i

TESIS

KADAR NITRIC OXIDE PLASMA BERKORELASI

POSITIF DENGAN DERAJAT KEPARAHAN

PSORIASIS VULGARIS

LUCIANA

NIM 1014088201

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

ii

TESIS

KADAR NITRIC OXIDE PLASMA BERKORELASI

POSITIF DENGAN DERAJAT KEPARAHAN

PSORIASIS VULGARIS

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik (Combined Degree)

Program Pascasarjana Universitas Udayana

LUCIANA

NIM 1014088201

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

iii

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 21 DESEMBER 2015

Pembimbing I, Pembimbing II,

Dr. dr. Made Wardhana, Sp.KK(K), FINSDV Dr. dr. Luh Made Mas Rusyati, Sp.KK, FINSDV

NIP. 195308111981021001 NIP. 195903301985112001

Mengetahui,

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur

Program Pascasarjana Program Pascasarjana

Universitas Udayana, Universitas Udayana,

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK Prof.Dr.dr.A.A.Raka Sudewi, Sp.S(K)

NIP. 195805211985031002 NIP. 195902151985102001

iv

Tesis Ini Telah Diuji pada

Tanggal 21 Desember 2015

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor

Universitas Udayana No. 4148/UN14.4/HK/2015, Tanggal 7 Desember 2015

Ketua : Dr. dr. Made Wardhana, Sp.KK(K), FINSDV

Sekretaris : Dr. dr. Luh Made Mas Rusyati, Sp.KK, FINSDV

Anggota :

1. Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV

2. Dr.dr. AAGP. Wiraguna, Sp.KK (K), FINSDV, FAADV

3. Dr. dr. IGAA. Praharsini, Sp.KK, FINSDV

v

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan

Yang Maha Esa atas segala rahmat dan karunia-Nya sehingga tesis yang berjudul

Kadar Nitric Oxide Plasma Berkorelasi Positif Dengan Derajat Keparahn

Psoriasis Vulgaris dapat diselesaikan.

Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada DR. dr.

Made Wardhana, SpKK(K), FINSDV dan DR. dr. Luh Made Mas Rusyati, SpKK,

FINSDV sebagai pembimbing yang telah banyak memberikan semangat,

bimbingan dan saran dalam penyusunan karya akhir ini. Saya menyadari tanpa

bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat dan bantuan

lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tugas akhir ini tidak akan

terlaksana dengan baik. Terima kasih yang sebesar-besarnya juga saya sampaikan

kepada Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV, kepala

Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana.

Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Rektor Universitas

Udayana, Prof. DR. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD dan Dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT, M.Kes,

FICS, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis untuk

mengikuti dan menyelesaikan program pendidikan dokter spesialis I di

Universitas Udayana. Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Udayana, Prof.

Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) dan Ketua Program Pascasarjana Kekhususan

vii

Kedokteran Klinik ( Combine Degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,

M.Sc, SpGK, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi

mahasiswa Program Kekhususan Kedokteran Klinik (Combine Degree). Direktur

RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A. Sri Saraswati, M.Kes, atas kesempatan dan

fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/ SMF Ilmu

Kesehatan Kulit dan Kelamin dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah

Denpasar.

Pada kesempatan ini penulis juga menyampaikan rasa terima kasih kepada

DR. dr. Made Wardhana, SpKK(K), FINSDV, Ketua Program Studi Pendidikan

Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar dan penguji,

yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan arahan sejak awal sampai

akhir pendidikan penulis, Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINSDV,

FAADV, Dr. dr. A.A.G.P. Wiraguna, SpKK(K), FINSDV, FAADV dan Dr. dr.

I.G.A.A. Praharsini, Sp.KK, FINSDV selaku penguji yang telah memberikan

bimbingan dan masukan dalam penyusunan, penyelesaian karya akhir ini. Seluruh

guru-guru dan dosen yang telah mengajar dan membimbing penulis mulai dari

taman kanak-kanak sampai perguruan tinggi.

Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada Laboratorium

Analitik Universitas Udayana Denpasar, atas sarana dan prasarana untuk

kelancaran penelitian ini. Kepada teman-teman seperjuangan dr. Sayu Widyawati,

M.BioMed SpKK, dr. Prima Sanjiwani Saraswati Sudarsa M.BioMed SpKK, dr.

N. K. Tuty Armini, M.BioMed SpKK, dr. I D. G. Agung Manik Sudibiadnyana

viii

M.BioMed SpKK, dr. Putu Anindita Maharani, dr. Yulia Trisna Wijaya dan

seluruh teman-teman residen lainnya yang tidak bisa penulis sebutkan satu

persatu, terima kasih atas kebersamaan dan kerjasamanya dalam suka dan duka

selama menempuh pendidikan. Seluruh tenaga paramedis dan non medis di unit

rawat jalan dan rawat inap yang telah membantu dan memberikan dukungan

sehingga memungkinkan penulis untuk menyelesaikan pendidikan.

Rasa hormat dan sembah bakti juga penulis sampaikan kepada ayah

Joenarto dan ibu Sugiyanti, selaku orang tua yang telah mengasuh, membesarkan,

memberikan dukungan moril dan materiil yang tiada henti serta tanpa pamrih.

Kepada suami dan anak saya tercinta, dr. Fransiskus Christianto Rahardja,

M.BioMed SpOG dan Josephine Kayla Christianto, tanpa dukungan, pengorbanan

dan motivasi kalian, akan sulit bagi penulis untuk dapat menyelesaikan tesis dan

pendidikan ini.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya tulis akhir ini sangat jauh dari

sempurna. Dengan segala kerendahan hati penulis tetap mohon petunjuk kearah

perbaikan sehingga hasil yang tertuang dalam karya akhir ini dapat bermanfaat

bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan.

Denpasar, Desember 2015

Luciana

ix

ABSTRAK

KADAR NITRIC OXIDE PLASMA BERKORELASI POSITIF DENGAN

DERAJAT KEPARAHAN PSORIASIS VULGARIS

Psoriasis merupakan penyakit inflamasi kronis pada kulit yang berdampak

psikologis dan sosial dengan penyebab yang belum diketahui sampai saat ini.

Nitric Oxide merupakan radikal bebas yang salah satunya diduga berperan dalam

patogenesis psoriasis. Nitric Oxide memicu proses penyakit psoriasis melalui

peningkatan pelepasan dan kerja Calcitonin Gene-Related Peptide dan substansi

P, menginduksi produksi molekul adhesi, hiperproliferasi keratinosit dan

vasodilatasi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar nitric oxide plasma

pada subyek psoriasis vulgaris dengan bukan psoriasis serta korelasi antara kadar

nitric oxide plasma dengan derajat keparahan psoriasis vulgaris.

Penelitian ini merupakan penelitian cross sectional analitik. Pengambilan

sampel dengan cara consecutive sampling melibatkan 40 subyek psoriasis vulgaris

dan 15 subyek bukan psoriasis yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

Kadar nitric oxide diambil dari plasma darah vena subyek psoriasis vulgaris dan

bukan psoriasis, kemudian diperiksa dengan metode Greiss. Pada saat itu juga

dilakukan penilaian derajat keparahan psoriasis berdasarkan skor PASI pada

subyek psoriasis vulgaris.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar nitric oxide plasma pada

subyek psoriasis vulgaris lebih tinggi dari subyek bukan psoriasis serta adanya

korelasi positif yang kuat antara kadar nitric oxide plasma dengan derajat

keparahan psoriasis vulgaris, dengan nilai koefisien korelasi (r) = 0,705 dan p <

0,001.

Simpulan pada penelitian ini adalah kadar nitric oxide plasma pada subyek

psoriasis vulgaris lebih tinggi dibandingkan bukan psoriasis serta terdapat korelasi

positif yang kuat antara kadar nitric oxide plasma dengan derajat keparahan

psoriasis vulgaris. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai nitric oxide

sebagai faktor risiko terjadinya psoriasis.

Kata kunci: psoriasis, derajat keparahan, kadar nitric oxide plasma

x

ABSTRACT

PLASMA NITRIC OXIDE LEVELS ARE POSITIVELY CORRELATED

WITH THE SEVERITY OF PSORIASIS VULGARIS

Psoriasis is a chronic inflammatory disease of the skin affects

psychological and social impacts with the cause is unknown until today. Nitric

Oxide is a free radical that one of them thought to play a role in the pathogenesis

of psoriasis. Nitric Oxide triggers psoriasis disease through increased release and

action of Calcitonin Gene-Related Peptide and substance P, induces the

production of adhesion molecules and hyperproliferation of keratinocytes.

Research on the plasma levels of nitric oxide into the severity of psoriasis vulgaris

shows varying results. This study aims to determine plasma levels of nitric oxide

in subjects with psoriasis vulgaris and without psoriasis as well as the correlation

between plasma levels of nitric oxide severity of psoriasis vulgaris.

This study was a cross sectional analytic study. Sampling by means of

consecutive sampling involved 40 subjects with psoriasis vulgaris and 15 subjects

without psoriasis that had met the inclusion and exclusion criteria. Levels of nitric

oxide were taken from venous blood plasma of the subjects with psoriasis and

without vulgaris psoriasis, and then they were checked with Greiss method. At the

same time, the severity level of psoriasis was assessed by PASI scores in subjects

with psoriasis vulgaris.

The results showed that the plasma levels of nitric oxide in the subjects

with psoriasis vulgaris were higher than those without psoriasis and there was a

strong positive correlation between plasma levels of nitric oxide and the severity

of psoriasis vulgaris, with a correlation coefficient (r) = 0.705 and p

xi

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM .......................................................................................... i

PRASYARAT GELAR................................................................. ................... ii

LEMBAR PERSETUJUAN............................................................................. iv

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ................................................................ v

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT............................................... vi

UCAPAN TERIMA KASIH ........................................................................... vii

ABSTRAK ...................................................................................................... x

ABSTRACT .................................................................................................... xi

DAFTAR ISI .................................................................................................... xii

DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xvi

DAFTAR TABEL ........................................................................................... xvii

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xviii

DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xxii

BAB I PENDAHULUAN ................................................................................ 1

1.1 Latar Belakang .......................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ..................................................................................... 4

1.3 Tujuan Penelitian ...................................................................................... 5

1.3.1 Tujuan umum ......................................................................................... 5

xii

1.3.2 Tujuan khusus ......................................................................................... 5

1.4 Manfaat Penelitian .................................................................................... 5

1.4.1 Manfaat teoritis ...................................................................................... 5

1.4.2 Manfaat praktis....................................................................................... 5

BAB II KAJIAN PUSTAKA ......................................................................... 6

2.1 Psoriasis ..................................................................................................... 6

2.1.1 Definisi .................................................................................................... 6

2.1.2 Epidemiologi .......................................................................................... 6

2.1.3 Faktor pencetus ...................................................................................... 7

2.1.4 Patogenesis .................................... 8

2.1.5 Gambaran klinis ............................ 13

2.1.6 Gambaran histopatologis ....................... 18

2.1.7 Diagnosis dan penatalaksanaan ... 19

2.1.8 Psoriasis area and severity index ... 22

2.2 Nitric Oxide ...................................... 23

2.2.1 Tinjauan umum nitric oxide ... 23

2.2.2 Fungsi nitric oxide pada kulit ........................ 28

2.2.3 Nitric oxide dan psoriasis .................. 30

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS

PENELITIAN .................................................................................. 38

3.1 Kerangka Berpikir ...................................................................................... 38

xiii

3.2 Kerangka Konsep ..................................................................................... 40

3.3 Hipotesis Penelitian .................................................................................... 41

BAB IV METODE PENELITIAN ............................................................... 42

4.1 Rancangan Penelitian ................................................................................ 42

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian .................................................................... 43

4.3 Penentuan Sumber Data ............................................................................ 43

4.3.1 Populasi target ................................ 43

4.3.2 Populasi terjangkau ....................... 43

4.3.3 Sampel Penelitian .................................................................................... 43

4.3.3.1 Kriteria inklusi .................................................................................... 44

4.3.3.2 Kriteria eksklusi ......................... 44

4.3.4 Besar sampel .......................................................................................... 45

4.4 Variabel Penelitian .................................................................................... 46

4.4.1 Klasifikasi dan identifikasi variabel ...................................................... 46

4.4.2 Definisi operasional variabel .................................................................. 47

4.5 Bahan Penelitian......................................................................................... 51

4.6 Instrumen Penelitian................................................................................... 51

4.7 Prosedur dan Alur Penelitian .................................................................... 52

4.8 Analisa Data .............................................................................................. 57

4.9 Etika Penelitian ................................ 58

BAB V HASIL PENELITIAN ...................................................................... 59

xiv

5.1 Karakteristik Subyek Penelitian Berdasarkan Jenis Kelamin,

Umur, Derajat Keparahan dan Riwayat Keluarga .................................... 59

5.2 Uji Normalitas Data .................................................................................. 61

5.3 Kadar NO pada Subyek Psoriasis Vulgaris dengan Bukan

Psoriasis...... 61

5.4 Korelasi kadar NO dengan Derajat Keparahan

Psoriasis Vulgaris... 63

5.5 Analisis Regresi Linier Hubungan Kadar NO dengan

Derajat Keparahan Psoriasis Vulgaris ......................... 64

BAB VI PEMBAHASAN .............................................................................. 66

6.1 Karakteristik Subyek Penelitian .............................................................. 66

6.2 Kadar NO Plasma pada Subyek Psoriasis Vulgaris dengan

Bukan Psorisis ...................................................................................... 69

6.3 Korelasi Kadar NO dengan Derajat Keparahan

Psoriasis Vulgaris ...................................................................................... 74

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ........................................................... 82

7.1 Simpulan ................................................................................................. 82

7.2 Saran ........................................................................................................ 82

DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................... 83

LAMPIRAN ..................................................................................................... 88

xv

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Protein Utama Yang Dihasilkan Oleh Sel Dendritik

Dan Sel Dendritik Myeloid Tipe Inflamatori, Limfosit Th1, Th17,

Dan Keratinosit Pada Psoriasis ................................................... 9

Gambar 2.2 Model Interaksi Imun Pada Lesi Psoriasis ................................. . 10

Gambar 2.3 Patogenesis Psoriasis ................................. .................................. 11

Gambar 2.4 Peranan Ekspresi NGF Dalam Patogenesis Psoriasis ................ 13

Gambar 2.5 Tanda Auspitz Dan Fenomena Koebner ................................. .... 14

Gambar 2.6 Lesi Klasik Psoriasis ................................. .................................. 15

Gambar 2.7 Gambaran Histopatologis Psoriasis ........................... .................. 19

Gambar 2.8 Algoritma Diagnosis Dan Pengobatan Psoriasis ......................... 19

Gambar 2.9 Efek Dan Kinetik Nitric Oxide Yang Diproduksi Oleh

iNOS Dan cNOS .......................... .............................................. 33

Gambar 2.10 Mekanisme Upregulasi VEGF Oleh NO Dan Hipoksia ............ 37

Gambar 3.1 Bagan Kerangka Konsep Penelitian........................... .................. 40

Gambar 4.1 Rancangan Penelitian Cross Sectional ...................... .................. 42

Gambar 5.1 Perbandingan Rerata Kadar Nitric Oxide (NO) Antara

Subyek Psoriasis Vulgaris Dengan Bukan Psoriasis Vulgaris ... 63

Gambar 5.2 Korelasi Kadar Nitric Oxide (NO) Dengan Derajat Keparahan

Psoriasis Vulgaris ................................. ...................................... 64

xvi

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1 Penilaian Persentase Luas Permukaan Tubuh Yang Terkena

Pada Psoriasis Vulgaris .................................................................. 22

Tabel 2.2 Penilaian Derajat Keparahan Pada Psoriasis Vulgaris ..................... 23

Tabel 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ....................................................... 60

Tabel 5.2 Hasil Uji Normalitas Data Kadar Nitric Oxide Pada Subyek

Psoriasis Vulgaris Dan Bukan Psoriasis Vulgaris.. 61

Tabel 5.3 Perbandingan Rerata Kadar Nitric Oxide Antara Subyek

Psoriasis Vulgaris Dengan Bukan Psoriasis ................................... 62

Tabel 5.4 Korelasi Kadar Nitric Oxide Dengan Derajat Keparahan

Psoriasis Vulgaris ........................................................................... 64

Tabel 5.5 Hasil Analisis Regresi Kadar Nitric Oxide Dengan Derajat

Keparahan Psoriasis Vulgaris ........................................................ 65

xvii

DAFTAR SINGKATAN

ACE : Angiotensin Converting Enzym

ACTH : Adrenocorticotropic Hormone

AMP : Antimicrobial Protein

APC : Antigen Presenting Cell

BB-UVB : Broad Band-Ultraviolet B

BCL10 : B-Cell Lymphoma 10

CARD14 : Caspase Recruitment Domain 14

CAT : Catalase

CCL20 : Chemokine-chemokine Ligand 20

CCR6 : Cysteine-cysteine Receptor type 6

CDi : Cell Dendritic Inflammatory

cAMP : Cyclic Adenosine Monophosphate

cGMP : Cyclic Guanosine Monophosphate

CGRP : Calcitonin Gene Related Peptide

CRH : Corticotropin Releasing Hormone

DC : Dendritic Cell

dkk : dan kawan-kawan

ERK 1/2 : Extracelluler Signal Regulator Kinase 1

eNOS : Endhotelial Nitric Oxide Synthase

xviii

ERDF : Endhotelium Relaxing Factor

FAD : Flavin Adenine Dinucleotide

FAE : Fumaric Acid Ester

FMN : Flavin Mononucleotide

GC : Guanylate Cyclase

GM-CSF :Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor

GP : Glutathione Peroxidase

HIF-1 : Hypoxia Inducible Factor 1

HIV : Human Immunodeficiency Virus

HLA-Cw6 : Human Leucocyte Antigen Alel Cw6

HMC : Human Mast Cell

ICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule 1

IL : Interleukin

iNOS : Inducible Nitric Oxide Synthase

JAK : Janus Kinase

KC : Keratinocyte Cell

LCE3C1 : Late Cornified Envelope 3C1

LDL : Low Density Lipoprotein

LMN Cell : Lymphomononuclear Cell

L-NMMA : iNOS Inhibitor-NG Momethyl L Arginine

MAPKA : Mitogen Activated Protein Kinase

xix

MDA : Malondialdehyde

NADPH :Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate

NB-UVB : Narrow Band Ultraviolet B

NFB : Nuclear Factor Kappa B Cell

NGF : Nerve Growth Factor

NK : Natural Killer

NMDA : N-Methyl D-Aspartate

NO : Nitric Oxide

NOS : Nitric Oxide Synthase

nNOS : Neuronal Nitric Oxide Synthase

NPs : Neuropeptide

PASI : Psoriasis Area and Severity Index

PI3K : Phosphatidylinositol 3-kinase

PKA : Protein Kinase A

PKB : Protein Kinase B

PSORSI : Psoriasis Susceptibility

PUVA : Psoralen plus Ultraviolet A

RANTES :Regulated on Activation Normally T Cell Express and Secreted

RNS : Reactive Nitrogen Species

ROS : Reactive Oxygen Species

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat

xx

SAPK : Stress Activated Protein Kinase

SOD : Superoxide Dismutase

SP : Substance P

STAT :Signal Tranducer and Activator of Trancription

TGF1 : Tumor Growth Factor Beta 1

TIP-DC : TNF and iNOS Producing Dendritic Cells

Th : T helper

TLR : Toll Like Receptor

TNF : Tumor Necrosis Factor Alpha

TNFAIP3 : Tumor Necrosis Factor Inositol 1,4,5 Triphosphate

UVB : Ultraviolet B

VEC : Vascular Endothelial Cell

VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor

VIP : Vasoactive Intestinal Peptide

VSMC : Vascular Smooth Muscle Cell

xxi

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 : Ethical Clearance ...................................................................... 88

Lampiran 2 : Surat Ijin Penelitian ................................................................... 89

Lampiran 3 : Penjelasan Dan Form Persetujuan Penelitian ............................ 90

Lampiran 4 : Formulir Persetujuan Tertulis .................................................... 92

Lampiran 5 : Kuesioner Penelitian .................................................................. 93

Lampiran 6 : Lembar Penilaian Psoriasis Area And Severity Index (PASI) .. 98

Lampiran 7 : Data Sampel Penelitian .............................................................. 100

Lampiran 8 : Karakteristik Subyek Penelitian Berdasarkan Umur,

Derajat Keparahan Dan Riwayat Keluarga.... ........................... 102

Lampiran 9 : Uji Normalitas Data Kadar NO Berdasarkan Kelompok

Psoriasis ................................................................................... 104

Lampiran 10 : Uji t-independent Data Kadar NO Berdasarkan Kelompok

Psoriasis ................................................................................. 104

Lampiran 11 : Uji Korelasi Pearson Antara Kadar NO Dengan Derajat

Keparahan Psoriasis Vulgaris ................................................. 105

Lampiran 12 : Analisis Regresi Linier Kadar NO Dengan Derajat

Keparahan Psoriasis Vulgaris ................................................. 105

Lampiran 13 : Foto Prosedur Penelitian........................................................... 106

xxii

Lampiran 14 : Foto Derajat Keparahan Psoriasis Berdasarkan Skor PASI

Pada Penelitian ....................................................................... 107