at pertumbuhan sel. Oleh karena itu, kelebihan stimulator atau kekurangan inhibitor menyebabkan pertumbuhan sel yang sesungguhnya. Meskipun pertumbuhan dapat dicapai dengan memperpendek panjang siklus sel atau menurunkan laju sel yang hilang, kendali pengaturan yang terpenting adalah penginduksian sel istirahat (resting cells) (pada fase G0) agar memasuki siklus sel. Penting untuk diingat bahwa berbagai sinyal dari lingkungan setempat tidak hanya dapat mengubah kecepatan proliferasi sel, tetapi dapat pula mengubah kemampuan diferensiasi dan sintesisnya. (Robbins, 2007)

Proliferasi Sel Normal : Siklus Sel

Sel yang sedang berproliferasi berkembang melalui serangkaian tempat dan fase yang sudah ditentukan yang disebut siklus sel. Siklus sel tersebut terdiri atas (secara berurutan) fase pertumbuhan prasistesis 1 atau G1; fase sintesis prasintesis 2 atau G2; dan fase mitosis atau atau M. Sel istirahat berada dalam keadaan fisiologis yang disebut G0. Dengan mengecualikan jaringan yang terutama tersusun atas sel yang mengalami diferensiasi tahap akhir dan tidak membelah, yang semuanya berada dalam G0, sebagian besar jaringan matur terdiri atas sel dalam suatu kombinasi dari berbagai keadaan.

Masuk dan berkembangnya sel melalui siklus sel dikendalikan melalui perubahan pada kadar dan aktivitas suatu kelompok protein yang disebut siklin. Pada tahapan tertentu siklus sel, kadar berbagai siklin setelah didegradasi dengan cepat saat sel bergerak melalui siklus tersebut. Siklin menjalankan fungsi regulasinya melalui pembentukan kompleksdengan (CDK, cyclin-dependent kinases). Kombinasi yang berbeda dari siklin dan CDK berkaitan dengan setiap transisi penting dalam siklus sel, dan kombinasi ini menggunakan efeknya dengan memfosforilasi sekelompok substrat protein terpilih (protein fosforilatkinase; protein kontraregulasi yang disebut protein defosfoorilat fosfatase). Fosforilasi dapat menimbulkan perubahan konformasi bergantung pada proteinnya yang secara potensial:

Mengaktivasi atau menginaktivasi suatu aktivitas enzimatik. Menginduksi atau mengganggu interaksi protein. Menginduksi atau menghambat pengikatan protein pada DNA. Menginduksi atau mencegah katabolisme protein.

Contoh spesifik adalah CDK1, yang mengendalikan transisi penting dari G2 menjadi M. Pada saat sel masuk dalam G2, siklin B disintesis, dan berikatan pada CDK1. Kompleks siklin B-CDK1 ini di aktifasi melalui fosforilasi, kemudian kinase aktif memfosforilasi berbagai protein yang terlibat dalam mitosis, meliputi protein yang terlibat dalam replikasi DNA, depolimerisasi lapisan inti, dan pembentukan spindle mitosis. Setelah pembelahan sel, siklin B dipecah melalui jalur proteasom yang tersebar luas; sel tidak akan mengalami mitosis lebih lanjut sampai terdapat rangsang pertumbuhan dan sintesis siklin yang baru.

Gambar :

Siklus A : Tahapan siklus sel. Tahap G1 (prasintesik) dan S (sintetik) pada umumnya mengatur sebagian besar waktu siklus sel; fase M (mitosis) secara khusus bersiklus pendek. Perhatikan

bahwa saat beberapa populasi sel secara terus-menerus mengalami siklus dan proliferasi

(misalnya, sel progenitor hematopoietic), sebagian besar sel di dalam tubuh beristirahat dan berada dalam tahap G0.

Gambar :

Siklus B : Pengontrolan kemajuan siklus sel. Cyklin-dependent kinase (CDK) disintesis secara konstitutif, tetapi hanya diaktifkan jika menyatu dengan siklin. Siklin (ditunjukkan sebagai

protein globular) hanya disintesis pada tahap tertentu siklus sel dan kemudian didegradasi saat sel meningkat ke fase berikutnya; saat siklin didegradasi CDK yang sesuai akan menjadi inaktif. Nama siklin dan CDK di sini disederhanakan secara sengaja dan umum; lihat C untuk contoh

khusus nama salah satu tahap siklus yang aktual.

Gambar :

Siklus C : Regulasi aktivitas CDK1 kinase oleh siklin B pada perubahan fase G2 à M. Pengikatan siklin B yang baru disintesis terhadap CDK1 kinase inaktif pada permulaan G2 menghasilkan suatu kompleks yang dapat diaktifkan melalui fosforilasi. Kompleks kinase aktif ini kemudian

memfosforilasi sejumlah protein penting dalam mengatur transisi G2à M. Setelah mitosis, siklin B berdisosiasi dari kompleksnya dan didegradasi, meninggalkan kinase CDK1 inaktif, yang

dapat memasuki kembali siklus pada tahap G2 berikutnya.

Selain dari sintesis dan pemecahan siklin, kompleks siklin-CDK juga diatur melalui pengikatan inhibitor CDK. Kompleks ini sangat penting dalam mengatur tahapan siklus sel (G1à S dan G2 à M), yaitu tahapan saat sel memeriksa bahwa DNA-nya telah direplikasi dengan cukup atau semua kesalahan telah dipulihkan sebelum bergerak lebih lanjut. Kegagalan pemantauan secara memadai terhadap keakuratan DNA akan menyebabkan akumulasi dan transformasi ganas yang mungkin terjadi. Oleh karena itu, sebagai contoh, pada saat DNA dirusak (misalnya, oleh iradiasi ultraviolet), protein supresor tumor TP53 (P53) yaitu suatu protein fosforilasi dengan berat molekul 53kD) akan distabilkan dan menginduksi transkripsi CDKN1A (dulu P21), suatu inhibitor CDK. Inhibitor ini menahan sel dalam fase G1 atau G2 sampai DNA dapat diperbaiki; pada tahapan tersebut, kadar TP53 menurun, CDKN1A berkurang, dan sel dapat melanjutkan tahapan. Jika kerusakan DNA terlalu luas, TP53 akan memulai suatu kaskade peristiwa untuk meyakinkan sel agar melakukan apoptosis. (Robbins, 2007)

Potensi Proliferatif Jenis Sel yang Berbeda. Berdasarkan kemampuan regenerasi serta hubungannya terhadap siklus sel, sel tubuh dibagi menjadi tiga kelompok. Dengan mengecualikan jaringan yang terutama tersusun atas sel permanen yang tak membelah (misalnya, otot jantung dan saraf), sebagian besar sel matur memiliki perbandingan jumlah yang beragam antara sel yang terus membelah, sel istirahat yang terkadang kembali ke siklus sel, dan sel yang tidak membelah. Kemampuan sel untuk berproliferasi pada umumnya berbanding terbalik dengan tingkat diferensiasinya.

Sel labil. Sel ini terus membelah (dan terus-menerus mati). Regenerasi terjadi dari suatu populasi sel stem dengan kemampuan berproliferasi yang relatif tidak terbatas. Pada saat sel stem membelah satu anak sel mempertahankan kemampuannya untuk membelah (perbaruan diri), sementara sel lainnya berdiferensiasi menjadi sel non mitotic yang

melanjutkan fungsi normal jaringan. Sel labil meliputi sel hematopoiesis dalam sumsum tulang yang juga mewakili sebagian besar epitel permukaan yaitu permukaan skuamosa bertingkat pada kulit, rongga mulut, vagina, dan serviks; epitel kuboid pada duktus yang mengalirkan produksi organ eksokrin (misalnya kelenjar liur pancreas traktus biliaris; epitel kolumnar pada traktus gastrointestinal, uterus dan tuba falopii; serta epitel transisional pada saluran kemih.

Sel stabil. Dalam keadaan normalnya sel ini dianggap istirahat (atau hanya mempunyai kemampuan replikasi yang rendah)\ tetapi mampu membelah diri dengan cepat dalam hal merespon cidera. Sel stabil menyusun parenkim pada jaringan kelenjar yang paling padat, yaitu hati, ginjal, pancreas, dan sel endotel yang melapisi pembuluh darah,serta fibroblast dan sel jaringan ikat otot polos (mesenkim); proliferasi fibroblast dan sel otot polos sangat penting dalam hal merespons cedera dan penyembuhan luka. (Robbins, 2007)

Sel permanen. Sel ini dianggap mengalami diferensiasi tahap akhir dan nonproliferatif dalam kehidupan pascakelahiran. Yang termasuk dalam kategori ini adalah sebagian besar neuron dan sel otot jantung. Oleh karena itu, cedera pada otak atau jantung bersifat irreversible dan hanya menimbulkan jaringan parut karena jaringan tidak dapat berproliferasi. Meskipun otot rangka biasanya dikategorikan sebagai jenis sel permanen, sel satelit yang melekat pada selubung endomisium benar-benar memberikan suatu kemampuan regenerasi. Terdapat juga beberapa bukti bahwa sel otot jantung dapat berproliferasi setelah terjadi nekrosis miokard.

 

Mediator Terlarut

Gambaran umum. Pertumbuhan dan diferensiasi sel bergantung pada sinyal ekstraksel yang berasal dari mediator terlarut dan matriks ECM. Meskipun banyak mediator kimiawi memengaruhi pertumbuhan sel, yang terpenting adalah factor pertumbuhan polipeptida yang beredar di dalam serum atau yang diproduksi secara local oleh sel. Sebagian besar factor pertumbuhan memiliki efek pleiotropik; yaitu selain merangsang proliferasi sel, factor ini juga memerantarai beragam aktivitas lainnya, termasuk migrasi dan diferensiasi sel serta remodeling jaringan sehingga terlibat dalam berbagai tahap penyembuhan luka. Faktor pertumbuhan menginduksi proliferasi sel dengan memengaruhi pengeluaran gen yang terlibat dalam jalur pengendalian pertumbuhan normal, yang disebut protoonkogen. Pengeluaran gen ini diatur secara ketat selama regenerasi dalam pemulihan normal. Perubahan pada struktur atau pengeluaran protoonkogen dapat mengubah gen tersebut menjadi onkogen, yang berperan pada karakteristik pertumbuhan sel yang tidak terkendali pada kanker; oleh karena itu, proliferasi sel normal dan abnormal dapat mengikuti jalur yang serupa. Terdapat suatu daftar panjang (dan terus bertambah) mediator terlarut yang dikenal. Daripada berupaya untuk menyusun daftarnya yang melelahkan, dalam bab selanjutnya kami akan menyoroti molekul terpilih dan terbatas pada molekul yang berperan pada proses penyembuhan. Untuk saat ini, kami membahas konsep umum serta jalur pemberian sinyal yang lazim. (Robbins, 2007)

Pemberian Sinyal oleh Mediator Terlarut. Pemberian sinyal dapat terjadi secara langsung antara sel yang berdekatan, atau melewati jarak yang lebih jauh. Sel yang berdekatan berhubungan melalui gap junction yaitu saluran hidrofilik sempit yang menghubungkan kedua sitoplasma sel

dengan baik. Saluran tersebut memungkinkan pergerakan ion kecil, berbagai metabolit dan molekul second-messenger potensial, tetapi bukan makromolekul yang lebih besar. Pemberian sinyal ekstrasel melalui mediator terlarut terjadi dalam empat bentuk yang berbeda.

Pemberian sinyal autrokin; saat suatu mediator terlarut bekerja secara menonjol (atau bahkan eksklusif) pada sel yang menyekresinya. Jalur ini penting pada respons imun (sitokin) dan pada hyperplasia epitel kompensatoris (misalnya,regenerasi hati)

Pemberian sinyal parakrin, berarti mediator hanya memengaruhi sel yang sangat berdekatan. Untuk melaksanakannya, hanya memerlukan difusi minimal, yang sinyalnya didegradasi dengan cepat, dibawa oleh sel lain, atau terperangkap di dalam ECM. Jalur ini penting untuk merekrut sel radang menuju tempat infeksi dan untuk proses penyembuhan luka terkontrol.

Sinaptik, yang jaringan saraf yang teraktivasinya menyekresi neurotransmitter pada suatu penghubung sel khusus (sinaps) menuju sel target, seperti saraf atau otot lain.

Endokrin, yang substansi pengaturnya,misalnya hormon, dilepaskan ke dalam aliran darah dan bekerja pada sel target yang berjauhan.

 

2.2 Growth Factors

Faktor-faktor yang mempromosikan organ atau organisme tumbuh secara operasional dibagi menjadi tiga kelas besar :

1. Mitogens, yang menyimulasi pembelahan sel, mula-mula dengan membebaskan kontrol negatif intraseluler yang dengan kata lain memblok proses siklus sel.

2. Growth factors, dimana menyimulasi pertumbuhan sel (penambahan masa sel) dengan mempromosikan sintesis protein dan makromolekul lain dan dengan meng-inhibisi degradasi sel-sel.

3. Survival factors, dimana mempromosikan kemampuan bertahan sel dengan menekan apoptosis.

Growth factor adalah suatu peptida yang merangsang pertumbuhan dengan cara mensintesis DNA dan juga mengatur proses mitosis sel. Bentukan peptida pada growth factor ini dibagi menjadi 2 yaitu polipeptida dan neuropeptida. Polipeptida yang mempunyai molekul besar dan bekerja melalui jalur tyrosine kinase. Polypeptida merupakan faktor pertumbuhan yang akan mengadakn ikatan dengan reseptor faktor pertumbuhan dalam membran sel. Ikatan ini menimbulkan signal transduksi yang melalui jalur tyrosin kinase diteruskan ke PKC yang kemudian diteruskan lagi ke dalam inti sel. Neuropeptida mempunyai molekul kecil bekerja melalui jalur non tyrosin kinase. Ikatan yang terjadi juga menimbulkan signal transduksi melalui jalur tyrosyn kinase dan serine theroine kinase diteruskan ke dalam inti sel. Adapun macam-macam growth factor antara lain:

1. EGF                : epidermal growth factor2. FGF                 : fibroblast growth factor3. IL_3                : interleukin_3

4. IL_6                : interleukin_65. PDGFβ            : pletelete derived GFβ6. IGF_1                         : insuline growth factor 17. IGF_2                         : insuline growth factor 28. GM_SCF        : granulocyt-monocyt colony stimulating factor

Proses pengkodean pembentukan growth factor diatur oleh suatu gen misalnnya c-sis, myc, abl, int-1, int-2.

Growth Factor Reseptor

Growth factor reseptor adalah protein transmembran yang terdapat pada membran sel yang mempunyai bagian yang menonjol keluar membran dan menonjol kedalam sitoplasma. Growth factor receptor ada yang mempunyai dan tidak mempunyai enzim tyrosin kinase.

Ada bermacam-macam growth factor receptor seperti:

1. EGFR              : Epidermal growth factor receptor2. TGFR              : Transforming growth factor receptor3. IGFR               : Insuline growth factor receptor4. CSF-1R           : Colony stimulating factor 1 receptor5. PDGFR           : Pletelet derived growth factor receptor6. NGFR             : Nerve growth factor receptor7. ILGFR                        : Insuline like growth factor receptor8. SCGFR           : Stem cell growth factor receptor

Growth factors merupakan faktor luar yang berperan dalam siklus sel dan berhubungan dengan hormonal. Abnormalitas dalam growth factors dapat menyebabkan protein terlalu terekspresi sehingga  siklus sel menjadi terlalu terstimulasi atau dapat pula dengan ketidakhadiran protein menyebabkan siklus sel ter-inhibisi.

Di setiap membran sel terdapat banyak reseptor. Ketika terdapat rangsangan dari growth factor akan menyebabkan membran sel menghasilkan beberapa macam zat seperti DAG (diacetylglycerol), proteinkinase c dan second messager yang berupa phospholipid. DAG berfungsi untuk mengaktifkan protein kinase c, protein kinase c berfungsi untuk mempercepat proses transkripsi RNA.  Setelah terbentuk RNA massanger dari proses transkripsi, RNA massanger akan bergerak keluar dari membran inti menuju ke ribosom, kemudian dari ribosom terjadi proses translasi RNA. Pada proses translasi RNA messanger akan membentuk anti sense dan kemudian ribosom akan mulai membentuk rantai polpeptida sesuai dengan kode gen pada RNA messanger. kemudian protein-protein itu tadi akan masuk kembali kedalam inti untuk keperluan replikasi DNA.