2010

[REFERAT: KANDIDIASIS ORAL PADA PASIEN HIV]

NURUL HAFIEZ BIN FIJASRI 11-2009-084 FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA STASE ILMU PENYAKIT GIGI DAN MULUT PERIODE 18/10/10- 20/11/10

1. Pendahuluan

Human immunodeficiency virus (HIV) terus merupakan tantangan besar dan masalah kesehatan di seluruh dunia. Dua jenis HIV telah diidentifikasi. HIV-1 adalah penyebab utama infeksi HIV di seluruh dunia. HIV-2 merupakan penyebab umum dari infeksi HIV di Afrika Barat dan semakin diidentifikasi di daerah lain. HIV-2 kurang virulen dibandingkan HIV-1.3 Manifestasi cutaneous, yang mungkin merupakan tanda awal imunosupresi virus terkait, sering terjadi pada pasien yang terinfeksi HIV. Oral kandidiasis, (OC) adalah istilah kolektif yang diberikan kepada sekelompok gangguan mukosa oral yang disebabkan oleh patogen fugal milik genus Candida.1 Asosiasi OC dengan human immunodeficiency Virus (HIV) telah dikenal sejak munculnya pandemic sindrom defisiensi imun yang diakuisisi (AIDS). OC adalah salah satu manifestasi awal penyakit HIV pada individu berisiko tinggi yang tidak menjalani kemoterapi dan juga prediktor kuat risiko penyakit berikutnya yang terkait AIDS atau kematian. Dengan kemajuan dalam terapi HIV, seperti terapi anti-retroviral aktif (ART), prevalensi dan fitur klinis OC telah berubah pada orang yang terinfeksi HIV, terutama di negaranegara industri. Adanya OC pada pasien HIV-positif yang terkontrol mungkin indikatif ketidakpatuhan pasien atau kemungkinan kegagalan terapi antiviral.32. Definisi

Kandidiasis oral (juga dikenal sebagai "thrush") adalah infeksi jamur ragi Candida genus pada selaput lendir mulut. Hal ini sering disebabkan oleh Candida albicans, atau kurang umum oleh Candida glabrata atau tropicalis Candida.5

3. Epidemiologi

a. Perkembangan HIV/AIDS dan Kandidiasis Oral Immunodeficiency virus yang dominan pada manusia adalah (HIV) HIV-1, dan HIV-2 yang relatif jarang terkonsentrasi di Afrika Barat dan jarang ditemukan di tempat lain. Kedua jenis HIV yg dapat menyebabkan defisiensi imun sindrom yang diperoleh (AIDS) biasanya akan2

disertai dengan kandidosis oral (OC). Kasus HIV/AIDS terkait OC pertama kali didokumentasikan pada tahun 1981, pada lelaki muda hemoseksual muda yang aktif. dan adanya OC yang tidak dapat dijelaskan pada individu yang menderitai AIDS.3 Pada tahun 1992, EC-Clearinghouse pada masalah oral terkait infeksi HIV dan pusat kolaborasi WHO pada manifestasi oral di HIV merevisi dan menyusun consensus klasifikasi manifestasi oral pada infeksi HIV dan kriteria diagnostik definitif dan presumtif untuk lesi oral. Menurut klasifikasi ini, OC terutamanya pseudomembranous kandidosis (PC) dan kandidosis eritematosa (EC) dianggap sebagai kelompok 1 lesi yang sangat terkait dengan infeksi HIV. Saat ini sudah ada data penting, yang terakumulasi selama periode yang singkat, menekankan prevalensinya pada individu yang terinfeksi HIV.3 Frekuensi Candida yang terisolasi dan tanda-tanda klinis OC juga meningkat dengan infeksi HIV yang semakin berkembang. Kandidosis orofaringeal (OPC) telah dilaporkan terjadi pada 50-95% dari semua orang HIV-positif di beberapa waktu semasa perkembangan ke full-blown AIDS. Dalam satustudi dari 62 pasien yang terinfeksi HIV Candida albicans yang terisolasi adalah 57,7%, 76,5% dan 87,5% untuk stadium 1, 2 dan 3 masing-masing pasien. Konsisten dengan studi ini, sebuah laporan mengungkapkan bahwa mereka yang memiliki OC akan berisiko 2,5 kali lipat untuk mnederitai AIDS dibandingkan mereka yang tidak.3 b. Prevalensi Kandidiasis Oral pada pasien yang terinfeksi HIV Pada satu laporan terbaru tentang prevalensi global OC pada orang dewasa yang terinfeksi HIV di berbagai Negara, frekuensi OC pada orang dewasa yang terinfeksi HIV dilaporkan setelah tahun 2001 berkisar 5,8-98,3%. Prevalensi di Asia berkisar dari 8% (India: 50 pasien terinfeksi HIV di bawah anti-retroviral terapi aktif: ART) sehingga 98,3% (Kamboja: 121 pasien terinfeksi HIV yang tidak diterapi antimycotics), sementara di Afrika berkisar antara 34,9% di Kamerun sampai 80% di Kenya. Prevalensi OC di Latin dan Amerika Selatan bervariasi dari 28,6% (Brazil: 161 pasien yang terinfeksi HIV, 70,8% dari mereka memiliki pengobatan antiretroviral: ARVT) sehingga 52% (Venezuela: 75 pasien terinfeksi HIV, 62,7% dari mereka telah mendapatkan ARVT). Di negara industri yang lain, ia bervariasi dari 5,8% (AS: 294 remaja terinfeksi HIV, 45,6% dari mereka telah mendapatkan ARVT) sehingga 84,6% (Rusia: 13 AIDS pasien).33

Di sisi lain, epidemiologi OC di era pasca ART menunjukkan bahwa prevalensi OC menurun pada populasi di negara-negara industri dengan pengenalan terapi HIV yang lebih baik. Misalnya Greenspan, et al. menyelidiki perubahan pola penyakit mulut terkait dengan ART pada suatu populasi klinis, dan melaporkan adanya penurunan dalam prevalensi OC selama periode 19902000 di Amerika Serikat, meskipun OC masih merupakan kondisi mulut berkaitan HIV yang paling umum di seluruh dunia.3 4. Patofisiologi HIV menghasilkan defisiensi imun seluler yang ditandai dengan penurunan jumlah limfosit T helper (CD4 sel). Kebanyakan infeksi dan proses neoplastik yang terlihat pada kulit pasien yang terinfeksi HIV difasilitasi oleh hilangnya CD4 sel-sel sistem kekebalan tubuh.4 Model hewan menunjukkan bahwa sel-sel Langerhans adalah target seluler pertama dari virus, yangbergabung dengan limfosit- CD4+ dan menyebar ke jaringan yang lebih dalam. Pada penelitian dengan menggunakan subyek manusia, glikoprotein 120, protein yang dibungkus virus, mengikat molekul CD4+, namun masuknya glikoprotein 120 ke dalam sel memerlukan coreceptor, CCR5, yang merupakan reseptor kemokin permukaan. Kejadian viremia plasma yang cepat dengan penyebarluasan virus telah diamati setelah inokulasi virus.4 Pada manusia, viremia ini muncul 4-11 hari setelah masuknya virus ke mukosa. Tingkat replikasi virus menurun dengan respon kekebalan virus-spesifik di host yang dimediasi oleh limfosit sitotoksi, khusus ditujukan terhadap virus. Beberapa faktor yang disekresikan oleh sel CD8+ dapat juga mengkontribusi terhadap penurunan viral load. Setelah kejadian ini, set point virus akan seterusnya dikembangkan.4 5. Etiologi C. albicans adalah organisme penyebab kandidosis yang paling dominan. Spesies lain, termasuk krusei Candida, telah muncul pada orang yang mengalami immunocompromised. Candida glabrata merupakan penyebab munculnya kandidosis orofaringeal pada pasien yang menerima radiasi untuk kepala dan leher. Pada pasien dengan infeksi HIV, spesies baru, seperti dubliniensis Candida dan inconspicua Candida, telah ditemukan. C. albicans merupakan organisme komensal yang tidak berbahaya yang mendiami4

mulut hampir 50% dari populasi (pembawa); sel persister secara klinis relevan, dan pada terapi antimikroba memilih untuk strain tinggi persister di vivo.4 Dalam keadaan tertentu, C. albicans dapat menjadi patogen oportunistik. Seperti keadaan yang cocok untuk itu untuk menjadi oportunis mungkin gangguan di flora lisan atau penurunan pertahanan kekebalan.4 6. Presentasi Klinis Kandidiasis oral terjadi dalam 3 bentuk pada pasien HIV iaitu type orofaringeal, esofagus, dan vulvovaginal. Kandidiasis orofaringeal adalah salah satu manifestasi awal HIV kerna defisensi imun dan biasanya mempengaruhi pasien HIV stadium berat yang tidak diobati. Ini baru tampak dalam waktu bulan atau tahun sebelum terjadinyanya penyakit oportunistik yang lebih berat. kandidiasis oral adalah suatu tanda penting yang menunjukkan keberadaan atau perkembangan lanjut penyakit HIV. Meskipun biasanya tidak berhubungan dengan morbiditas berat, kandidiasis oral dapat secara klinis signifikan. Kandidiasis oral yang parah dapat mengganggu administrasi obat dan asupan gizi yang memadai, dan bisa menyebar ke kerongkongan.2 Kandidiasis esophagus tetap menjadi salah satu infeksi oportunistik yang paling umum di negara-negara dimana kombinasi terapi antiretroviral (ART) adalah bagian rutin standar perawatan. Kandidiasis vulvovaginal merupakan hal yang penting untuk diperhatikan bagi perempuan yang terinfeksi HIV, meskipun hubungan kandidiasis vulvovaginal terhadap infeksi HIV tetap tidak jelas. Dalam negara-negara yang miskin sumber daya, kandidiasis mukokutan adalah masalah yang tangguh. Meskipun frekuensi penyakit mukosa tersebar dengan luas, infeksi invasif dengan Candida dan yeast yg berkaitan ternyata jarang ditemukan.2 Klasifikasi kelainan mukosa type orofaringeal pada pasien yang terinfeksi HIV dapat berbentuk:a) Kandidosis pseudomembran akut (thrush)

Thrush dapat diamati pada neonatus sehat atau orang yang menggunakan antibiotik, kortikosteroid, atau pada kasus xerostomia yang mengganggu mikroflora oral. Orofaringeal thrush kadang-kadang dapat merumitkan penggunaan inhaler kortikosteroid. Kelainan kekebalan,5

khususnya infeksi HIV, pengobatan imunosupresif, leukemia, limfoma, kanker, dan diabetes, dapat meningkatkan risiko infeksi kandidiasis.4b) Erythematous kandidosis

Kandidosis erythematous dapat menyebabkan mulut merah dan sakit, terutama lidah, pada pasien yang memakai spektrum antimikroba luas. Ia juga bisa merupakan fitur penyakit HIV. Median rhomboid glossitis adalah bercak merah yang terjadi di tengah dorsum, posterior dari dua pertiga anterior lidah dan terutama diamati pada perokok dan pada mereka dengan penyakit HIV.4c) Kandidosis kronik mukokutan

Kandidosis kronis mukokutan (CMC) adalah sekelompok sindrom yang jarang, yang kadang-kadang termasuk kalainan system kekebalan tubuh, di mana kandidosis mukokutan yang persisten berespon buruk terhadap pengobatan topikal. Umumnya, semakin parah kandidosis, semakin besar kemungkinan bahwa kelainan imunologi (terutama kekebalan sel yang dimediasi) dapat diidentifikasi. Penelitian terbaru menunjukkan cacat dalam produksi sitokin (interleukin 2 dan interferon-g) sebagai respon terhadap antigen dengan fungsi limfosit TH1 yang berkurang dan aktivitas TH2 yang ditingkatkan (dan interleukin 6 meningkat), dan tingkat penurunan serum imunoglobulin G2 dan imunoglobulin G4.4 Gejala OPC mungkin termasuk rasa sakit terbakar, sensasi rasa yang berubah, dan kesulitan menelan cairan dan kadang-kadang dengan adanya massa. Banyak pasien tidak menunjukkan gejala. Kebanyakan orang dengan OPC hadir dengan kandidiasis pseudomembran atau sariawan (plak putih pada mukosa bukal, gusi, atau lidah) dan ada yg memperlihatkan atrophic candidiasis akut (eritematosa mukosa) atau kandidiasis hiperplastik kronis (leukoplakia, berbeda dari "hairy leukoplakia yang melibatkan lidah, atau cheilitis sudut (peradangan dan retak di sudut-sudut mulut).2 Kandidiasis esofagus biasanya dibarengi dengan adanya OPC yang biasanya disertai dengan disfagia dan odynophagia. Sebanyak 40% dari pasien dengan OPC dengan keterlibatan esofagus mungkin asimtomatik. Kadang-kadang, penyakit esofagus dapat terjadi karena tidak adanya penyakit orofaringeal yang terdeteksi secara klinis.26

7. Diagnosa.4 Diagnosis dari OPC biasanya dibuat oleh penampilan karakteristik klinis dan isolasi organisme tidak diperlukan dalam menegakkan diagnosis.

Gambar 1: Pseudomembranous candidosis Bercak putih pada permukaan mukosa mulut, lidah, atau bagian lain dari tubuh adalah ciri khas thrush. Lesi berkembang menjadi plak konfluen yang menyerupai dadih susu dan bisa ditarik untuk mengungkapkan keadaan erythematosa dengan dasar yang berdarah.

Gambar 2: Erythematous candidosis in HIV/AIDS. Daerah eritematosa umumnya ditemukan pada dorsum lidah, langit-langit, atau mukosa bukal. Lesi pada dorsum lidah tampak sebagai area depapillated. daerah merah sering terlihat di langit-langit mulut orang dengan infeksi HIV. Angular stomatitis yang berkaitan juga bisa ditemukan.

7

Kandidosis hiperplastik kronis (Candida leukoplakia) Lesi yang diskrit dan kronis, terangkat dari permukaan yang mungkin bervariasi dari kecil, dapat dipalpasi, besar, padat, plak opak yang keras dan kasar dengan sentuhan dapat diamati. Daerah homogen atau berbintik-bintik, yang tidak dapat dihilangkan dengan gesekan (lesi nodular), dapat juga dilihat. Leukoplakia yg berbintik-bintik menyumbang 3-50% dari kesemua Candida leukoplakias. Candida leukoplakias biasanya terjadi pada permukaan dalam pipi salah satu atau keduanya,dan sangat jarang terjadi pada lidah.4 Kandidosis multifocal oral kronik Dalam minoritas individu, infeksi Candida kronis dapat dilihat di banyak area oral situs dengan berbagai kombinasi termasuk (1) stomatitis sudut, yang unilateral atau bilateral dan ditemui sebagian besar pada pemakai gigi tiruan, (2) leukoplakia retrocommissural, yang paling konstan komponen dari tetrad, (3) median rhomboid glossitis, dan lesi palatal (4).4 Kriteria tambahan termasuk (1) lesi yang lebih dari durasi 1-bulan; (2) tidak adanya predisposisi kondisi medis, (3) pengecualian individu yang menjalani radioterapi atau administrasi jenis-jenis obat iaitu anti inflamasi, imunosupresif, sitotoksik, atau psikotropika agen atau antibiotik.4 Tipe ini paling sering terjadi pada perokok tembakau mereka laki-laki di dekade kelima atau keenam. Terapi anti jamur dapat mengatasi infeksi dan menhasilkan perbaikan klinis namun kekambuhan dalah sering kecuali jika merokok dapat dikurangi.4 Kultur orofaringeal sering menunjukkan spesies Candida, tetapi ini saja tidak diagnostik karena kolonisasi adalah umum. Diagnosis OPC dapat dikonfirmasikan dengan memeriksa persiapan slide kalium hidroksida% 10 (KOH) dengan scraping dari lesi aktif. Pseudohyphae dan ragi budding adalah temuan khas. Tampilan lesi dan adanya ragi pada pemeriksaan mikroskopis orofaring cukup untuk mengkonfirmasikan diagnosis. Persiapan KOH tidak wajib untuk mendiagnosa OPC. Diagnosis dari OPC juga dapat dilakukan dengan deteksi visual dari lesi karakteristik dengan resolusi dari lesi setelah diberikan terapi anti jamur. Kultur biasanya tidak diperlukan kecuali lesi menghilang dengan terapi antijamur yang sesuai. Pada pasien dengan responsif OPC nya buruk, kultur harus diperoleh untuk mencari obat-tahan ragi strain yang8

merespon buruk untuk azoles tertentu (misalnya, C krusei atau glabrata C). Biopsi dari lesi oral jarang membantu atau diindikasikan untuk diagnosis kandidiasis oral.2 Diagnosis esophagitis Candida dapat dibuat pada pasien dengan disfagia dan / atau odynophagia yang telah memiliki OPC. Menelan barium atau endoskopi GI atas dapat mengkonfirmasi kecurigaan keterlibatan esophagus. Studi-studi ini tidak selalu diperlukan kecuali kondisi pasien gagal membaik dengan terapi anti jamur sistemik yang sesuai. Jika gejala kelainan esofagus pada pasien dengan OPC tidak membaik meskipun dengan resolusi dari lesi oral, endoskopi diindikasikan untuk menyingkirkan penyebab lain dari esophagitis (misalnya, cytomegalovirus, herpes simplex virus) pada orang yang terinfeksi HIV. Diagnosis dari esophagitis Candida dikonfirmasikan dari kehadiran gambaran-gambaran ragi pada pemeriksaan histologi dari lesi esofagus. Kultur untuk mencari ragi yang resistan terhadap obat adalah wajib pada pasien yang membutuhkan endoskopi. Menelan barium jarang diindikasikan pada pasien terinfeksi HIV dengan penyakit esofagus karena biasanya tidak mungkin bisa menentukan penyebab kelainan berdasarkan penampilan radiologis sendiri. 2 8. Terapi Berbagai macam agen efektif untuk pengobatan kandidiasis seperti table di bawah:6 Table 1: Pilihan Terapi pada Kandidiasis Mukosa Medikasi Dosis Dewasa Kandidiasis Orofaringeal (OPC) Clotrimazole Suspensi nystatin Ketoconazole Itraconazole Fluconazole 10 mg 4-5/hari x 7-14 hari 100,000 unit/cc 5 cc 4kali sehari x 7-14 hari 200 mg/hari x 7-14 hari 100-200 mg/hari x 7-14 hari 100-200 mg/hari x 7-14 hari Perubahan deria rasa, kelainan gastrointestinal (GI) Kelainan GI Kelainan GI, hepatitis, efek endokrin Kelainan GI, hepatitis Kelainan GI, hepatitis Toksisitas

9

Kandidiasis Esofageal Fluconazole* Ketoconazole Itraconazole Micafungin Caspofungin 100-400 mg/hari x 14-21 hari 400 mg/hari x 14-21 hari 200 mg/hari x 14-21 hari 150 mg/hari x 14-21 hari 50 mg/hari x 7-21 hari 6 mg/kg IV tiap 12 jam x 2 dosis kemudian 4 mg/kg IV tiap 12 jam Or Voriconazole Weight 40 kg: 200 mg/hari PO x 14-21 hari Amphotericin B deoxycholate 0.5 mg/kg/hari IV x 14-21 hari 3 mg/kg/hari IV x 14-21 hari Gagal ginjal, kehilangan elektrolit, demam, sensai dingin, keringatan Demam, gagal ginjal, kehilangan elektrolit Kelainan GI, gangguan penglihatan, hepatitis Kelainan GI, hepatitis Kelainan GI, hepatitis, efek endokrin Kelainan GI, hepatitis Kelainan GI, hepatitis, reaksi di tempat injeksi Demam, kelainan GI, kemerahan kulit

Liposomal amphotericin B

Faktor-faktor penting yang menentukan respon klinis, selain pilihan agen anti jamur, termasuk luas dan keparahan penyakit, kepatuhan pasien, dan sifat farmakokinetik obat. Pengobatan OPC dan kandidiasis vagina relatif sederhana,dengan kebanyakan jenis merespons terhadap terapi. Secara keseluruhan, penelitian secara acak menunjukkan sedikit perbedaan antara terapi topikal dan sistemik. OPC ringan atau penyakit vulvovaginal sering10

dapat diobati dengan terapi topical tetapi episode sedang dan berat biasanya membutuhkan terapi sistemik. Esophagitis selalu membutuhkan terapi sistemik.2 Kelas agen anti jamur termasuk poliena (nistatin dan amfoterisin B), yang mengikat ergosterol pada membran sel jamur dan menyebabkan ketidakstabilan osmotik dan hilangnya integritas membran; azoles, termasuk imidazoles (Klotrimazol) dan triazoles (ketoconazole, itraconazole, flukonazol, vorikonazol , ravuconazole, dan posaconazole), yang menghambat enzim jamur yang tergantung pada sitokrom P450, yang mengakibatkan penurunan biosintesis ergosterol dan menipisnya ergosterol dari membran sel jamur; pirimidin inhibitor sintesis, termasuk 5-fluorocytosine (flusitosin), yang menghambat DNA dan RNA sintesis pada organisme jamur, dan echinocandins (caspofungin, micafungin dan anidulafungin), dan lipopeptides siklik yang menghambat beta-1: 3 glukan sintase, enzim yang terlibat dalam biosintesis dinding sel jamur.2 Nistatin digunakan dalam persiapan topikal. Bentuk oral tidak diserap dan memiliki efek samping yang minimal selain dysgeusia. Flusitosin tersedia sebagai tablet dan berhubungan dengan efek samping seperti mual, muntah, diare, pendarahan GI, insufisiensi ginjal, hepatitis, trombositopenia, anemia, dan leukopenia. Meskipun produsen merekomendasikan mempertahankan tingkat flusitosin antara 25 dan 100 mg / mL, kebanyakan dokter memonitor parameter laboratorium (hitung darah lengkap, tes fungsi hati, dan tes fungsi ginjal) dan pasien untuk efek yang merugikan. Klotrimazol tersedia sebagai solusi, semprot, dan tablet untuk penggunaan oral. Klotrimazol memiliki efek samping sedikit, dan diserap dari saluran pencernaan buruk. Ketokonazol tersedia sebagai tablet atau krim. Oral penyerapan ditingkatkan ketika pH lambung adalah