan kami berha-

rap semoga penelitian ini bermanfaat untuk Almamater ter

cinta Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

ir



DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR......................................... ii

DAFTAR ISI............................ .................. T

DAFTAR TABEL....... .................................... vii

DAFTAR GAMBAR........................................... . Tiii

RINGKASAH............................................... ix

BAB

I . PElfDAHULUAN......... ................................ 1

1. Latar belakang masalah.......................... 1

2. Tujuan penelitian................................ 3

II.TINJAUAH PUSTAKA....... ............................. 4

1. Epilepsi........................................... k

2. Antikonvulsan.................... „ .............. 5

3. Fenitoin (5,5 difenil hidantoin).............. .10

b. Sifat fisika dan kimia Natrium Fenitoin.......11

5. Analisis kadar Fenitoin dalam cairan biologis 11

6. Metoda Radioimmunoassay......................... .12

7. Hubungan struktur dan aktifitas Fenitoin......15

8. Farmakokinetik klinik Fenitoin..................17

8.a. Absorpsi......... .............................. .17

8.b. Distribusi dan ikatan protein plasma....... .18

8.c. Metabo.lisme dan eksresi...... .................19

8.d. Waktu paruh dan "clearance"........ •....... ..21

8.e. Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum.......21

9..Farmakologi Fenitoin..............................25

Halaman

v



DAFTAR ISI

(lanjutan)

9.a. Mekanisme antikonvulsan dari Fenitoin....... ..25

9*b. Dosis........ .......................................26

9.c. Indikasi.......................................... 26

9.d. Efek samping dan toksisitas................... ..27

III.ALAT, BAHAN DAK METODA PENELITIAN.................. ..28 •

1. Alat ....................... ........................*. 28

2. Bahan................................................ ..28

3. Metoda penelitian.................................. ..29

3.A. Analisis kualitatif............................. ..29

3.1. Kriteria subyek.................................. ..30

3»C. Protokol............................................ 3i

3. d . Tahapan kerja.................................... ..32

3» d »1» Persiapan bahan................. '................32

3.D.2. Pembuatan kurva kalibrasi................... ..3-3

3 . d.3. Penentuan kadar Fenitoin dalam sampel se

ru m ........................................ ........35

3.E. Pengolahan data....................................35

IV.HASIL PENELITIAN.........................................3 6

1. Kurva kalibrasi.................................... ..3 6

2. Penetapan kadar Fenitoin dalam Sampel serum.....3.6

V.PEMBAHASAN.............................................. ..h-2

VI .KESIMPULAN.............................................. ..4 8

VII.SARAN-SARAN...............................................^9

VIII.DAFTAR PUSTAKA......................................... ..50

Halaman

vi



DAFTAR TABEL

I. Konsentrasi larutan baku untuk penentuan kur-

va kalibrasi...................................... 37

II. Harga Count Per Minute (CPM) dari enam larut

an baku Fenitoin dalara serum untuk pembuatan

kurva kalibrasi............................ ..... 38

III. Hubungan dosis, kadar Fenitoin dalam serum

dan keadaan klinis penderita......... .........

TABF.L Hal am an

vii



DAFTAR GAMBAR

I. Kurva kalibrasi (CPM terhadap konsentrasi)

GAMBAR

viii

39

Halaman



RINGKASAN

Fenitoin merupakan antikonvulsan pertama yang dian-

jurkan untuk penderita epilepsi tipe grand mal dan tipe

lainnya kecuali petit mal karena di samping efek antikon-

vulsannya poten, obat ini tidak mempunyai efek sedasi.

Untuk mencapai efek terapi yang optimal, kadar Fenitoin

dalam serum pada orang Barat berkisar 10 - 20 Ug/ml. Kare

na rentang terapetik yang sempit, sulit untuk menentukan

dosis yang tepat untuk masing-masing individu sehingga di-

dapat efek terapi yang optimal. Kesulitan lain untuk menca

pai efek terapi yang optimal ini juga disebabkan adanya hu-

bungan non linier antara kadar tunak obat dalam serum ter-

hadap dosis. Fenitoin yang diberikan dengan dosis lazim da-

pat menimbulkan keadaan sub-terapetik, terapetik dan tok— •

sik.

Adapun tujuan dari penelitian ini adalah untuk menda-

patkan data kadar Fenitoin dalam serum sejumlah penderita

epilepsi yang secara klinis menunjukkan gejala sub-terape-

tik, terapetik dan toksik.

Dalam penelitian ini dipilih 13 penderita epilepsi

tipe grand mal yang diobati dengan obat tunggal Fenitoin.

^enderita-penderita tersebut adalah penderita epilepsi yang

sedang dirawat jalan pada poliklinik bagian Syaraf RSUD Dr.

Soetomo dan baru pertama kali diobati dengan Fenitoin.

Umur penderita antara 14 - 50 tahun dan berat badan antara

kO - 70 kg dengan pemeriksaan faal hati dan faal ginjal me-

ix



nunjukkan batas normal. Dosis Fenitoin diberikan berdasar-

kan pengalaman klinis sesuai dengan berat bada'n dan

keadaan penderita itu sendiri. Bila masih tirabul kejang ma-

ka penderita dimasukkan dalam kelompok sub-terapetik dan pe-

ngobatan dilanjutkan dengan menaikkan dosis.sampai 50 mg

atau 100 mg.Sekurang-kurangnya dua minggu setelah pening-

katan dosis, perkembangan klinis penderita diamati, bila

kejang sudah dapat teratasi maka penderita tersebut dime-

sukkan dalam kelompok terapetik. D engobatan dilanjutkan de

ngan dosis tetap. Bila timbul gejala intoksikasi maka pen

derita tersebut dimasukkan kelompok toksik, selanjutnya do

sis diturunkan perlahan-lahan sampai oicapai keadaan tera

petik kembali. Pengambilan sampel darah dilakukan pada ke

adaan tunak ( 7 - 1 0 hari setelah pemakaian dosis) untuk ke

lompok sub-terapetik dan terapetik sedang kelompok toksi^.. .

sampel diambil pada saat penderita menunjukkan gejala in

toksikasi.

^enetapan kadar dilakukan dengan metoda Radioimmuno

assay, karena di samping cepat, sederhana, spesifisitas

dan kepekaannya tinggi, sarsna laboratorium dan pereaksi

juga tersedia untuk metoda ini.

Dari 13 penderita yang diamati, sesuai dengan krite-

ria klinis yang telah ditentukan, 10 kasus menunjukkan

respon sub-terapetik, 9 kasus menunjukkan respon tera

petik dan 5 kasus menunjukkan respon toksik. Pada pe-

netapan kadar, ternyata penderita-penderita dengan respon

sub-terapetik menunjukkan kadar Fenitoin dalam serum berki-

x



sar 0,63 - 8,75 Ug/ml, respon terapetik 6,0 - 20,75 Ug/ml

dan respon toksik 2/+,13 - 50,25 Ug/ml. Disamping itu ter-

lihat adanya respon individual yang sangat bervariasi ter-

hadap dosis yang diberikan dan hal ini lebih jelas lagi

seperti ditunjukkan 2 penderita dari kelompok terapetik

dan toksik.

xi



BAB I

PENDAHULUAN

1 . L a t a r b e l a k a n g m a s a l a h

Epilepsi merupakan penyakit saraf yang sudah lama

dikenal, mungkin sama lamanya dengan peradapan manusia,

tetapi hingga saat ini masih terdapat banyak anggapan

yang salah mengenai penyakit ini.1 Sebagian besar ma-

syarakat masih menganggap epilepsi sebagai penyakit me-

nular, akibat kerasukan setan dan sakit jiwa sehingga

penderita dikucilkan bahkan oleh keluarganya sendiri.2

Penderita epilepsi memang dapat disamakan dengan pende

rita cacat pada saat serangan kejang terjadi, tetapi

di luar serangan kejang penderita merupakan individu

normal.

Di Indonesia diperkirakan terdapat lebih dari sa-

tu juta penderita epilepsi.1

Pada waktu lampau, pengobatan umumnya dilakukan

dengan terapi kombinasi, tetapi dengan semakin berkem-

bangnya ilmu kedokteran, terbukti bahwa terapi dengan

obat tunggal jauh lebih baik dari-pada terapi kombina

si. disebabkan , terapi kombinasi banyak

menimbulkan kerugian antara lain gejala intoksikasi da

ri kedua- jenis obat sulit diatasi, interaksi dan kemung-

kinan alergi lebih besar serta biaya yang dikeluarkan

juga lebih besar.

M 1 LI K.p e r p u s t a k a a n

UNIVERSITAS AIRLANGGA

S U R A B A V A



2

Untuk penderita epilepsi tipe grand mal, antikon -

vulsan pertama yang dianjurkan adalah Fenitoin (5,5-di-

fenil hidantoin). Di samping itu diperoleh data bahwa

Fenitoin juga merupakan obat utama terhadap semua bentuk

5 6 7epilepsi kecuali petit mal. * *

Untuk mencapai efek terapi yang optimal, kadar Fe

nitoin dalam serum pada orang Barat berkisar 10 - 20 Ug/

ml, 6,7, 8,9 » 10 ^ a n pa(ja anak-anak 5 - 2 0 Ug/ml.^

Karena rentang terapetik yang sempit, sulit untuk menen-

tukan dosis yang tepat untuk masing-maeing indiridu

agar didapat efek terapi yang optimal.6,11,13 Disam-

ping rentang terapetik yang sempit tersebut, kesulitan

mencapai kadar terapetik yang optimal ini juga disebab-

kan adanya hubungan non linier antara kadar tunak obat

dalam serum terhadap dosis.11,12,13,14,15,16 sebab ada

nya non linier ini diduga karena kejenuhan sistem enzim

metabolisme dari Fenitoin dalam rentang dosis yang digu-

n a k a n . 14,18 Fenitoin yang diberikan dengan dosis lazim

dapat menimbulkan keadaan sub-terapetik, terapetik atau-

pun toksik.-^»-^»-^,l6

Di Indonesia sampai saat ini masih kekurangan in-

formasi mengenai hubungan antara kadar serum Fenitoin

terhadap dosis Fenitoin yang diberikan kepada penderita

epilepsi. Padahal menurut peneliti-peneliti terdahulu,

keberhasilan terapi dengan obat ini memerlukan pemantau-

an terhadap kadar obat dalam serum penderita agar sela-

lu berada dalam rentang t e r a p e t i k . Q l e h kare-



3

na penggunaan Fenitoin untuk pengobatan epilepsi umum-

nya raemakan waktu lama, dimana dalam batas waktu terse-

but, kadar terapetik yang optimal dalam serum perlu di-

pertahankan, maka peneliti bermaksud melakukan pengamat-

an pada sejumlah penderita epilepsi tipe grand raal di-

RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang mendapat pengobatan tung-

gal Fenitoin dengan dosis sesuai pengalaman klinis.

Diharapkan dari penelitian pendahuluan ini dapat

memberikan data berapa kadar sub-terapetik , terapetik,

dan toksik sehingga dapat membantu para klinisi dalam

penanggulangan penyakit epilepsi khususnya tipe grand -

m a l .

2. Tu.juan penelitian

Tujuan penelitian adalah untuk mendapatkan data

kadar Fenitoin dalam serum sejumlah penderita epilepsi

tipe grand mal di RSUD Dr. Soetomo yang secara klinis

menunjukkan gejala sub-terapetik, terapetik dan toksik.



BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. Epilepsi

Epilepsi adalah suatu kata yang berasal dari baha-

Yunani yang berarti "keadaan dikalahkan11 atau "diserang".

Dalam bidang kedokteran epilepsi belum dapat didefinisi-

kan dengan jelas. Tetapi pada umumnya epilepsi dianggap

sebagai suatu gejala dari tidak berfungsinya otak yang

meliputi gangguan depolarisasi paroksismal dari neuron

dan penyebaran muatan listrik neuronal ke seluruh jaring-

an otak.^

kejang epilepsi secara umum dapat dikelorapokkan

menjadi tiga, yaitu

a. Kejang sebagian ("partial seizures") yang terdiri da

ri bentuk sederhana, kompleks dan kejang sebagian

yang' kemudian berkerabang menjadi kejang umum.

b. Kejang umum ("generalized seizures"), terdiri dari

kejang "absence" (petit mal), kejang mioklonik, ke

jang tonik, kejang klonik, kejang tonik-klonik (grand-

mal) dan kejang atonik.

c. Kejang yang tidak dapat diklasifikasikan.

Sedangkan pembagian epilepsi dan sindroma-sindro-

ma epilepsi adalah sebagai berikut

a. Epilepsi dengan sindroma-sindroma yang bersifat lo~

kal baik idiopatik maupun simtomatik.

b. Epilepsi dengan sindroma-sindroma yang bersifat umum,

4



5

idiopatik, simtomatik atau kedua-duanya.

c. Sindroma yang bersifat khusus misalnya kejang yang di

sebabkan demam, "stress", dan lain-lain.

d. Epilepsi dengan sindroma yang tidak dapat ditentukan.

2. Antikonvulsan

Obat antikonvulsan digunakan terutama untuk pence-

gahan dan pengobatan serangan epilepsi ("epileptic sei

zures" atau "seizures"). Serangan epilepsi merupakan ge-

jala yang dapat disebabkan oleh macara-raacam penyebab.

Timbulnya serangan epilepsi disebabkan oleh adanya rang-

sangan yang cukup kuat pada susUnan saraf. Secara seder-

hana dapat dikatakan bahwa bila rangsangan melampaui am-2"i

bang kejang maka terjadiiah serangan epilepsi. x Adapun

antikonvulsan berfungsi untuk meningkatkan mekanisme

inhibisi dan menurunkan mekanisme eksitasi.1^ Pada kela-

inan susunan saraf bukan epilepsi misalnya radang, tu:-

mor, trauma, serangan kejang terjadi dengan ambang ke

jang normal, namun karena gangguan yang cukup kuat maka

terjadiiah serangan kejang. Pada keadaan ini dapat pula

digunakan antikonvulsan untuk pengobatannya. Karena an

tikonvulsan lebih sering digunakan untuk mengatasi se

rangan epilepsi maka golongan obat ini lebih umum dike

's 21nal sebagai antiepilepsi.-'*

Untuk mencapai hasil pengobatan yang maksimal di-

perlukan obat dengan syarat ideal.^

Syarat obat antiepilepsi yang ideal adalah: ^

a. Dapat menekan serangan epilepsi secara sempurna ,



6

dengan dosis yang tidak menimbulkan efek saraping

yang mengganggu, terraasuk sedasi.

b. Memiliki batas keamanan yang lebar.

c. Satu jenis obat dapat menguasai seraua tipe epilepsi

dan bekerja langsung pada fokus serangan, Je-tapi je-

-nis ini toelum ada.

d. Dapat diberikan per oral, lama kerja panjang dan

araan untuk pengobatan jangka panjang, tidak menira-

bulkan gejala putus obat ataupun toleransi.

e. Harganya murah.

Di samping persyaratan obat yang ideal tersebut,

untuk berhasilnya pengobatan epilepsi masih diperlukan

beberapa patokan sebagai berikut ;?>2l

a. Ditentukan lebih dahulu jenis epilepsinya, baru ke-

mudian dipilih satu macam obat yang sesuai.

b. Dosis antikonvulsan disesuaikan sampai didapat ba

sil pengobatan yang optimal.

c. Dilakukan pemeriksaan kad?.r obat dalam darah

d. Bila antikonvulsan yang dipilih tidak memberikan

hasil yang optimal,sedangkan gejala intoksikasi sudah

ada, maka dosis obat dikurangi dan ditambah anti _

konvulsan kedua. ■

e. Bila gabungan kedua obat ini memberi . hasil baik

dapat dicoba pengurangan obat yang pertama secara

bertahap kemudian dihentikan.

Terapi kombinasi obat a n t i epilepsi mungkin diper

lukan tetapi terapi selalu dimulai dengan obat tung-



7

gal.^’ '?,̂ 1Bila dengan dosis maksimal yang diberikan

belum didapatkan efek optimal , barulah ditambahkan

antiepilepsi lain atau dapat juga . diganti dengan

5 21antiepilepsi yang lain. *

Berikut ini ada beberapa macam antiepilepsi yang

2 5 7sering digunakan :

a. Fenitoin ( S.S-Di'fenll Hidantoin )

Berkhasiat pada epilepei tipe grand mal, fokal dan

psikoraotor namun tidak berkhasiat pada petit mal dan

2 5 7kejang demam . Obat ini dapat diberikan per

oral atau secara intra vena. Efek samping-ringan

dari Fenitoin adalah: anemia megaloblastik, leko-

penia, dermatitis eksfoliatif, hirsutisme,limfadeno-

pati , osteomalas-.ia, reaksi alergi, hiperplasia ging-

giva t Akhir-akhir ini juga dicurigai Fenitoin

5mungkin Juga dapat merusak janin. Efek toksik

Fenitoin yang sering dijumpai-pada dosis tinggi

adalah nistagmus, tremor, ataksia dan penglihatan

1(~>ganda. Hal ini akan hilang dengan sendirinya bila

dosis dikurangi.

b. Fenobarbital

Digunakan pada epilepsi tipe grand mal dan fokal.

Kurang berkhasiat pada psikomotor. Pemakaian obat

ini harus berhati-hati oleh karena ada kemungkinan

terjadinya kekambuhari petit mal dan kemungkinan se-

21rangan grandraal bila obat lupa diminum. Obat ini

dapat diberikan per oral atau parenteral.



8

Efek sampingnya ialah sedasi, pada anak-anak sering

dijumpai hiperaktivitas. Efek samping-ringan ialah

reaksi alergi, rash pada kulit, dermatitis eksf.oli-

atif, anemia megaloblastik, osteomalasia, kemungkin-

an juga mempunyai efek teratogenik. Pada dosis yang

lebih tinggi dapat pula dijumpai ataksia dan nistag-

mus.

c . Karbamazepin

Dapat digunakan pada epilepsi tipe psikomotor, fokal

dan grand mal. Banyak penyelidik yang beranggapan

bahwa Karbamazepin merupakan obat pilihan bagi epi-

21lepsi tipe psikomotor. Ffek samping Karbamazepin

cukup sering terjadi yaitu mual, muntah, kepala ri-

ngan, sakit kepala, bingung, penglihatan kabur, dis-

fasia, gerakan spontan abnormal, neuritis perifer,

parestesi ringan dan agitasi, tinitus. Toksisitas

yang berhubungan dengan dosis adalah rasa capai,nis-

tagmus, vertigo, pusing, diartria, ataksia dan di

plopia. Obat ini lebih toksis daripada.. Fenitoin

karena dapat menimbulkan gangguan kardiovaskular,

gangguan fungsi hati dan ginjal. Pada binatang per-

cobaan obat ini dilaporkan bersifat teratogenik.

d. Diazepam

Terutama digunakan terhadap status epilepsi dan di

berikan secara intravena. Efek samping-berat dan

berbahaya yang menyertai penggunaan Diazepam adalah

obstruksi saluran nafas oleh lidah, akibat relaksa-



9

sasi otot. Di samping itu dapat juga terjadi penekan-

an sarapai terhentinya pernafasan, hipotensi, jantung

berhenti berdenyut dan juga bersifat sedasi kuat.

e . K l o n a z e p a m

Merupakan obat dengan masa kerja panjang. Berkhasiat

baik pada status epilepsi. Juga pada epilepsi tipe

petit mal dan minor motor ( epilepsi akinetik , spas-

me infantil dan mioklonik) . Efek samping yang Be

ring dijumpai adalah sedasi, lemas, ataksia dan peru-

bahan tingkah laku.

f. Asetazolamida

Kadang-kadang digunakan sebagai obat tambahan atau

obat pembantu dalam menanggulangi epilepsi misalnya

petit mal, grand mal, psikomotor dan minor motor.

Dapat pula digunakan sebagai obat pembantu pada pen

derita yang serangan epilepsinya bertambah hebat sebe-

lum atau selama haid ( menstruasi ). Asetazolamida da

pat diberikan per oral. Dengan dosis tinggi dapat di

jumpai toksisitas berupa parestesia dan sedasi. Sese-

kali dijumpai rash pada kulit, distensi abdominal dan

pembentukan batu ginjal.

g. Nitraae-pam

Terutama digunakan pada spasme infantil dan epilepsi

tipe mioklonik. Efek samping yang sering dijumpai pa

da bayi dan anak adalah hipersalivasi dan bertambah-

nya sekresi dari bronkhus, di samping itu anak menja-

di lemah.



10

3* Fenitoin ( 5.5 difenll hidantoin )

Fenitoin pertama kali disintesa pada tahun 1908,

tetapi aktifitas sebagai antikonvulsan baru ditemukan

19oleh Merritt dan Putnam pada tahun 1938. 7

Penemuan ini dianggap sebagai tonggak sejarah dalam per-

kembangan terapi dengan anti epilepsi. Fenitoin merupa

kan antikonvulsan pilihan untuk penyakit epilepsi tipe

grand mal, terutama untuk orang dewasa dan anak berseko-

5 6 7lah . ’ * f Adanya gugus fenil atau aromatik lainnya

pada atom C nomor lima penting untuk khasiat anti kon-

vulsannya ( pengendalian serangan tonik-klonik umum ),

sedangkan gugus alkil bertalian dengan efek sedasi, c'ima-

5na pada Fenitoin sifat ini tidak terdapat.

Fenitoin juga berkhasiat terhadap epilepsi fokal, .

psikomotor namun tidak berkhasiat pada petitmal dan ke

jang demam. Dosis terapi umumnya k - 8 mg/kg berat ba-

dan per hari.^’̂ ^ ^ V a d a r terapetik dalam darah 10 - 20

Ug/ml.^,^*^,^ ,® ,(̂ ,■''® Untuk mencapai kadar tunak pa

da dosis tertentu dibutuhkan waktu 7 - 1 0 hari bagi pe-

makaian per oral. Namun kadar tunak ini dapat dicapai

dalam satu hari jika pada hari pertama diberikan dosis

yang tiga kali lebih besar. 2 *9,10,21,22

Dibandingkan obat antikonvulsan lain, Fsnitoin

2 5 IQ 21mempunyai beberapa kelebihan antara lain ; ?»

- dapat digunakan untuk berbagai tipe epilepsi kecuali

petit m a l .



11

- tidak mempunyai efek sedasi

- kadar tunak dlcapai dalam waktu yang relatif singkat

- tidak akan membangkitkan serangan grand mal kalau se-

kali-sekali obat tidak diminum.

Karena alasan-alasan tersebut dalam penulisan resep

sering diberikan Fenitoin sebagai obat untuk epilepsi

tipe grand mal.

i+. Sifat fisika dan kimia Natrium Fenitoin 25*26,2?

- Naina kimia, struktur kimia dan rumus molekul:

Natrium 5,5-difenilimidazoli-

dina-2,if-dion.

C 15H n N2Na02 *

- Pemerian : serbuk putih, tidak berwarna, tidak ber-

bau, agak higroskopik, dapat menyerap C02

dari udara secara perlahan-lahan disertai

pembebasan Fenitoin.

- Berat molekul : 274,3

- Kelarutan: mudah larut dalam air dan etanol 95 #,

praktis tidak larut dalam kloroform dan

eter.

- Titik lebur : 295 - 298 0

5. Analisis kadar Fenitoin dalam cairan biclo^is

PPia. Kolorimetri untuk plasma, serum atau urin.

b. Spektrofotometri ultraviolet untuk plasma, serum,

iJwhole blood".po

c. Spektrofluorometri untuk plasma.



12

19 22 29d. Kromatografi gas untuk serum atau plasma. *

e. High Pressure Liquid Chromatography untuk plasma

19f. Thin Layer Chromatography untuk plasma.

g. Radioimmunoassay / RIA untuk plasma atau serum

dan saliva.19»29,3°,32

h. Homogenous enzyme immunoassay / EMIT untuk plasma

atau serum.-*-9»29,31

i. Nephelometric inhibition immunoassay / NIIA untuk

plasma atau serum.^9»31

Fluorescence polarization immunoassay / FPIA un

tuk plasma atau serum 31

k. Substrate labeled fluorencent immunoassay / SLFIA

untuk plasma atau serum.19*33

1. Apoenzyme reactivation immunoassay / ARIS untuk

plasma atau serum.3^*35

6. Metoda Radioimmunoassay

Dari sekian banyak metoda analisis Fenitoin dalam

serum, dipilih metoda Radioimmunoassay karena disamping

cepat, sederhana , spesifisitas dan kepekaannya tinggi,-3

s^rana laboratorium dan pereaksi juga tersedia untuk me

toda ini. Radioimmunoassay merupakan metoda yang dianggap

paling peka dan spesifik serta banyak digunakan sampai

saat ini untuk menentukan kadar yang sangat kecil (ng/ml)

dari hormon atau substansi lain dalam cairan biologis^

termasuk antikonvulsan seperti Fenitoin dan Fenobarbital

Penerapan Radioimmunoassay untuk menghitung kadar obat

dalam serum semakin berkembang paaa dasa warsa terakhir

36,37in i .• ' -

\ " I V f in iS r i 'A s A , 11L A N o C A

? & U i* -'*• B h ̂ A __ *



13

Pada dasarnya kepekaan dan sensitifitas metoda ini memu-

dahkan pemantauan obat untuk tujuan terapi klinis sehingga

farmakodinamik obat dapat dievaluasi.3^

Prinsip metoda ini adalah kompetisi antara Fenitoin

dalam serum ("ligand" atau "analyte") yang berperan seba

gai antigen dan Fenitoin ("tracer" atau "radioligand")

yang berperan sebagai antigen yang dilabel dengan radio-

aktif, terhadap sejumlah "binding sites" (reseptor) seba

gai antibodi yang akan mengikat kedua antigen tersebut.

Jumlah antibodi yang digunakan mempunyai kapasitas ikatan

yang mendekati juralah "tracer" yang ada, dan antibodi ini

sifatnya spesifik.36*37,38

Adapun tahap-tahap penentuan ("assay") dengan meto

da ini dapat dilihat dan dijelaskan pada gambar dan kete-

rangan sebagai berikut;36

Penambahan "radioligand" dan reseptor

Konsentrasi relatif dari ligand yang

ditentukan

Inkubasi

Penambahan "receptor precipitating rea

gent"

Radioaktifitas relatif yang terikat pa

da reseptor

Inkubasi

\dm 3 -am 5) - c m 3}■<W:9

di s c** iso>3) c*« -a* 2)



Ik

Pemisahan fraksi terikat dan bebas dari 125

Fenitoin ■'I dengan pemusingan

Pencacahan Fenitoin yang terikat

Harga cacahan yang terekam

Untuk tercapainya reaksi yang sempurna, diperlukan inku

basi dimana selama waktu inkubasi ini akan terjadi kese-

imbangan reaksi antara antigen dan antibodi.36,38

Setelah keseimbangan tercapai, fraksi Fenitoin yang

terikat pada reseptor dipisahkan dari yang bebas dengan

pemusingan . Fenitoin yang terikat pada reseptor

akan melekat pada dasar tabung sedang yang bebas pada su-

"57pernatan. 1 Pada akhir inkubasi dan pemisahan, Fenitoin

125I yang terikat pada reseptor berbanding terbalik de -

ngan konsentrasi Fenitoin dalam sampel, dengan kata lain

bila kadar bahan yang diukur tinggi maka kadar "tracer"

yang terikat akan r e n d a h . ^ Oleh karena yang dicacah

125pada pencacah Gamma adalah radioaktifitas Fenitoin

yang terikat pada reseptor, maka bila radioaktifitas yang

terukur rendah berarti kadar Fenitoin dalam sampel tinggi.38

Adapun prinsip kerja pencacah Gamma, sebagai beri-

kut, •*'̂ 1̂ memancarkan gelombang pendek dari sinar Gamma

dengan energi tinggi , sinar Gamma ini dideteksi oleh

"scintillation counter" yang berisi kristal Nal dengan

thallium sebagai aktifator. Kristal ini berhubungan lang-

sung dengan "photomultiflier" dan bila rad^asi Gamma yang



15

dipancarkan membentur kisi-kisi kristal Nal, maka akan di-

hasilkan energi cahaya foton. Energi cahaya ini ditangkap

dan diperbesar oleh tabung "photomultiflier" dan diubah

menjadi gelombang energi listrik . Jumlah energi listrik

yang terjadi sebanding dengan radioaktifitas bahan dalam

^7sampel

Pada perhitungan Radioimmunoassay dengan menggunakai'

pencacah Gamma dan pereaksi spesifik, diperlukan pembuatan

kurva kalibrasi. K urva ini menunjukkan hubungan antara jum-

lah cacahan terhadap kadar larutan baku yang tersedia.

Selanjutnya kurva kalibrasi ini dipakai untuk membaca ca-

cahan dari sampel serura sehingga kadar Fenitoin dapat di-

ketahui dengan cara intrapolasi.

7. Hubungan struktur dan aktifitas Fenitoin ^

Guna tr.enggambarkan hubungan struktur dan aktifitas

antikonvulsan dipergunakan model "Maximal Electro Shock"

(MES) untuk serangan tonik-klonik umum dan model "Subcu -

tanneous Metrazol" (scM et / Met / pentylen metrazol ) un

tuk serangan petit mal ("absence seizures"). Obat-cbat

yang efektif pada ^ES menunjukkan efektifitas obat terha

dap serangan tonik-klonik umum (grand mal) sedangkan obat

yang efektif pada Met menunjukkan efektifitas obat terha

dap serangan petit mal.

Untuk Fenitoin , hubungan struktur dan aktifitas

adalah sebagai berikut:

a. Cincin hidantoin harus mempunyai paling sedikit satu

gugus fenil pada atom karbon nomor lima untuk menun

jukkan aktifitas ^ES yang berarti.



16

Pada Fenitoin ada dua gugus fenil yang terikat pada

atom karbon nomor lima sehingga mempunyai aktifitas

MES yang maksimal.

b. Penggantian satu gugus fenil dari Fenitoin dengan gu-

gus alkil rantai pendek memberikan aktifitas yang se-

dang untuk Met dengan sedikit penurunan pada aktifitas

MES.

c. Penggantian kedua gugus fenil pada Fenitoin,

c^. dengan gugus isobutil menyebabkan penurunan akti

fitas MES.

c2 . dengan gugus alkil lainnya menyebabkan hilangnya

aktifitas MES tetapi meningkatkan aktifitas Met.

c-j. dengan gugus benzil menyebabkan hilangnya akti

fitas MES.

d. Aktifitas Met ditingkatkan dengan substitusi gugus

alkil rantai pendek , terutama gugus metil pada atom

nitrogen nomor satu dan tiga dari cincin hidantoin.

e. Semua substitusi pada gugus fenil dari Fenitoin raene-

kan aktifitas MES.

f. Aktifitas MES dari Fenitoin menurun dengan substitusi

pada 0 menjadi 5,5-difenilimidazolidina-^-cn (dok-

senitoin), dengan substitusi S pada 0 atom C2 menjadi

5,5-difenil-2tiohidantoin atau dengan pemecahan hidro-

litik aari cincin hidantoin menjadi 2-amino-2,2-dife-

nilasetamida.

g. Aktifitas MES hilang sempurna pada hasil hidrolisa

Fenitoin , yaitu asam 2,2-difenil-2-ureidoasetat dan



17

asam 2-amino-2,2-difenilasetat, dan pada metabolit

utama 5-p-hidroksifenil-5-fenilhidantoin.

h. Hidroksi pada atom N nomor .3, tidak menunjukkan akti-

fitas antikonvulsan pada binatang percobaan.

8. Farmakokinetik klinik Fenitoin

8.a. Absorpsi

Fenitoin merupakan asam lemah dengan pKa kira-

kira 9, sukar larut dalam media air. Kelarutan yang

rendah ini membatasi kecepatan absorpsi dalam saluran

pencernaan makanan. Preparat mikrokristal, di: mana

ukuran partikel telah direduksi, menunjukkan dissolusi

yang jauh lebih baik sehingga absorpsi juga lebih baik

dari-pada bentuk amorf dari asam Fenitoin. Kecepatan

absorpsi dapat pula ditingkatkan dengan pemberian ben

tuk garam Natrium yang lebih larut dalam a i r 19

Dalam media asam lambung, Natrium Fenitoin mengendap

secara cepat sebagai asam , tetapi endapan terbagi ha-

lus dan diabsorpsi sebaik preparat mikrokristalA 9

Yang lebih menentukan pada absorpsi Fenitoin adrlah

ukuran partikel dibandingkan dengan bentuk asam atau

garam Fenitoin. Disamping itu perbedaan formulasi juga

dapat menyababkan perbedaan absorpsi yang bervariasi 20-

90%.^ ’ ^^Kadar maksimum obat dalam serum dicapai 2-

12 jam setelah pemberian obat per oral dan tingkat ab-

iqsorpsinya sekitar 80% - 90% dari dosis yang diberikan.

^enaikan kadar Fenitoin dalam serum, seringkali dihu-

bungkan dengan perkembangan gejala klinis dari intok -



18

sikasi. Beberapa peneliti mengatakan bahwa Fenitoin

mengalami kejenuhan kinetik sehingga perbedaan yang

kecil dari dosis sudah cukup untuk menimbulkan perubah-

an yang cukup besar dan tidak proporsional dalam kon-

sentrasi serum.^’̂ ’̂Bioavailabilitas Fenitoin diting-

katkan dengan adanya makanan dan turun dengan adanya

absorpsi yang tidak merata atau pemberian bersama-sama

antasida. Bila Fenitoin diberikan intrarauskular, obat

akan diendapkan dalam jaringan dan absorpsi berlangsung

lama serta tidak menentu.1^

6.b. Distribusi dan ikatan protein -plasma ^

Dengan pemberian intravena , Fenitoin menembus

barrier darah otak ("blood brain barrier") dan masuk

ke dalam otak secara cepat. Dada pasien yang mendapat-

kan pengobatan jangka panjang , konsentrasi total pada

otak kira-kira 0,6 - 1 , 5 kali dari konsentrasi total

dalam serum. Adanyp korelasi positif antara konsentra

si dalam otak dan dalam serum merupakan dasar yang ber-

guna dalam memantau kadar Fenitoin dalam serum.

Dalam serum , Fenitoin terikat pada protein secara re-

versibel (rata-rata 90$), terutama pada albumin. Fraksi

yang tidak terikat dalam serum sebenarnya konstan pada

konsentrasi terapi. Dada pasien dengan kegagalan fungsi

ginjal dan hati menunjukkan kadar Fenitoin terikat da

lam serum jauh lebih kecil dari-pada pasien dengan gin

jal dan hati berfungsi baik. Akibatnya jumlah obat da

lam bentuk bebas lebih besar sehingga diperlukan kadar



19

total Fenitoin dalam serum lebih rendah untuk mengatasi

serangan dibanding pasien normal.

8.c. Metabolisme dan eksresi

Jalur utama metabolisme Fenitoin meliputi pemben-

tukan para hidroksilasi dari atom karbon cincin fenil,

sehingga terbentuk 5-p-hidroksifenil,5-fenilhidantoin

(p-HPPH) . H ,19»39^etabolit lain dalam jumlah kecil di-

identifikasikan sebagai 5,5-his-(4-hidroksifenil)-hi-

dantoin, 3»4-dihidrodiol yang kemungkinan terbentuk

dari intermediet epoksida, derivat katekol termetilasi,

dan N-glukoronida dari Fenitoin. Derivat meta hidroksi

lasi ditemukan juga pada urin manusia , tetapi senyawa

ini munfkin terbentuk selama proses analisis dan oleh

karena itu tidak dimasukkan sebagai metabolit yang se-

19benarnya. Sebagian besar metabolit yang terhidroksi-

lasi berikatan dengan asam glukoronat, sebagian dieks-

resi melalui empedu dan mengalami sirkulasi enterohe-

patik. Metabolit-metabolit ini hanya mempunyai sedikit

atau tidak sama sekali aktifitas sebagai anti epilepsi ^

nada pasien epilepsi, konsuntrasi serum dari p-BPPH yg

tidak terkonyugasi hanya 2% - 6% dari konsentrasi serum

Fenitoin dan hanya dapat meningkat dua kalinya pada ke-

adaan uremia. Sebaliknya konsentrasi serum p-HPPH yang

terkonyugasi mendekati 1/20 - 1/2 dari dosis , tetapi

ini dapat meningkat sampai sepuluh kali dengan adanya

kerusakan ginjal. Sejumlah kecil dari Fenitoin dan

p-HPPH dieksresi dalam feses. Sebagian besar dari dosis



20

yang diberikan dapat ditemukan kembali dalam urin seba

gai bentuk hasil biotransformasi dan sebagian kecil (le

bih kecil dari 5%) dalam bentuk tidak berubah. Jumlah

dosis yang dieksresi sebagai metabolit p-hidroksilasi

menurun dengan meningkatnya dosis oleh karena adanya

kejenuhan metabolisme Fenitoin, sedang jumlah obat ti

dak berubah yang dieksresi meningkat sesuai dengan me

ningkatnya konsentrasi dalam serum. Dengan demikian

metabolisme Fenitoin ini adalah "dose dependent" atau

mengikuti farmakokinetik non linier dan akan diperoleh .

gambaran yang lebih baik dalam analisisnya bila diguna

kan kinetik Michaelis Menten dari pada kinetik order

satu. Berdasarkan atas persamaan Michaelis Menten ter-

sebut, perkiraan harga Km (konsentrasi serum dimana

terjadi kejenuhan 50%) dan DmciV (dosis maksimum yangmax

dapat dimetabolisme) secara individual pada kondisi in-

vivo dapat diperoleh. Pada percobaan dengan binatang

metabolit p-KPPH dan katekol menghambat metabolisme

Fenitoin lebih lanjut dengan mekanisme umpan balik.

Meskipun demjkian , tidak ada perubahan yang tetap da

lam "clearance" atau waktu paruh dari Fenitoin yang di-

dapat pada voluntir yang mendapat infusi p-HPPH yang

diperpanjang. Berdasarkan penelitian tersebut: dikatakan

bahwa ketergantungan dosis dalam metabolisme lebih ba

nyak disebabkan kejenuhan sistem enzim dari-pada

"feedback inhibition" oleh bentuk metabolitnya



21

8.d. Waktu paruh dan "clearance"

Disebabkan oleh kejenuhan kinetik, penurunan

konsentrasi Fenitoin dalam serum tidak linier dan hal

ini menyebabkan harga waktu paruh yang sebenarnya ti

dak dapat dihitung Waktu paruh pada dosis di -

PAatas 100 mg per hari berkisar 7 - 4 0 jam, dan

"clearance" 15 - 60 ml/jam per kilogram. ^

Hal lain yang mempengaruhi waktu paruh dan "clearance"

adalah perbedaan ras, umur, sebagai contoh pada orang

Eskimo waktu paruh lebih pendek sedangkan "clearance"

lebih tinggi dari-pada orang Dane. Pada pasien dewasa

"clearance" akan menurun dengan meningkatnya dosis,

tetapi pada pasien tua harga "clearance" justru me -

ningkat.

8.e. Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum

Fenitoin merupakan obat yang pada pemakaian kli-

nis perlu pemantauan oleh karena alasan, indikasi dan

kegunaan sebagai berikut.

Alasan dilakukannya pemantauan kadar Fenitoin

dalam serum adalah : 13*18,19,39»40

- Variasi yang lebar dari kadar Fenitoin dalam serum

pada penderita yang diberi dosis lazim.

- Rentang terapetik yang sempit dari Fenitoin.

- Hubungan antara dosis dan kadar Fenitoin dalam se

rum yang non linier oleh karena kejenuhan metabo

lisme.

- Adanya kecenderungan auto induksi.



22

Semuanya itu merupakan masalah dalam pengaturan dosis

yang sesuai untuk tercapainya efek terapi optimal.

Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum tersebut

perlu dilakukan pada indikasi sebagai berikut:1® ,1^ ,20,2Z+

- Bila terjadi kegagalan terapi oleh karena dosis ku-

rang sehingga menimbulkan keadaan sub-terapetik

atau terjadi intoksikasi karena dosis berlebih.

- Menlngkatnya frekuensi serangan pada penderita yang

beberapa waktu sebelumnya sudah bebas serangan ,

hal ini dicurigai kemungkinan adanya "non compli-

ence" dari penderita atau interaksi dengan obat

lain yang diminum bersama-sama dengan Fenitoin.

- Terjadi status epilepsi pada penderita yang diobati

dengan Fenitoin.

- Bila timbul gejala-gejala "neur^psychiatric".

- Sebelum mertambah atau mengganti dengan obat anti -

konvulsan yang lain.

- Dada anak-anak dimana variasi farmakokinetik Feni

toin sangat besar.

- Pada kehamilan.

Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum ini ber-

guna untuk mengontrol serangan pada penderita epilep

si. Dengan mengetahui kadnr Fenitoin dalam serum ,

keberhasilan terapi dapat tercapai 80 % dari seluruh

penderita oleh karena bila dosis yang diberikan tidak

sesuai dengan kadar optimal serum dalam rentang tera

petik maka dapat dilakukan pengaturan dosis sedemiki-



23

an rupa sehingga kadar'serum optimal dapat tercapai.3

Cara lazim yang selama ini diterapkan yaitu dengan

menaikkan dosis secara bertahap sampai serangan dapat

teratasi dan bila timbul gejala efek samping obat,

dosis harus diturunkan dengan perkiraan pengalaman

klinis. Dengan demikian perubahan dosis hanya berda

sarkan atas respon klinis yang teramati dan secara te

rapi rasional keadaan demikian kurang dapat diterima.-

Dengan adanya pemantauan kadar Fenitoin dalam serum

maka pengaturan dosis menjadi lebih tepat seperti di-

kemukakan oleh J.C. Mucklow (198*0 bila kadar Fenito

in dalam serum 7 Ug/ml maka peningkatan dosis adalah

100 mg/hari, untuk kadar 7 - 1 0 Ug/ml peningkatan do

sis 50 mg/hari sedang kadar lebih besar dari 10 Ug/ml

peningkatan dosis 25 mg/hari sudah„_c.ukup untuk menca-

pai efek terapi yang optimal.

Kegunaan lebih lanjut dari pemantauan kadar Fe

nitoin dalam serum adalah :18,20

- Meningkatkan "complience" dari penderita yang ter-

dorong oleh rasa ingin tahu dan ingin sembuh.

- Dokter dapat mendiskusikan hasil pemantauan yang su

dah diperoleh sehingga menunjang keberhasilan tera

pi yang diharapkan.

Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum dilakukan

bila kadar tunak obat dalam darah telah tercapai yai

tu 7 - 10 hari seteiah pemakaian obat dengan dosis

tertentu.^»9»J-^’̂l-’̂ O l e h karena waktu paruh Fenitoin

12,20

,29



2k

yang cukup panjang (- 22 jam) sehingga pemberian do-

sisi tunggal maupun terbagi , tidak berpengaruh pa

da waktu pengambilan sampel dan fluktuasi kadar dalam

serum masing-masing penderita.1^ ,‘̂* ^ 1 * ^

- Suatu hal yang sering mengganggu dalam peman

tauan kadar Fenitoin adalah adanya interaksi dengan

obat antikonvulsan lain bila diberikan bersama-sama

yaitu Fenobarbital, Asam Valproat, Penzodiazepin,

Suksinimida, Karbamazepin.

19^ekanisme interaksi tersebut diduga sebagai berikut: 7

- Asam Valproat, menggeser Fenitoin dari tempat ikat-

an protein plasma baik in vitro maupun in vivo se

hingga berakibat menurunkan kadar total Fenitoin

dalam serum dan menghambat metabolisme Fenitoin se

hingga kadar Fenitoin bebas meningkat, timbul in-

toksikasi.

- Fenobarbital , menstimulasi metabolisme Fenitoin,

di samping juga menghambat wal^upun tidak dapat

diduga.

- Benzodiazepin ( Diazepam, Klonazepam ), dapat me -

ningkatkan atau menurunkan kadar serum Fenitoin

dengan cara menghambat atau menstimulasi metabo-

lisme Fenitoin.

- Suksinimida ( Etoksuksinimida, Methsuksinimida ),

meningkatkan kadar serum Fenitoin dengan cara meng

hambat metabolisme Fenitoin.

- Karbamazepin, menurunkan kadar serum Fenitoin de-



25

ngan menstimulasi metabolisme Fenitoin.

Obat-obat lain yang sering digunakan bersama-

sama Fenitoin dalam terapi seperti antasida ,Pyridok-

2 ftsin juga menyebabkan turunnya kadar serum Fenitoin.

Antasida menurunkan absorpsi Fenitoin sedangkan Py-

ridoksin belura diketahui mekanisme interaksinya.

9. Farmakologi Fenitoin

9.a. Mekanisme antikonvulsan dari Fenitoin

Mekanisme dasar dari aktifitas Fenitoin sebagai

anti epilepsi masih belum diketahui dengan pasti.

Pada tingkat biokimia studi tentang Fenitoin pada

+ + 27Na _K+-ATP-ase masih menjadi pertentangan pendapat.

Ada dugaan yang mengatakan bahwa Fenitoin meningkat-

kan aktifitas Na+-K+-ATP-ase dalam otak baik in vitro

maupun in vivo, pada otot ske-Jretal dan otot jantung.

Sebaliknya ada yang mengatakan bahwa Fenitoin menurun

kan aktifitas t e r s e b u t B e b e r a p a bagian dari akti

fitas anti konvulsan mungkin meningkatkan influks K-

aktif dan pengeluaran Na dari sel normal. Tetapi ak

tifitas ini mungkin juga menurunkan influks Ka-pasif.

Kemungkinan lain Fenitoin menghambat "up-take" Ca dan

influks ra ke dalam sinaptosoma-sinaptosoma otak, be

berapa peneliti menyimpulkan bahwa aktifitas ini se

bagai akibat dari hambatan pada "central synaptic

transmission" sehingga tidak terjadi kejang. Di sam

ping itu pengaruh Fenitoin pada GABA (Gamma Amino

Butiric Acid'' yan,<r berfungsi menghambat jalannya ke-



26

jang , cimana Fenitoin meningkatkan konsentrasi GABA

pada otak sehingga efek hambatan kejang juga mening-

kat. 19.2?

Dari gambaran di atas dapat dijelaskan kemampu-

an obat ini untuk menstabilkan otak yang hipereksita-

si, walaupun mekanisme yang sesungguhnya dari anti

konvulsan terhadap kejang masih belum diketahui de -

ngan jelas karena penyebab dari kejang itu sendiri

masih belum jelas,

9.b. Dosis 28

Dosis pada orang dewasa dapat diberikan Natrium

Fenitoin 50 - 100 mg per oral tiga kali sehari , jika

perlu dapat ditingkatkan sp.mpai maksimum 200 mg tiga

kali sehari. Anak-anak ^2 6 tahun dapat diberikan do

sis 100 mg, tiga kali sjoha-ri, dan anak-anak <C6 tahun

diberi 30 - 60 mg tiga kali sehari.

9.c. Indikasi 5»19>43

Fenitoin umumnya digunakan untuk tipe epilepsi

yang frekuensi serangannya relatif jarang terjadi ya-

itu epilepsi tipe grand mal, psikomotor dan parsial

(fokal). T'isamping itu Fenitoin juga dapat untuk arit-

mia jantung, myotonia, hiperinsulinisme, migrain dan

neuralgia trigeminal. Juga digunakan pada terapi ren-

jatan listrik ( Electro Convulsion Theraphy ), untuk

meriingankan konvulsinya dan bermanfaat pula pada ke-

lainan ekstrapiramidaliatragenik.



27

9.d. Efek samping dan toksisitas 5,19»27,28,43>44

. Efek samping pada saluran cerna dan gusi adalah

nyeri uluhati, mual, muntah,anoreksia dan hiperplasia

gingiva. Pada kulit menyebabkan dermatitis eksfolia-

tif, ruam eksantema, rash pada kulit, limfadenopati

dan hirsutisrae. Juga dapat menyebabkan kelainan darah

yaitu megaloblastik anemia dan lekopenia. Kelainan

pada hati berupa ikterus maupun hepatitis. Pada tulang

menyebabkan osteomalasia.

Adapun toksisitas yang terjadi agaknya ada kait-

an dengan kadar obat dalam darah, sebagai berikut

- Kadar 20 Ug/ml menunjukkan tanda-tanda tremor,

penglihatan ganda (diplopia), anxiety dan fatigue.

- Kadar ^ 30 Ug/ml menunjukkan t.onda-tanda ataksia,

nistagmus dan berbj.cara berlebihan.

- ^adar ^ 40 Ug/ml terjadi kerusakan daya ingat dan

penurunan intelektual, sedang p^d- kadar lebih dari

60 Ug/ml terjadi somnolence dan koma.

Efek samping dan toksisitas ini tergantung pada

masing-masing individu dan dapat dihilangkan dengan

penurunan dosis selama beberapa hari, setelah itu ao-

sis tidak perlu dikembalikan ke dosis mula-mula.2 ^



BAB III

ALAT, BAHAN DAN METODA PENELITIAN

1« AjL^t

- Gamma counter scintillation, Aloka, Thyronet

- Vortex mixer, Sybrone Thermolyne

- Refrigerated centrifuge, Damon/IEC Division,

Needham Heights Massachusetts, USA

- Tabung polistiren 75 mm X 12 mm

- Clinipette ( Eppendorf repeater )

- Yellow tips dan blue tips

2. Bahan

- Kapsul Natrium Fenitoin ( Dilantin, produk

Warner Lambert Parke Davis ) dengan nomor

batch 416036 yang tercantum pada "Analytical-

report" No. CT 86052.Exp.date : Maret 1991.

- Serbuk murni Natrium Fenitoin baku USP dari

pabrik Warner Lambert ^arke Davis dengan no

mor Sertifikat Analisis A 11A095.

- Phenytoin RIA kit ex Amersham yang berisi :

a. Baku Fenitoin dalam serum manusia ( free

ze dried ), yang terdiri dari eham konsen

trasi sebagai berikut : 0 ; 3,0 ; 9»0 ;

19,0 ; ^ , 0 5 73,5 Ug/ml.

28 1 M I L I KI PERPUSTAKAANj * u n i v e r s i t a s a i r l a n g g a *

S U R A B A Y A _



29

b. Fenitoin yang dilabel dengan yI, ter

diri dari dua vial masing-masing mengan-

dung tidak lebih dari 3 UCi ( 111 K Bq )

dalam 30 ml larutan yang distabil-

kan dengan dapar fosfat.

Larutan ini digunakan sebagai "tracer".

c. Re'agen pengikat Fenitoin ( "freeze dried")

sebanyak dua vial.

3. Metoda Penelitian

3. A.Analisis kualitatif

Analisis kualitatif di]akukan terhadap kapsul Na-

Fenitoin dan serbuk murni. sesuai dengan ketentuan dalam

Farmakope Indonesia Fdisi III, didapat hasil positif,sbb:

- Dilarutkan 250 mg dalam 5 ml air, larutan bereaksi al

kalis terhadap lakmus P; pada pengasaman' dengan asam

klorida encer P, terbentuk endapan putih.

- Dilarutkan 100 mg dalam 10 ml larutan piridin P 10 %

b/v, ditambahkan 1 ml larutan tembaga (II) sulfat piri

din P, dibiarkan 10 menit; terbentuk endapan biru.

- Suhu lebur sisa yar.g diperoleh p a d a penetapan kadar,

lebih kurang 295 °.

- Spektrum serapan Lnframerah sisa dari penetapan kadar,

yang didispersikan dalam KBr P ,menunjuk’.'..an maksimum

hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada

Fenitoin PK.

125



30

Kriteria subyek

Subyek adalah penderita epilepsi tipe grand mal yarig

sedang dirawat jalan pada poliklinik bagian ileuro -

logi RSUD Dr. Soetomo Surabaya. ( tipe grand mal

ditandai dengan kejang tonik-klonik umum disertai

hilangnya kesadaran pada penderita dan rekaman EEG

menunjukkan epilepsi tipe grand: mal ) .

Penderita baru pertama kali diobati dengan Fenitoin

dan tidak menggunakan obat lain yang dapat menggang-

gu metabolisme Fenitoin.

°enderita dalam keadaan sub terapetik, terapetik

dan toksik dengan dasar sebagai berikut:

untuk sub terapetik : secara klinis masih menunjuk

kan kejang tonik-klonik umum

dan hilangnya kesadaran.

untuk terapetik : gejala sub-terapetik di atas

sudah teratasi.

untuk toksik : ataksia, nistagmus, penglihat-

an ganda dan tremor.

Jenis kelamin : pria dan wanita.

Umur : 14 -*.50 tahun.

Berat badan : 40 - 70 kg.

Pemeriksaan klinis faal hati yaitu SGOT ( Serum

Glutamic Oxaloacetic Transaminase ) dan SGPT ( Serum

Glutamic Pyruvic Transaminase ) serta faal ginjal

yaitu BUN ( Blood Ureum Nitrogen ) dan creatinine



31

serum di laboratorium ^atologi Klinik RSUD Dr. Soe

tomo Surabaya, menunjukkan hasil dalam batas normal.

3.C, Protokol

Berdasarkan kriteria subyek di atas, dipilih

13 orang penderita.Penderita-penderita tersebut dio-

bati Fenitoin dengan dosis berdasarkan pengalaman

klinis sesuai dengan berat badan dan keadaan

penderita itu sendiri. Bila masih timbul kejang ma

ka penderita dimasukkan dalam kelompok sub-terapetik

dan pengobatan dilanjutkan dengan menaikkan dosis

sampai 50-100 mg, Sekurang-kurangnya dua minggu se-

telah peningkatan dosis, perkembangan klinis pende--

rita diamati , bila kejang sudah dapat teratasi ma

ka penderita tersebut dimasukkan dalam kelompok te

rapetik, Pengobatan dilanjutkan dengan dosis tetap.

Bila timbul gejala intoksikasi maka penderita ter

sebut dimasukkan dalam kelompok toksik, selanjutnya

dosis diturunkan perlahan-lahan sampai dicapai kea

daan terapetik kembali.

Pengambilan sampel darah dilakukan pada keada-

daan tunak(steady state),dalam tujuh sampai sepuluh

hari setelah pemakaian dosis untuk kelompok sub te

rapetik dan terapetik, sedangkan untuk kelompok

toksik sampel diambil pada saat penderita menunjuk

kan gejala intoksikasi. Waktu pengambilan sampel

tiga sampai empat jam setelah obat diminum ("peak

level time”). Jumlah darah yang diambil lebih ku -



32

rang lima ml dari vena cubiti dengan "disposable

syringe". Serum dipisahkan dari sampel darah dengan

Jalan dipusingkan pada kecepatan 2000 putaitan per

menit ( rpm ). Selanjutnya serum disimpan dalam ta-

bung venoject tiga cc pada suhu - 20°C (freezer),

sampai dilakukan penetapan kadar.

3.D. Tahapan ker.la

3 .D.1. Persianan bahan

- Serum penderita :

dicairkan dengan jalan mendiamkan pada suhu kamar

sampai seluruh serum mencair kemudian dihomogenkan

dengan jalan membalik-balik tabung perlahan-lahan.

- Penyiapan larutan baku Fenitoin:

a. Isi masing-masing vial diturunkan dengan cara

•diketuk-ketuk beberapa waktu supaya isi berada

di dasar vial. Tutup kemudian dipindahkan perla

han-lahan untuk m&ncegah hilangnya partikel-par-

tikel kecil yang menempel pada tutup.

b. Ditambahkan 500 U1 aqua bidestilata pada masing-

masing vial dengan menggunakan clinipette 500 U1

dan blue tips.

c. Tutup diletakkan kembali pada tempatnya ( penu-

tup vial ) dan isi dibalik-balik perlahan sampai

terlarut sempurna.

Larutan baku Fenitoin setelah selesai dipakai

harus disimpan pada suhu - 20°C ( stabil dalam -

waktu Satu bulan ).



33

- Reagen pengikat Fenitoin :

Kedua vial pereaksi masing-masing dilarutkan dengan

2? - 1 ml aqua bidestilata , kemudian dicampur da -

lam gelas beker yang bersih. Pereaksi ini merupakan

partikel-partikel kecil yang harus dijaga supaya

selalu dalam bentuk suspensi ( dengan menggunakan

"magnetic stirrer" ) selama pemakaian.

Setelah pemakaian selesai, pereaksi ini harus disim-

pan pada suhu - 20°C ( stabil dalam waktu satu bu-

lan ) .

125- Fenitoin yang dilabel dengan ;

Bahan ini sudah siap digunakan, kedua isi vial dapat

dicampur dalam satu gelas beker yang bersih.

Setelah pemakaian selesai larutan ini harus disimpan

pada suhu dua sampai empat derajat Celcius ( stabil

dalam waktu satu bulan ),

3 .D.2. Pembuatan kurva kalibrasi

- Disiapkan tabung untuk keenam larutan baku dan dibe-

ri tanda sesuai dengan konsentrasi masing-masing

( 0 ; 3,0 ; 9,0 ; 19,0 ; kk,0 ; 71,5 Ug/ml ).

- Dari masing-masing larutan baku dipipet 20 U1 dengan

menggunakan clinipette 20 U1 dan yellow tips kemu

dian dimasukkan ke dalam tabung-tabung di atas se.-

suai konsentrasi masing-masing.

125- Dari larutan Fenitoin yang dilabel dengan di -

pipet 1000 U1 dan dimasukkan ke dalam tabung-tabung

di atas ( dengan menggunakan clinipette 1000 U1 dan



blue tips ).

- Dipipet larutan reagen pengikat Fenitoin dengan

mengggunakan multipette dan diraasukkan 1000 U1 ke-

dalam semua tabung tersebut.

- Semua tabung dihomogenkan pada vortex mixer kemu -

dian diinkubasikan selama satu jam pada suhu 15 -

30 °c .

- Tabung diletakkan pada refrigerated centrifuge ke

mudian dipusingkan dengan kekuatan paling sedikit

1500 g dalam waktu sekurang-kurangnya 15 menit.

Pendinginan dan kekuatan yang tinggi akan membantu

pemisahan.

- Pada akhir pemusingan penghentian dilakukan perla-

han-lahan ( bertahap ).

- Tabung dipindahkan hati-hati dengan goncangan se_

minimal mungkin kemudian diletakkan pada rak dekan-

tasi.

- Tabung-tabung yang sudah tersusun rapi dibalikkan

perlahan-lahan dengan gerakan satu arah sehingga

endapan yang tertinggal di dasar tabung tidak ter-

ganggu ( dihindari adanya pengocokan tabung ).

- Tabung dibiarkan dalam keadaan terbalik hingga isi

mengalir pada kertas tissue yang diletakkan pada

tempat yang sesuai selama 10 - 15 menit.

- Setelah pengaliran selesai , cairan yang tertinggal

pada sisi tabung dibersihkan dengan kertas tissue.

- Masing-masing tabung dicacah pada pencacah Gamma

34



35

selama satu raenit ( tabung-tabung tersebut hanya

dipakai untuk satu kali pengamatan ).

3.p . 3- Penentuan kadar Fenitoin dalam sampe! serum

- Tabung-tabung ditandai dan disusun sesuai dengan

nomer sampel.

- Dipipet 20 HI dari masing-masing sampel serum dan

dimasukkan ke dalam tabung yang sudah disediakan.

- Selanjutnya pengerjaan sama seperti pada pembuatan

kurva kalibrasi.

3.E. Pengolahan data

Untuk mendapatkah kadar Fenitoin dalam sampel serum

dilakukan tahapan sebagai berikut :

- sebelum pencacahan "tracer" , terlebih dahulu dila

kukan pengukuran "background" dengan menggunakan

tabung polistiren kosong .

- Harga Count Per Minute ( CPM ) dari masing -masing

larutan baku digambarkan dalam kertas grafik terha

dap konsentrasi larutan baku Fenitoin seperti yang

tercantum pada label Phenytoin RIA kit.

- kemudian dibuat kurva dengan jalan menghubungkan

titik-titik pada grafik, menggunakan alat "flexi -

ble curve" sehingga didapatkan grafik parabola.

- Dengan mengintrapolasikan harga CPM dari sampel se

rum pada kurva kalibrasi tersebut akan didapatkan

kadar Fenitoin dalam sampel serum ,



BAB IV

HASIL PENELITIAN

Dari hasil penelitian yang telah dilakukan, dipero-

leh hasil sebagai berikut :

1. Kurva kalibrasi

Kurva kalibrasi dibuat untuk satu rangkaian ana

lysis yang dikerjakan sekaligus bersamaan dengan pene-

tapan kadar Fenitoin dalam sampel serum. Sesuai dengan

ketentuan dari "Phenytoin RIA kit”, kurva kalibrasi di

buat dari enam macam larutan baku dengan kadar seperti

tercantum pada tabel I.

Hasil pengamatan tercantum pada gambar I dsn tgbel II.

2. Penetapan kadar Fenitoin dalam samt>el serum

Dengan mengintrapolasikan harga "Count Per Minute"

(CPM) dari masing-masing sampel serum pada kurva kali

brasi pada gambar I akan didapatkan kadar Fenitoin da

lam sampel serum.

Hubungan antara dosis, keadaan klinis penderita dan ka

dar Fenitoin dalam sampel serum tertera pada tabel III.

36



37

TABEL I

KONSENTRASI LARUTAN BAKU UNTUK PENENTUAH KURVA KALIBRASI

Larutan baku Konsentrasi (Ug/ml)

A 0

B 3,0

C 9,0

D 19,0

E 44,0

F' 71,5



38

TAREL II

HARGA COUNT PER MINUTE ( CPM ) DARI ENAM LARUTAN BAKU

FENITOIN DALAM SERUM UNTUK PEMBUATAN KURVA KALIBRASI

Konsentrasi larutan baku

( Ug/ml )

Duplikasi CPM Rata-rata CPM

0 6422?

642016^214

3,0 45385

463504586 8

9,0 23115

2262?22871

19,0 -14233

1471214473

44,0 7392

74237408

71,5 3939

39733956



------1 Ug Fenitoin/ml

GAMBAR I. KURVA KALIBRASI ( CPM TERHADAP KONSENTRASI )

39



cr>un

-p-

OJ

roM

5̂5 o • COCO

wK9

W' 3

1-3CO

M«

Hhd

K t?J w

c+c-i

Hro

OJH

OJro

pi-D

uip*

H-J

OS'

§w

r*J ►-dh;i

St.NJ

s-:hd

•£*-F*

-P>*

•P*4**

Ul

xbJ

H-J

COo

VJl

U1

mj

td

roH

HH

Hv£>

oO

OO

O\J

1o

OO

OO

11

'0

•o

OO

oo

MU

1 11

HH

HH

^0o

OO

OO

VJ1

OO

OO

W oro

Hco

OO

Ho

OCO

Ho

OH

/—V

O!"1

B TOH

oO O

*

v-M o 0 1 1 wM

oM

0 1M

o

(X)o

' VJ1

*<*

**

<««*

-Jf-

1ON

COON

onU

lUJ

V>4

COV_>

JVj

J

ro-J

o*+

«•ON

-JV>

JU

1

ro -rs»

COCO

h3 C

OH

CO

COCO

*--

C •

"*D

CTD

fi

■•“

m ■’p

—-

------

-----p

■•

••

•• p

- —

------

----

o'

?? O

'4

o

'hi

o

'o

'o

'1

1.

■ TO

1p3

1

P

l1

1I

ch• ,

H* c

+c+

»Cj

c+5+

ct*

•1

CD?

r a?

CD

a>(J)

. <D

(])(D

i■

li4

c+ H

Jcf

4H

COp

Pf

piP

: P

p>P

•(D

' 0

CT)<D

ct-

ct-

«+O

'c+

c+P

-H

-•

p.

: P*

P-

P-

xi

Ps*

■ ?v

XX

•»♦ ♦

• ♦

• ♦

••• •

• •

««• •

cH-

p

XJU

X

po m

j. x

P> o

q ^

B

XX

tJP

p

CD

c-t-

a>c

+(0

(D

ch (

0 (T)

P* C

DCD

p’c

_i.

p) C

_J.

po c

_).c

j.P

C_J

. C_J

.p

C_l

.C_

J.U

X

P?

r p>

ro

pj

^CO

pi

;o

OP

pP

>•P

c+

pTO

p

p-

w p

P-

H P

og

PP

!>;-

H Q

nq

P-

HH

-np

mP

TO

P f

mP

Oq

nqS2

j«

* )

c_j.

D-*

»u ^ TO

TO •

1 +CO

M

TOCO

P

PP)

dp

03

P(D

Pft

PP

c+

O'

o'

c4cl

-►

dM

P-

P-

J1

PP

Pta

SX

TO

.H

c_j.

c+H

MCO

fO

«+ra

P

CD

XTO

ciCO

e+ H

-'P>

fo

4

5hi

p

PP

1P>

P*

aq

mp3

••

P

Ha

ct*

B

P-

y

P-

*dX

P *

dd

<T>

COCO

Pp

CO

CDCO

ct-

P>p

-H

0)P

- H

-P*

C.>

P*CD

•iX

PX

4Q*

o'

.c

P* P

tJTO

X

TO

3p

CDH

Hp

-P

p)

P

p.

CD

PP

h-1

a-

p•X

*d

PfW

P)

P-

P c

rqp

U'

ro -

mP

'P

'TO

Hp

p.

P•

PP

-H

c+c+

PCO

(D

(D0)

. •

pP)

4

4n>

i ■1

1.

11

*-i

£ so C3 jq 3 H

§ Q > 55 £ O w tej

M K3

O M u > s CO fcy W cj 3 ss W £ I fej 0 H s CO

fcH M H



??(0

H

(R3

H

- B

P

P

CT

*

ct- c

o P

P

- £

<<i

P

P>

P

P

P

P

TO

X

op

,

-I-

TOn

- (d

h

- P

t-

i TO

4

p B

TO

p.

P

CD

P-

c+ ?

7‘ 1—

1 P-

P

P

• 4

?r

p

P

tr

iprV

0)

TO

PI

TO

IP

p P

T *~

i S2

TO p

HJ

<D <

<i P

?r

p)

>j

P

to4

P,P

P P

TO

PTO

p-

I TO

P?r

p

C

P-

cl-

4

p P

p

H-X

1

£

S“

(PJ 'S

o',

<p

p u‘ P P1 P' O TO P-

TO

p,c_

r. P

P

- P)

^

C+

PP

CD

TO

3 X

p

. cf

P

£

P

p)

?t<

h-

Pi C

D 3

p

4

p>

*■

2.

■»■&

P

P> 3

P*

I-'

jAp

P

£T

Op*

£

to3

P

►d

.TO0)

.CD

p.

P-P>

■H

-p4 H

* f

l»

—

P-

p

O j

jp

M

o'

CD p

fcrp

*

P'TO

o

cn

TO

r

i TO

•

<r*

P

CD p

) >

1

P-

TO C

l. CD

(D

m p

p

nn

P

p>

H-p

P-

4CD

. (D

3

TO

OV

dP

O

P

P

W <D P 0̂ P 82 CJ p p h-> H- l-< P- tt

HP* r

oo

CO

»*>> H

HO

bd coCO o

£

ono

ro oUJ o

IV)

v>J

HJ•r)

hj

VJl ui ui

CT\ V»

V£>o> ■f

s*CTN -0

H

P' O 0 1 o o o

l-J o 0 1 p» o 0 1 p* o o

H O 0 1 0 1 H O O

P* U1 0 1 0 1 H UT o

o 0 1 H O 0 1 H O O

P> o 0 1 p* o 0 1 M O O

\ji o 0 1 H o 0 1 o

o 0 1 P1

o o J H O O

H Ch I o \ p> cn ui

P" o 0 1 p> Ul 0 1 p* ui o

N) o 0 1 pj o 0 1 H O o

pj o 0 1 P" UI 0 1 pj KJ) o

IO o 0 1 pj o 0 1 H O o

1-9 UJ 4̂ hrJ On 00 PJ O 0 1 H O 0 1 M O O PJ o 0 1 H O 0 1 PJ o o

o 02 cj bJ LXJ

c+ P> g1

P TObJ W

Pt p< Pt

Pt

fc) o CO H C/3

4 , 7 5

-p>* ro VJ1

no no ui

6 , 7 5

SUB T 2 R A P 2 2 IK .

F*i

■j-.-

9tJ

•

HH &H

Hrv

)p*

CJCO

•4̂H

CT\

CDu

ih->

t*J

«•>•

<««•

KJ■ --

---J

o-J

P»

U1M

3U

i\J

1VM

N

.H .i. 'C *

roro

HU

Tv.n

VX)

OO

O•#

••«#

K '1

Ma

:\O

Jro

COVj

JCO

COU

lPH r'

i

1-0f*

9 1-3

.- K3

K3

t-3 C

Of-3

»-3

C/D

H9 H

3 w

HD C

OCD

O

CDO

CD

(D

CiO

CD

Cl

O

CD

C2CD

P

4•

?r 4

X 4

^

CTo

'?r

4

o'

i-S

O'

TO

p>TO

P>

P3

1TO

P)

1

TO

P

1P

1

P-^Z

lP

-«►d

h

-p

-^d

ct

p->

d.

cH►

d cf

CT>cd

CDCD

(D

X 0

) CD

X C

D CD

CD

CDH*

<+c+

rf H

ch 4

H-

Hicf

Hi

P-

p-

P-

P-

P)P

- p)

P-

pP

- p

?r^d

p?>d

roCD

CD0)

c+c+

c+cf

H-

P-

p.

P-

?r?r

?r« •

..

..••

••

......

......

.....

......

.....

• •

• •

ct-

prp

k’/

TO

«+ct

-TO

X

ct-T

O

XTO

cf

CPHi

CD

P-

CDCD

P

-Hi

CD

fD

4

CD

CDCD

P

-C_

J.CD

C_i.

TO c

_i.

C_J.

p.

CD c

_p.c

_i.

CD c

_i.c

_j.

C_J.

pj

P33

P>

c+ P

)P

p)

3

P>

P3

P

P

P

PP

o

pP>

P

H X

O

P* p

o

P* p

P> X

TO*-i

TO

TO T

OP

Hi

p (

ItjHi

p

rn>

P3

TOTO

TOTO

e

toTO

P>

TO

p*TO

1 +

TO

pfcy

dP

£

TO

dC

o

.C

P

-P

P

P

P,

3:•O

-P

- P

.p>

o'

p>o

' 3

d-c

/P

oJ

P.

fc*P>

TO

P>pj

,I

fiP

P

1 \

1f1*

CJ*

ct-

S'

p'

cfc+

cf&■

-P3

CDcd

?r

TO

CDCD

cf

act*

TO

cHc+

^

PHi

p

P-

Hi C

_j.Hi

P

-(D

3

CDCD

P3

PiP

P*

P

P)

PP

TO

f5̂4

C

i-i►

d P

--

s^d

p

P3TO

P)

P3CD

X

CDCD

*CD

p<

cf"

c+ct

-c+

p)

cH^d

P

cf«+

X!?J

jP5

OP)

P-

HP

- CD

p.

p.

«-}-

p.

fiJH

TOTO

TOX

P*

?r H

iTO

P<

P-

?T

HCO

P-

P-

P-

cf

TOp

.TO

^TO

O

'P

TO

p

TOP

CD

c

&TO

P

P •

dP

. ^

p.

PJ

3

& P

'P

- CD

(0p

p

P

P

PP

Hi

P'

O'

tf p

Ui

PJ

MP

Jp

.o

'cf

ct*ct

-ct

- p

CD

P1CD

O-

(D

O'

CD

H4

P

HiP

- Hi

CD

Hi

Ppj

pt

p

H

p

pc+

c+p

j ct

' cf

cfP

pO

P

P

;«t/3

TO'd

to

Hi

TOH

-P

-p

- p

- p

P-

p

<H- 1 1 H* p Hi P cf

T A B E L I I I

(lanjutan)



BAB V

PEMBAHASAN

Pada penelitian ini dipilih penderita epilepsi tipe grand-

mal yang baru pertama kali diobati dengan Fenitoin dan tidak

menggunakan obat-obat lain yang dapat mengganggu metabolisme

Fenitoin. Dosis ditentukan dan diberikan sendiri oleh dokter

berdasarkan pengalaman klinis dan keadaan klinis penderita

yang teramati. pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 200

atau 300 mg per hari. Apabila setelah pengobatan sekurang-ku-

rangnya dua minggu # serangan kejang masih ada, maka dosis

ditingkatkan sampai 50 atau 100 rag untuk tercapainya efek op

timal obat.^*1^*1® Di samping itu penentuan dosis dapat juga

dengan berdasarkan berat badan, yang bagi orang Barat dosis

diberikan berkisar 4 - 8 m g A g berat b a d a n . 5»23»24 Bagl

orang Indonesia, hal ini masih belum diketahui secara tepat

berapa dosis yamg sesuai pada pengobatan dengan Fenitoin.

Dalam penelitian ini , penderita mula-mula diberi obat

dengan dosis 200 atau 300 mg sesuai dengan keadaan klinis

atau berat badan. .

Dari 13 penderita epilepsi yang diamati ( lihat tabel

III), sesuai dengan kriteria klinis yang telah disebutkan

dalam metoda penelitian, ternyata 10 kasus menunjukkan res-

pon sub- terapatik, 9 kasus dengan respon terapetik dan 5

kasus dengan respon toksik.



43

Untuk kelompok sub-terapetik, semua penderita menun

jukkan kadar serum Fenitoin kurang dari 10 Ug/ml, yaitu da

lam rentang 0,63 - 8,75 Ug/ml. Untuk kelompok terapetik di

dapat rentang 6,0 - 20,75 Ug/ml, sedangkan menurut peneli-

ti-peneliti terdahulu, rentang terapetik untuk orang Barat

adalah 10 - 20 Ug/ml.^’̂’̂*^’® ^ . Membandingkan hasil pene

litian ini dengan hasil yang sudah ada itu, kemungkinan me-

mang rentang terapetik intuk orang Indonesia dimulai dengan

harga yang rendah seperti ditunjukkan oleh penderita nomor

6,7,11,dan 13 dari kelompok terapetik dengan kadar kurang

dari 10 Ug/ml. Data ini masih sangat terbatas, oleh karena

itu memerlukan penelitian lebih lanjut untuk memperoleh

gambaran yang lebih tepat berapa sebenarnya rentang terape

tik untuk orang Indonesia, karena ada satu penderita dari

kelompok ini (nomor 10) menunjukkan kadar 25,13 Ug/ml.

Ada kemungkinan kadar optimal penderita tersebut memang

berada di luar rentang terapetik, seperti yang pernah dike-

m ikakan oleh Lund (1974), Hvidberg (1976) dan Finn (1985)

bahwa rentang terapetik 10 - 20 Ug/ml hanya digunakan seba

gai petunjuk, yang dinerkirakan dalam batas tersebut kejang

dapat teratasi. Kemungkinan lain penderita tersebut sudah

menunjukkan intoksikasi berupa mikronistagmus yang hanya

dapat dideteksi dengan alat Electro Nystagmo Graphy karena

tiga minggu setelah itu pemantauan dilakukan kembali, ter-

nyata menunjukkan kadar 50,25 Ug/ml dengan gejala intoksi

kasi berupa tremor, ataksi^, nistagmus dan diplopia.

Dari kelompok dengan respon toksik, 80 % menunjukkan kadar



lebih dari 2 0 Ug/ml, yaitu dalam rentang 2 4 , 1 3 - 5 0 , 2 5 Ug/

ml kecuali satu renderita (nomor 11) pada kadar rendah

10,38 Ug/ml, telah menunjukkan gejala intoksikasi tremor.l£

Walaupun tremor ini merupakan intoksikasi ringan, sebe-

narnya intoksikasi jarang terjadi pada kadar kurang dari

] 214 Ug/ml. Pada beberapa keadaan kadar serum total bukan

27merupakan petunjuk untuk hubungan dosis dan toksisitas. '

Oleh karena itu , tremor tersebut disebabkan oleh dosis

atau hal lain , belum dapat diketahui dengan pasti,

Dari kelompok sub-terapetik, terapetik dan toksik,

memang ada perbedaan respon individual yang bervariasi bi

la dihubungkan dengan dosis seperti ditunjukkan dalam ta-

bel III. Contoh, penderita nomor 4 dari kelompok sub-tera

petik dengan dosis 2 0 0 mg menunjukkan kadar 0 , 6 3 Ug/ml se-

dangkan penderita nomor l dengan dosis yang sama menunjuk

kan kadar 4,88 Ug/ml. ^ada penderita nomor 4 ini perlu di-

curigai adanya "non complience", mungkin obat tidak diminum

sesuai dengan aturan yang diborikan atau minum obat lain

yang menyebabkan kacar Fenitoin menurun, oleh karena dalam

penelitian ini ’-enderita diperlakukan "ambulatory" (rawat

jalan).

Secara umum kadar yang bervariasi diantara penderita-

penderita tersebut mungkin juga dipengaruhi oleh faktor in

dividual (absorbsi, metabolisme) dan berat-ringannya freku-

ensi kejang itu sendiri,3»4,8,11 nerbedaan absorbsi tergan-

tung pH dari tempat absorpsi, ada atau tidaknya makanan da

lam lambung , keadaan klinis saluran rencernaan dan inter-

.44



45

aksi obat dengan komponen-komponen calam saluran pencerna-

an. ' Dada metabolisme faktor genetik merupakan faktor

11 12yang paling besar pengaruhnya. ’ Adanya defisiensi en-

zim untuk para-hidroksilasi karena faktor perbedaan gene-

tik ini dapat menyebabkan terjadinya akumulasi dari Fenito

in yang tidak d i m e t a b o l i s m e D i samping itu ad-jnya auto-

induksi dapat mempengaruhi metabolisme, juga ras, diet le-

mak dan protein. Adanya auto induksi oleh karena Fenitoin

sebagai induser akan menginduksi enzim sehingga memperce-

pat metabolisme Fenitoin itu sendiri, oleh karenanya dapat

terjadi kadar serum yang rendah meskipun dosis yang diberi

kan cukup tinggi.5,22,46 pada bangsa Negro, metabolisme

Fenitoin terjadi lebih lambat dari pada bangsa Kaukasia."^’̂

Diet rendah lemak dan protein dap-t menurunkan jumlah en

zim Cytochrom P ^ q yang berperan pada para-hidroksilasi Fe

nitoin. ^9 oleh karena itu kemampua.n para-hidroksilasi

juga menurun , sehingga keadaan jenuh cepat tercapai dan

kadar obat yang tidak dimetabolisme meningkat.

Selain faktor individual, berat ringannya frekuensi

kej?ng juga berpen(?;nruh terhadap variasi kadar. Pada pende

rita dengan frekuensi kejang rendah, kejang dapat teratasi

meskipun kadar obat dalam serum masih menunjukkan kadar

sub-terapetik, sementara itu nada penderjta epilepsi yang

lebih berat, kontrol terhadap kejang lebih sulit meskipun

kadar dalam serum sudah menunjukkan batas toksik.2»H*15

Fenitoin terikat - 90 % oleh protein plasma, sedang-

kan yang berada dalam bentuk bebas 1 10 %.3,8,19



46

Dari beberapa metoda analisis kadar yang telah ads., kadar

yang ditentukan adalah kadar Fenitoin total, oleh karena

untuk menentukan kadar Fenitoin bebas diperlukan metoda

yang lebih kompleks, diantaranya dengan proses dialisa dan

11 12ultrafiltrasi. ■» Walaupun demikian , penetapan kadar

total serum Fenitoin tersebut dianggap cukup dapat mewakil-

i . 3,11,12 Pada tiap penderita jumlah Fenitoin bebas ini

bervariasi. Hal ini ada hubungannya dengan kemampuan ikat

an protein pada masing-masing penderita, tetapi hal ini ma

sih merupakan pertentangan. Booker dan Darcey (1973), Hoop

er <1974) dan Bochner et al (1974), melaporkan bahwa memang

ada perbedaan kemampuan ikatan protein pada masing-masing

penderita, tetapi hal ini dibantah oleh Barth (1976), Yaco-

bi (1977) dan i'lonk (1978) yang mengs.takan bahwa perbedaan

kadar Fenitoin bebas dalam kaitannya dengan ikatan protein

tidak lebih dari "dua kali".11 *12» J o n e s dan Wimbish

(1985) mengatakan bahwa perbedaan "dua kali" ini (100 %)

menjadi sangat berarti terhadap rentang kadar Fenitoin be

bas yang sangat sempit yaitu 1 - 2 Ug/ml (- 10 % dari jum

lah total).1^

Adanya respon yang individual dan sangat bervariasi

ini adalah gaptbaran dari si fat farmakokinetik Fenitoin .yang

non linier, sehingga hubungan antara dosis dan kadar obat

dalam darah tidak dapat o'iduga dan reaksi kejenuhan enzim

yang terjadi sangat individual.11,1®

Dengan demikian pemantauan kadar serum Fenitoin me

mang perlu dilakukan ]ebih-lebih r'ada keadaan dimana kon-



k7

trol terhadap kejang tidak memadai dan seberapa besar do

sis dapat diprediksi memerlukan perhitungan lebih lanjut

dengan dasar-dasar farmakokinetik.



BAB VI

KESIMPULAN

Dari hasil pemantauan terhadap beberapa penderita

epilepsi tipe grand mal , terapi dengan obat tunggal Na

trium Fenitoin ( Dilantin, produk Warner Lambert Parke -

Davis dari NO, Batch 416036, dapat disimpulkan sebagai -

berikut ;

1. Respon sub-terapetik terjadi pada kadar kurang dari 10

Ug/ml yaitu dalam rentang 0,63 - 8,75 Ug/ml (10 kasus).

2* Respon terapetik terjadi pada rentang kadar 6,0 - 20,75

Ug/ml (8 kasus),

3. Terjadi tumpang-tindj.h kadar sub-terapetik dan terape-

petik pada rentang kadar 6,0 - 8,75 Ug/ml, yang diduga

disebabkan oleh respon individual terhadap Fenitoin de

ngan dosis yang diberikan,

4 . Respon toksik terjadi pada rentang kadar 2 4 , 1 3 - 5 0 , 2 5

Ug/ml (*i kasus).

48



BAB VII

SARAN-SARAN

1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah

sampel yang lebih banyak sehingga dari populasi yang

lebih besar dapat diketahui berapa rentang kadar sub-

terapetik, terapetik dan toksik yang sesungguhnya ba-

gi orang Indonesia.

2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dosis indivi-

du untuk memprediksi kadar aman terapi.

49



BAR VIII

DAFTAR PUSTAKA

1. Chandra B. Beberapa segi dari Epilepsi. 1986;3-23*

2. Sidharta p . Epilepsi. Edisi pertama. Jakarta: PT. Gaya

Favorit press, 1981;12,19,21-25,80-95.

3. Reynold EH, Shorvon SD, Galbraith AW,Chadwick D, Della-

portas Cl, Vydelingum L. Phenytoin monotheraphy for E-

pilepsi. Epilepsia, 1981;22:475-488.

4. Penry J K . Ed. Epilepsy : Diagnosis management quality

of life. New York: Raven Press, 1986: 1-7,15-17.

5. Gan S. Ed. Farmakologi dan Terapi. Edisi dua. Jakarta:

PT. Intermasa, 1980: 115-130.

6. Chiba K, Ishizaki T, Miura H, Minagawa K. Michaelis-

'•'enten pharmacokinetics of Diphenylhydantoin and appli

cation in pediatric age patient. The journal of Pedia

trics, 1980; 96/3: 479-484.

7. Weatherall DJ. Oxford Textbook of Medicine. First Edi

tion. England: Oxford University Press, 1985: 21.3-4,

21.68-116, 21.126-141.

8. Lund L. Anticonvulsant effect of Diphenylhydantoin re

lative to plasma levels. Arch Neurol, 1974; 31: 269-

294.

9- ?/ullen pV/. Optimal Phenytoin theraphy. Clinical Pharma

cology and Therapeutics, 1978; 23: 228-232.

10. Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. Lange

50



Medical Publication. Cnlifornia. 1982: 239-254.

11. Richen A. Clinical pharmacokinetics of Phenytoin .

Clinical Dharmacokinetics, 1979; 4: 153-169.

12. Hvidberg EF, Dam M. Clinical pharmacokinetics of Anti

convulsants. Clinical pharmacokinetics,1976; 1: l6l-

188.

13. Vozeh S, Muir KT, Sheiner LB, Follath F. Predicting

individual Phenytoin dosage. Journal of Pharmacokine

tics and Biopharmaceutics, 1981; 9/2: 131-146.

14. Van Der Velde EA, Driessen 0. Predicting of Phenytoin

dosage in relation to the variability of Phenytoin

plasma concentration. Br.J.Clin. Pharmacology, 1981;

1: 40-52.

15. Richen A, Dunlop A. Serum Phenytoin levels in manage

ment of Epilepsy. The Lancet, 1975; August: 247-248.

16. Tudden TM, Allen J p , Valutsky '.'/A, et al. Individuali

zation of Phenytoin dosage regimens. Clinical Pharma

cology and Therapeutics,1976; 2 1 : 287-293.

17. Atkinson AJ, Shaw JM. Pharmacokinetics study of pati

ent with Diphenylhydantoin toxicity. Clinical Pharma

cology and Therapeutics, 1973; 14: 521-527.

18. De Wolff FA, Breimer DD. Ed. Therapeutic Relevance of

Drug Assayi Leiden: Leiden University Press, 1979:

30-41.

19. Frey HH, Janz D. Ed. Handbook of Experimental Pharma

cology: Antiepileptic Drugs. Berlin-Heidelberg-New -

Vork-Tokyo: Springer Verlag, 1985.



52

20. Kutt H, Penry JK. Usefulness of blood levels of Anti

epileptic drugs. Arch Neurol, 1974; 31: 283-288.

21. Sastrodiwirjo S, Harahap TP, Kusumoputro S. Neurologi.

Jakarta: Penerbit Universltas Indonesia, 1980: 28-47.

22. Kutt H. Interaction between Anticonvulsant and other

commonly prescribed drugs. Epilepsia, 1980; 25: S;q8-129.

23. Goodman LS, Gilman . The Pharmacological Basic of The-

repeutics. 6 ^ Ed. London: The Macmillan, 1970:448-471.

24. Bruni J. Antiepileptic drugs. Modern Medicine of Asia,

1981; 17/2: 25-33.

25. Farmakope Indonesia. Edisi III. Jakarta: Departemen Ke- .

sehatan Republik Indonesia, 1979:493*

26. Stecher PG. Ed. The Merck Index. Eight Ed. USA: Merck

and Co Inc, 1966: 388.

27. Finn A l . Therapeutic drug monitoring of Phenytoin.

Applied Therapeutic Drug Monitoring, 1985; 11: 11-16.

28. The Pharmaceutical Codex. Eleventh Ed. London: The Phar

maceutical Dress, 1979: 697-700.

29. Spiehler W, Sun L, Miyada D S , et al. Raaioimmunoassay-

F.nzyme immunoassay- Spectrophotometry and Gas Liquid

Chromatography compared for determination of Phenobar-

bital and Diphenylhydantoin. Clinical Chemistry, 1976;

22/6: 749-753.

30. Orme ML, Borga 0, Cook CE, Sjoqvist F. Measurement of

Diphenylhydantoin in 0,1 ml plasma samples; Gas Chroma-

togrphy and Radioimmunoassay compared. Clinical Chemis

try, 1976; 22/2: 246-248.



■53

31. Bonati M, Castelli D, Leone N, Perucca E, Tognoni G.

Quality control in Antiepileptic drug monitoring in

Ttaly. Drug Tntellegence and Clinical Pharmacy, 1985;

19: 913-915.

32. Currless RG, Walson PD, Carter DE. Phenytoin kinetics

in children. Neurology, 1976; 26; 715-720.

33. Wong RC, Burd JF, Carrico RJ. Substrate-labelled Fluor

escent Tmmunoassay for Phenytoin in human serum. Clini

cal Chemistry, 1979; 25/5: 686-691.

34. Mace PFK, Hughes J. The Ames Seralyzer Reagent Strip

System evaluated for measuring serum Phenytoin . Clini

cal Chemistry, 1986; 32/2: 391.

35. Sommer RG. Determination of Dhenytoin with a Dry Rea

gent ARTS Immunoassay. Journal of Clinical Tmmunoassay,

1985; 8/1: 47.

36. Thorell JI, Larson SM. Radioimmunoassay and Related

Techniques ‘Tetodolofrry and Clinical Application. Saint-

T.ouis: The CV. Mosby Company, 1978: 3-103, 2^2.

37. Raphael SS. Medical Laboratory Technology. Fourth Ed.

Philadelphia: 7/.B. Saunders Comnnny, 1983: 91-95.

36. Budhianto FX, Nugraha J. Dasar-dasar pemantapan kuali-

tas pad.^ Radioimmunoassay. 198 : 1-12.

39. De Wolff FA, Vermeij p , Ferrari MD, Buruma OJS, Brei-

mer DD. Impairment of Phenytoin para-hjdrokxylation

as a cause of severe intoxication. Therapeutic Drug Mo

nitoring, 1983; 5: 213-215.

40. Beardsley RS, Freeman JM, Appel FA. Anticonvulsant se-



54

rum levels .->re useful only if the physician appropri

ately uses them: An assesment of the impact of provid

ing serum level data to physicians. Epilepsia, 1983;

24: 330-335.

41. Mucklow JC. Drug levels a clinical perspective. Medici

ne International, 1984: 300-304, 309 •

42. Buchanan RA, Kinkel AW, Goulet JRS Smith TC. The meta

bolism of Diphenylhydantoin following once daily admi

nistration. Neurology, 1972; 22: 126-130.

43. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. Twnty eighth Ed.

London: The Pharmaceutical Press, 1982: 1235-1245.

44. Dam M. Epilepsi: Diagnosa dan Pengobatan. Terjemahan

oleh Effendi I. Copenhagen, 1980; 9- 92-109.

45. Penry JK, Ne*<mark ME. The use of Antiepilep.tic drugs.

Annals of Internal Medicine, 1979; 90: 207-218.

46. Gill GV. Modern drug therar>hy: Epilepsy. Medicine Di

gest Asia, 1985; 3/5: 23-30.



} daai - repository.unair.ac.idrepository.unair.ac.id/9378/2/fulltext.pdf · pemantauan kadar...

Documents