kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko …
TRANSCRIPT
1
USULAN PENELITIAN
KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH
MENINGKATKAN RISIKO GANGGUAN FUNGSI
KOGNITIF PADA USIA LANJUT
PUTU GDE ROTHAARNADA
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2015
2
iii
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ............................................................................................. i
LEMBAR PERSETUJUAN ................................................................................... ii
DAFTAR ISI .......................................................................................................... iii
DAFTAR GAMBAR .............................................................................................. v
DAFTAR TABEL .................................................................................................. vi
DAFTAR SINGKATAN ........................................................................................ vii
DAFTAR LAMPIRAN............................................................................................ ix
BAB I PENDAHULUAN ................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang .................................................................................. 1
1.2 Rumusan Masalah ............................................................................. 6
1.3 Tujuan Penelitian .............................................................................. 6
1.4 Manfaat Penelitian .............................................................................. 6
1.4.1 Manfaat ilmiah ......................................................................... 6
1.4.2 Manfaat praktis ......................................................................... 6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA .......................................................................... 7
2.1 Kognitif ............................................................................................. 7
2.1.1 Gangguan fungsi kognitif pada proses penuaan ....................... 7
2.1.2 Manifestai gangguan kognitif ................................................... 11
2.1.3 Tahapan penurunan fungsi kognitif .......................................... 14
2.1.4 Pemeriksaan fungsi kognitif ..................................................... 17
2.2 Asam Urat .......................................................................................... 19
2.2.1 Metabolisme asam urat ............................................................. 19
2.2.2 Peranan asam urat ..................................................................... 22
2.3 Asam Urat dan Gangguan Fungsi Kognitif ....................................... 25
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 33
3.1 Kerangka Berpikir .............................................................................. 33
iv
3.2 Kerangka Konsep .............................................................................. 36
3.3 Hipotesis Penelitian .......................................................................... 37
BAB IV METODE PENELITIAN ....................................................................... 38
4.1 Rancangan Penelitian ....................................................................... 38
4.2 Tempat dan waktu penelitian ............................................................ 39
4.3 Ruang Lingkup Penelitian .............................................................. 39
4.4 Populasi dan Sampel Penelitian ....................................................... 39
4.4.1 Populasi target .......................................................................... 39
4.4.2 Populasi terjangkau .................................................................. 39
4.4.3 Kriteria sampel ........................................................................ 39
4.4.3.1 Kriteria inklusi ............................................................. 40
4.4.3.2 Kriteria eksklusi ........................................................... 40
4.4.4 Besar sampel ........................................................................... 41
4.4.5 Teknik pengambilan sampel ................................................... 42
4.5 Variabel Penelitian ............................................................................ 42
4.6 Definisi Operasional Variabel ........................................................... 42
4.7 Alat Pengumpul Data ........................................................................ 47
4.8 Prosedur Penelitian ........................................................................... 48
4.9 Pengolahan dan Analisis Data .......................................................... 50
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................ 51
LAMPIRAN-LAMPIRAN .................................................................................... 57
v
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Hubungan faktor risiko dengan penyakit degeneratif pada lansia 10
Gambar 2.2 Bagan metabolisme purin dalam tubuh manusia ........................... 20
Gambar 2.3 Peran xanthine oxidoreductase (XOR) pada iskemia-reperfusi ..... 27
Gambar 2.4 Mekanisme selular neuroprotektif oleh urat .................................. 30
Gambar 3.1 Bagan Kerangka Berpikir ............................................................... 35
Gambar 3.2 Bagan Kerangka Konsep ................................................................ 36
Gambar 4.1 Bagan Rancangan Penelitan ........................................................... 38
Gambar 4.2 Bagan Alur Penelitian .................................................................... 49
vi
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Golongan obat-obat yang mempengaruhi kadar asam urat
serum dan mekanisme kerjanya ..................................................... 22
Tabel 2.2 Beberapa penelitian yang berhubungan dengan asam urat dan
gangguan fungsi kognitif ............................................................. 70
vii
DAFTAR SINGKATAN
AUS : Asam Urat Serum
ADL : Activity of Daily Living
APOE : Apolipoprotein E
APP : Amyloid PrecursorProtein
CI : Confidence Interval
DM : Diabetes Mellitus
DSM : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder
GFK : Gangguan Fungsi Kognitif
ICD-10 : International Classification of Disease 10th revision
IMT : Index Massa Tubuh
JNC VIII : Eight Joint National Committee Classification
KTP : Kartu Tanda Penduduk
LDL : Low Density Lipoprotein
LFG : Laju Filtrasi Glomerulus
MCI : Mild Cognitive Impairment
MMSE : Mini Mental State Examination
MoCA : Montreal Cognitive Assessment
MS : Multipel Sklerosis
NAD+ : Nicotinamide adenine dinucleotide
NO : Nitric Oxide
OAT : Organic Ion Transporter
OR : Odds Ratio
PA : Penyakit Alzheimer
Perdossi : Perkumpulan Dokter Spesialis Saraf Indonesia
Perkeni : Perkumpulan Endokrinologi Indonesia
PP : Penyakit Parkinson
viii
ROS : Reactive Oxygen Species
RNS : Reactive Nitrogen Species
UOx : Urate Oxidase
URAT1 : Urat Transporter 1
WHO : World Health Organization
XDH : Xanthine dehydrogenase
XO : Xanthine oxidase
XOR : Xanthine oxidoreductase
ix
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Informasi Pasien 57
Lampiran 2 Formulir Persetujuan tertulis 59
Lampiran 3 Lembar Pengumpul Data 60
Lampiran 4 MoCA-Ina 63
Lampiran 5 Skala Penilaian Depresi Hamilton 64
Lampiran 6 (Tabel 2.1) Beberapa penelitian hubungan 70
asam urat dan gangguan fungsi kognitif
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Pada proses penuaan akan terjadi penurunan berbagai fungsi dari organ tubuh.
Salah satu gangguan yang dijumpai pada proses penuaan adalah gangguan fungsi
kognitif (GFK). Gangguan fungsi kognitif akan menimbulkan berbagai masalah dalam
kehidupan sehari-hari bila tidak ditangani dengan baik.
Meningkatnya usia harapan hidup bangsa Indonesia telah diikuti dengan
pergeseran pola penyakit dan masalah kesehatan pada populasi usia lanjut. Hal ini akan
membawa beberapa masalah kesehatan masyarakat yang diantaranya dikaitkan dengan
GFK (Kusumoputro, 2003).
Gangguan fungsi kognitif merupakan gangguan aktivitas mental secara sadar
yang meliputi gangguan kemampuan atensi, bahasa, memori, visuospasial, dan fungsi
eksekutif. GFK tersebut dipengaruhi oleh berbagai faktor risiko, antara lain yang tidak
dapat dikendalikan seperti usia dan jenis kelamin maupun beberapa kondisi fisik atau
penyakit yang dapat dikendalikan. Pemahaman mengenai faktor-faktor risiko tersebut
dapat membantu mengurangi risiko GFK (Wreksoatmodjo, 2014).
Gangguan fungsi kognitif akhir-akhir ini banyak ditemui di masyarakat dan
diyakini akan semakin meningkat pada masa yang akan datang seiring meningkatnya
usia harapan hidup. Pada tahun 2000 usia harapan hidup di Indonesia mencapai 67
tahun dan jumlah populasi lansia sebanyak 17 juta (7%). Menurut perkiraan pada tahun
2
2020 usia harapan hidup di Indonesia akan mencapai 71 tahun dan jumlah penduduk
lansia diperkirakan sebanyak 28 juta jiwa (Kusumoputro, 2003).
Gangguan fungsi kognitif akan mempengaruhi pola interaksi dengan lingkungan
tempat tinggal, anggota keluarga lain, dan pola aktivitas sosialnya sehingga akan
menambah beban keluarga, lingkungan serta masyarakat (Darmojo, 2010). GFK dapat
berupa mudah-lupa (forgetfulness) yaitu bentuk gangguan kognitif yang paling ringan.
Gangguan ini diperkirakan dikeluhkan oleh 39% lanjut usia dan meningkat menjadi
lebih dari 85% pada usia lebih dari 80 tahun. Pada fase ini seseorang masih bisa
berfungsi normal kendati mulai sulit mengingat kembali informasi yang telah
dipelajari. Kondisi ini tidak jarang ditemukan pada orang setengah baya
(Kusumoputro, 2001). Forgetfulness dapat berlanjut menjadi gangguan kognitif ringan
atau Mild Cognitive Impairment (MCI) sampai ke demensia sebagai bentuk klinis yang
paling berat. Demensia adalah suatu kemunduran intelektual berat dan progresif yang
mengganggu fungsi sosial, pekerjaan, dan aktivitas harian seseorang (Wreksoatmodjo,
2014).
Penanganan yang tersedia saat ini untuk meningkatkan fungsi kognitif atau
memperlambat laju GFK belum efektif. Pengidentifikasian faktor-faktor risiko yang
dapat dimodifikasi dapat mengurangi insiden GFK (Hernandez et al., 2015). Faktor-
faktor risiko GFK antara lain faktor genetik, usia, jenis kelamin, ras, faktor
penyakit/kondisi kesehatan seperti hipertensi, diabetes mellitus (DM), kelainan
jantung, kelainan fungsi tiroid, kelainan kadar lipid, kolesterol, obesitas, alkohol,
merokok dan asam urat (Patterson, 2008).
3
Asam urat memiliki hubungan dengan faktor risiko penyakit kardiovaskular. Saat
ini terdapat semakin banyak bukti yang mendukung hipotesis yang menyatakan bahwa
asam urat memainkan peranan sebagai antioksidan di dalam otak. Asam urat
merupakan antioksidan yang dapat larut dalam air yang diproduksi secara endogen,
dimana asam urat menyumbang lebih dari setengah aktivitas yang dapat mengurangi
radikal bebas pada manusia (Hernandez et al., 2015).
Asam urat adalah asam organik lemah yang merupakan produk akhir
metabolisme purin. Purin di dalam tubuh dimetabolisme secara periodik walaupun
tidak ada asupan purin, tetap terbentuk asam urat (Warner et al., 2004). Asam urat
diproduksi pada jaringan-jaringan yang mengandung xantine oxidase (XO) terutama
hati dan usus. Konsentrasi asam urat serum berbeda-beda tergantung pada usia dan
jenis kelamin. Konsentrasi didapatkan lebih rendah pada anak-anak (3-4 mg/dl),
kemudian meningkat pada laki-laki selama masa puber dan pada wanita setelah
menopause. Konsentrasi asam urat normal pada laki-laki adalah 3,5-7 mg/dl dan pada
perempuan 2,6–6 mg/dl (Giorgi et al.,2015).
Asam urat merupakan hasil metabolisme normal dari penguraian protein atau
purin yang seharusnya dieksresi melalui ginjal. Kelebihan kadar asam urat dalam darah
disebabkan oleh dua faktor yaitu kelebihan produksi asam urat dalam tubuh dan
penurunan ekskresi asam urat melalui urin. Kurang lebih 75% kelebihan asam urat
terjadi akibat peningkatan asam urat dengan pengeluaran yang tidak sempurna. Proses
pengeluaran yang tidak sempurna disebabkan adanya gangguan ginjal (Sustrani, 2004,
Wibowo, 2008).
4
Asam urat yang merupakan hasil degradasi nukleotida purin adalah antioksidan
yang memiliki kemampuan menetralisir radikal bebas dalam plasma terutama
hidroksil, superoksida dan peroksinitrit (Amaro et al.,2008). Pada GFK, mekanisme
vaskular dan stres oksidatif dicurigai memainkan peranan, namun hubungan antara
kedua variabel tersebut belum sepenuhnya dipahami. Teori yang ada saat ini
menunjukkan bahwa stres oksidatif merupakan satu faktor patogenik yang relevan pada
GFK. Pada para pasien dengan keluhan sering lupa, stres oksidatif nya akan meningkat
dan diikuti dengan gangguan kognitif ringan, yaitu suatu sindrom klinis gangguan
memori dengan ketidakmampuan untuk melakukan kegiatan dasar harian (Hernandez
et al, 2015).
Selama beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian dilakukan untuk mengetahui
ada tidaknya hubungan antara AUS dengan risiko kemunculan penyakit neurologis
seperti contohnya multipel sklerosis (MS), penyakit parkinson (PP), dan penyakit
alzheimer (PA). Sejauh ini, peranan asam urat pada kasus multipel sklerosis merupakan
hal yang paling sering diteliti. Pada beberapa penelitian, kadar asam urat yang tinggi
memiliki hubungan dengan penurunan resiko insiden penyakit parkinson pada dua
penelitian independen, yaitu the Health Profesionals Follow-Up dan penelitian
Rotterdam. Hal yang sama, dimana kadar asam urat yang meningkat diketahui
memiliki hubungan dengan lebih lambatnya laju PP dan penyakit-penyakit
neurodegeneratif lainnya termasuk demensia (Hernandez et al, 2015).
Beberapa penelitian memaparkan beragam temuan berbeda-beda yang
memunculkan kontroversi. Penelitian oleh Hernandez et al., tahun 2015
5
mengemukakan bahwa kadar AUS rendah dapat meningkatkan risiko GFK pada pasien
yang berusia lanjut (Hernandez et al, 2015). Penelitian lain oleh Euser et al., tahun
2009 mendapatkan hasil yang sama yaitu kadar AUS yang lebih tinggi berhubungan
dengan penurunan risiko GFK (Euser et al., 2009).
Penelitian oleh Schretlen et al, tahun 2007 menemukan hasil yang berbeda yaitu
kadar AUS tinggi meningkatkan risiko GFK pada lansia (Schretlen et al, 2007). Hasil
yang sama juga didapatkan oleh Asfar et al., tahun 2011 yaitu kadar AUS tinggi
dikaitkan dengan fungsi kognitif yang lebih buruk (Asfar et al., 2011). Pada penelitian
sebelumnya oleh Johnson dan Asthon tidak menemukan hubungan antara asam urat
dengan fungsi kognitif (Schretlen et al, 2007).
Para peneliti mengemukakan terjadinya kontroversi ini karena beberapa faktor,
yaitu penelitian dilakukan dengan metode potong lintang dan alat yang digunakan
untuk pemeriksaan fungsi kognitif menggunakan Mini Mental State Examination
(MMSE). Mini Mental State Examination bukan merupakan standar dalam menilai
GFK (Asfar et al., 2011; Al-khateeb et al., 2015).
Berdasarkan kontroversi tersebut serta belum ada yang melakukan penelitian
tersebut di Bali, sehingga melatarbelakangi untuk melakukan penelitian terhadap kadar
asam urat serum rendah meningkatkan risiko gangguan fungsi kognitif pada lansia.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko gangguan fungsi
kognitif pada lansia?
6
1.3 Tujuan Penelitian
Untuk membuktikan kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko
gangguan fungsi kognitif pada lansia.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat ilmiah
Penelitian ini diharapkan dapat membuktikan bahwa kadar asam urat serum
rendah meningkatkan risiko gangguan fungsi kognitif pada lansia dan menguatkan
penelitian yang sudah ada serta sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya.
1.4.2 Manfaat Praktis
Dengan membuktikan bahwa kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko
gangguan fungsi kognitif pada lansia diharapkan dapat dilakukan deteksi dini dan
kontrol kadar asam urat serum secara teratur, untuk menghambat proses terjadinya
gangguan fungsi kognitif.
7
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Kognitif
Kognitif berasal dari bahasa latin “cognoscere” yang artinya together (co) dan
know (nos). Kognitif merupakan aktivitas mental secara sadar seperti berpikir,
mengingat, belajar, dan menggunakan bahasa (Kruse et al., 2006).
Kognitif merupakan suatu proses dimana semua masukan sensoris (taktil, visual,
dan auditorik) akan diubah, diolah, disimpan, dan selanjutnya digunakan untuk
hubungan interneuron secara sempurna sehingga individu mampu melakukan
penalaran terhadap masukan sensoris tersebut (Lezak et al., 2004). Dalam behavioral
neurology, ilmu hubungan antara struktur otak dan perilaku manusia diterapkan
konsep yang mencakup lima domain kognitif, yaitu: atensi, bahasa, memori,
visuospasial dan fungsi eksekutif (Kusumoputro, 2003).
2.1.1 Gangguan fungsi kognitif pada proses penuaan
Penuaan (aging) adalah suatu proses menghilangnya secara perlahan-lahan
kemampuan jaringan untuk memperbaiki diri atau mengganti diri dan mempertahankan
struktur dan fungsi normalnya, sehingga tidak dapat bertahan terhadap jejas (termasuk
infeksi) dan memperbaiki kerusakan yang diderita. Definisi lain menyatakan bahwa
penuaan adalah suatu proses alami yang tidak dapat dihindari, berjalan terus-menerus,
dan berkesinambungan yang selanjutnya akan menyebabkan perubahan anatomis,
8
fisiologis, dan biokimia pada tubuh, sehingga akan memengaruhi fungsi dan
kemampuan tubuh secara keseluruhan (Darmojo, 2010).
Batasan lansia sampai sekarang belum memiliki kepastian referensi, banyak
pendapat mengenai hal ini, beberapa pendapat mengenai batasan usia ini antara lain:
World Health Organization (WHO) tahun 1989 menetapkan batasan lansia adalah
kelompok usia 45-59 tahun sebagai usia pertengahan (middle/young elderly),
kelompok dengan usia 60-74 tahun disebut lansia (ederly), kelompok usia 75-90 tahun
disebut tua (old), kelompok usia di atas 90 tahun disebut sangat tua (very old).
Undang-undang RI No.4 tahun 1965 menjelaskan bahwa seseorang dikatakan sebagai
lanjut usia setelah yang bersangkutan mencapai usia 55 tahun ke atas, tidak mampu
mencari nafkah.
Menurut pasal 1 ayat 2,3,4 UU no. 13 tahun 1998 tentang kesehatan dikatakan bahwa
usia lanjut adalah seseorang yang telah mencapai usia lebih dari 60 tahun.
Proses penuaan sudah dimulai sebelum kelahiran terjadi dan selama manusia
hidup akan terjadi suatu perubahan fungsi dan struktur sel tubuh manusia. Proses
penuaan ditandai oleh menurunnya kemampuan tubuh untuk beradaptasi atau pulih dari
suatu rangsangan (Darmojo, 2010). Terdapat beberapa teori yang menjelaskan proses
penuaan antara lain:
Teori genetik
Menua telah terprogram secara genetik untuk spesies tertentu, dimana terjadi
perubahan biokimia yang diprogram oleh sel atau DNA yang setiap saat akan
mengalami mutasi (Darmojo, 2010).
9
Mutasi somatik
Proses menua disebabkan oleh faktor-faktor lingkungan sehingga
menyebabkan terjadinya mutasi somatik. Hal ini menyebabkan reaksi metabolisme
yang salah sehingga akan mengurangi fungsional sel.
Rusaknya sistem imun tubuh
Kerusakan sistem imun tubuh sebagai proses heteroimunitas maupun auto
imunitas. Mutasi yang berulang dapat menyebabkan berkurangnya kemampuan
sistem imun tubuh mengenal dirinya sendiri, menyebabkan sistem imun tubuh
menganggap sel yang mengalami perubahan tersebut sebagai sel asing dan
menghancurkannya (Darmojo, 2010).
Metabolisme
Peristiwa menua akibat metabolisme, antara lain disebabkan kalori yang
berlebihan, kurang aktivitas dan sebagainya (Darmojo, 2000).
Radikal bebas
Radikal bebas dapat terbentuk didalam tubuh sebagai produk sampingan di
dalam mitokondria. Radikal bebas bersifat merusak karena sangat reaktif sehingga
dapat bereaksi dengan DNA, protein, dan asam lemak tak jenuh di dalam membran
sel. Walaupun ada sistem penangkal namun sebagian radikal bebas tetap lolos,
bahkan saat lanjut usia makin banyak radikal bebas yang terbentuk sehingga proses
perusakan terus terjadi, kerusakan organ sel makin lama makin banyak dan akhirnya
10
sel mati. Radikal bebas ini menyebabkan sel-sel tidak dapat regenerasi. (Darmojo,
2010)
Proses penuaan disebabkan oleh faktor endogen dan eksogen. Faktor-faktor ini
disebut dengan faktor risiko. Faktor risiko ini dapat menyebabkan penyakit degeneratif
pada lansia diantaranya stroke, parkinson, demensia, dan gangguan kognitif lainnya
(Gambar 2.1) (Darmojo, 2010).
Gambar 2.1 Hubungan faktor resiko dengan penyakit degeneratif pada lansia
(Darmojo, 2009)
Pada proses menua otak terlihat penurunan jumlah sel neuron yang terjadi tidak
sama di berbagai tempat. Girus temporal superior mengalami penurunan jumlah sel
paling banyak, disusul oleh girus presentralis sedangkan yang paling sedikit adalah
area striata. Girus post sentralis tidak mengalami perubahan. Di hipokampus juga
11
terjadi penurunan sel neuron dalam jumlah besar (Kusumoputro, 2003; Katz et al.,
2012).
Perubahan anatomi dan fisiologi pada proses menua mengakibatkan terjadinya
penurunan berbagai fungsi otak secara wajar. Diantara fungsi otak yang menurun
secara linier dengan berlanjutnya usia, yang paling sering terjadi adalah penurunan
fungsi daya ingat atau memori baik itu memori segera (immediate memory) memori
baru (recent memory) atau memori jangka panjang (remote memory) (Black and Strub,
2000). Penurunan fungsi otak menua ini terjadi secara individual. Beberapa individu
mungkin sama sekali tidak mengalaminya, ada yang mengalami derajat sedang, tetapi
ada pula yang mengalami derajat berat sehingga mengganggu kehidupan sosial
(Kusumoputro, 2003; Katz et al., 2012).
2.1.2 Manifestasi gangguan kognitif
Manifestasi gangguan fungsi kognitif dapat meliputi gangguan pada fungsi
atensi, bahasa, memori, visuospasial dan eksekutif.
1. Atensi
Atensi merupakan kemampuan untuk bereaksi atau memperhatikan satu stimulus
tertentu dengan mampu mengabaikan stimulus lain baik internal atau eksternal yang
tidak dibutuhkan. Atensi sangat penting dalam mempertahankan fungsi kognitif.
Gangguan atensi dan konsentrasi akan mempengaruhi fungsi kognitif lain, seperti
memori, bahasa, dan fungsi eksekutif. Gangguan atensi dapat berupa dua kondisi klinik
12
berbeda yaitu ketidakmampuan mempertahankan atensi maupun atensi yang terpecah
atau tidak atensi sama sekali (Korsten et al., 2006).
2. Bahasa
Bahasa merupakan perangkat dasar komunikasi dan modalitas dasar yang
membangun kemampuan fungsi kognitif. Pemeriksaan bahasa harus dilakukan pada
awal pemeriksaan neurobehavior, karena apabila ditemukan gangguan bahasa,
pemeriksaan fungsi kognitif seperti memori verbal, fungsi eksekutif akan mengalami
kesulitan atau tidak mungkin dilakukan (Miller, 2011).
Gangguan bahasa merupakan tanda patognomonik disfungsi otak dimana dapat
terjadi pada lesi otak fokal atau difus. Gangguan bahasa akan tampak berupa
kemiskinan kosa kata, sulit menyebut nama benda atau gambar. Kemampuan
berbahasa terdiri dari beberapa modalitas yaitu bicara spontan, pemahaman,
pengulangan, penamaan, membaca dan menulis (Miller, 2011).
3. Memori
Memori merupakan proses bertingkat dimana informasi pertama kali harus
dicatat dalam area korteks sensorik kemudian diproses melalui sistim limbik untuk
terjadinya pembelajaran baru. Secara klinik memori dibagi menjadi tiga tipe
berdasarkan lamanya rentang waktu antara stimulasi dan recall, yaitu memori segera
atau immediate memory merupakan kemampuan untuk recall stimulus dalam interval
waktu beberapa detik, memori baru atau recent memory merupakan kemampuan recall
stimulus setelah beberapa menit, jam ataupun beberapa hari dan memori jangka
13
panjang atau remote memory yang merupakan recall stimulus setelah bertahun-tahun
(Black and Strub, 2000).
Gangguan memori merupakan gejala yang paling sering dikeluhkan pasien,
namun tidak semua gangguan memori merupakan gangguan organik. Pasien dengan
depresi sering mengalami gangguan memori, dimana hanya terjadi satu periode waktu
tertentu dan pada pemeriksaan tidak dijumpai defek pada recent memori. Gangguan
memori sering merupakan gejala awal yang timbul pada demensia dini (Black and
Strub, 2000).
4. Visuospasial
Kemampuan visuospasial adalah kemampuan konstruksional seperti
menggambar atau meniru berbagai macam gambar dalam bentuk 2 atau 3 dimensi.
Kemampuan visuospasial merupakan kemampuan kognitif non verbal dengan
integritas fungsi lobus oksipital, parietal, dan frontalis (Black and Strub, 2000).
Menggambar jam sering digunakan untuk skrining kemampuan visuospasial dan
fungsi eksekutif. Kerusakan otak ringan dapat memperlihatkan gangguan ini
(Kusumoputro, 2003). Gangguan ini juga sering timbul pada demensia, dimana pasien
banyak lupa waktu, tidak tahu kapan siang dan malam, dan lupa wajah orang-orang
yang sudah dikenal. Secara objektif gangguan visuospasial ini dapat ditentukan dengan
meminta pasien menirukan gambar atau menyusun balok-balok sesuai bentuk tertentu
(Pasqualotto and Proulx, 2012).
14
5. Gangguan Fungsi Eksekutif
Fungsi eksekutif adalah kemampuan kognitif tinggi seperti cara berpikir dan
kemampuan pemecahan masalah. Kemampuan eksekutif diperankan oleh lobus frontal.
Fungsi ini memerlukan domain atensi, bahasa, memori dan visuospasial sebagai dasar
untuk menyusun kemampuan kognitif (Phillips and Henry, 2008). Fungsi eksekutif
secara konseptual adalah kemampuan untuk menentukan tujuan, perencanaan,
pelaksanan yang efektif (Lezak et al., 2004).
2.1.3 Tahapan Penurunan Fungsi Kognitif
Penurunan fungsi kognitif dibagi menjadi beberapa tahap, mulai dari yang masih
dianggap normal sampai patologis dan pola ini sebagai suatu spektrum dari ringan
sampai berat, yaitu (1) mudah lupa (forgetfulness), (2) Mild Cognitive Impairment
(MCI), (3) Demensia (Perdossi, 2007).
1. Mudah Lupa (Forgetfulness)
Mudah lupa merupakan keadaan yang paling sering ditemukan pada lansia dan
kadang juga ditemukan pada usia pertengahan. Frekuensinya meningkat dengan
peningkatan usia, kira-kira sebanyak 39% pada usia 50-60 tahun dan angka ini menjadi
85% pada usia diatas 80 tahun (Auer et al., 2012). Istilah dalam kelompok ini adalah
mudah lupa ringan (benign senescent forgetfulness) atau juga disebut mudah lupa
terkait usia (age associated memory impairment) dan malignant forgetfulness yang
patologis. Pada mudah lupa ringan terjadi gangguan recall informasi yang telah
tersimpan dalam memori, biasanya pasien mengatasinya dengan melakukan
15
sirkumlokusi dan terbantu dengan pemberian isyarat. Pada malignant forgetfulness
terjadi gangguan pada proses belajar atau pencatatannya sehingga penderita akan
kesulitan dengan recent memory dan sedikit terganggu dengan remote memory
(Kusumoputro, 2003).
2. Mild Cognitive Impairment (MCI)
Konsep MCI diperuntukkan bagi mereka yang mengalami penurunan fungsi
kognitif namun tidak memenuhi kriteria demensia. Keluhan memori dikemukakan oleh
penderita, keluarga atau dokter keluarganya. Pada MCI fungsi kognitif global masih
baik, aktifitas hidup sehari-hari yang sederhana (activity of daily living, ADL) masih
baik, tetapi menunjukkan gangguan dalam aktifitas hidup sehari-hari yang bersifat
lebih kompleks. Pada pemeriksaan fungsi kognitif yang teliti, menunjukkan penurunan
pada domain memori atau domain lainnya. Namun ganguan fungsi kognitif ini masih
ringan dan belum cukup parah untuk menyebabkan gangguan keseharian yang
komplek (Visser, 2006). Keadaan ini perlu diwaspadai karena kemungkinan menjadi
demensia cukup tinggi yaitu sekitar 12% pertahun (Perdossi, 2007).
3. Demensia
Demensia ditandai adanya gangguan kognitif, fungsional, dan perilaku, sehingga
terjadi gangguan pada pekerjaan, aktivitas harian, dan sosial. Menurut International
Classification of Disease 10th revision (ICD-10) demensia adalah suatu keadaan
perburukan fungsi intelektual meliputi memori dan proses berpikir, sehingga
mengganggu aktivitas kehidupan sehari. Gangguan memori khas mempengaruhi
registrasi, penyimpanan dan pengambilan informasi. Dalam hal ini harus terdapat
16
gangguan proses berpikir dan reasoning disamping proses memori. Demensia menurut
DSM-IV adalah penurunan fungsi kognitif yang multipel terutama memori disertai
sedikitnya gangguan salah satu fungsi kognitif lainnya seperti afasia, apraksia, agnosia,
serta gangguan dalam melakukan pekerjaan. Penurunan fungsi kongitif harus berat
sampai mengganggu pekerjaan atau hubungan sosial. Kriteria lain adalah tidak terdapat
delirium, meskipun demensia dapat terjadi bersamaan delirium (Perdossi, 2007; Auer,
et al., 2012).
Gangguan fungsi kognitif dapat terjadi karena berbagai proses di otak,
diantaranya gangguan serebrovaskuler, infeksi susunan saraf pusat, gangguan
pernafasan, gangguan metabolik, maupun proses penuaan abnormal (Perdossi, 2007).
Gangguan fungsi kognitif mungkin juga dapat disebabkan oleh tindakan bedah
intervensi pada penyakit kardiovaskuler, radiasi, chemoteraphy untuk kanker, dan
pengobatan yang diberikan untuk mengontrol gejala-gejala fisik. Gangguan fungsi
kognitif merupakan gejala lanjutan yang sering ditemui dari berbagai penyakit yang
secara langsung mempengaruhi sistem saraf pusat (Mitrushina, 2009).
Deteksi dini GFK sangat penting untuk pencegahan sekunder. Pencegahan primer
dari GFK belum tersedia, sehingga perlu dilakukan identifikasi dini untuk menegakkan
diagnosis dan terapi, meningkatkan kemampuan fungsional, mencegah komplikasi,
pemantauan masyarakat dan perencanaan kesehatan masyarakat (Mitrushina, 2009).
17
2.1.4 Pemeriksaan fungsi kognitif
Pemeriksaan fungsi kognitif dapat dilakukan dengan beberapa instrumen, yang
dapat membantu dalam penilaian status mental. Pemeriksaan ini dimulai dengan
penilaian dasar seperti kesadaran, kemudian pemeriksaan fungsi kognitif dasar (atensi
dan bahasa) dan diikuti dengan area fungsi yang lebih kompleks, seperti kalkulasi dan
fungsi eksekutif (Black and Strub, 2000). Pemeriksaan fungsi kognitif antara lain:
1. Mini Mental State Examination (MMSE)
Pemeriksaan MMSE merupakan pemeriksaan yang dikembangkan pada tahun
1975 oleh Folstein dan sejak saat itu telah banyak digunakan secara luas sebagai
skrining dalam pemeriksaan gangguan fungsi kognitif. Pemeriksaan MMSE mudah
dilakukan dan menunjukkan reliabilitas yang baik (Mitchell, 2009). Pada pemeriksaan
MMSE terdapat beberapa domain yang diperiksa meliputi atensi, orientasi, memori,
kalkulasi, memori jangka pendek, bahasa dan kemampuan konstruksi, hanya saja
MMSE memiliki keterbatasan yaitu tidak memiliki penilaian untuk fungsi eksekutif
dan visuospasial. Menggambar segi lima pada MMSE hanya meminta pasien untuk
meniru gambar tersebut, tidak menilai kemampuan perencanaan (Woodford, 2007).
Mini Mental State Examination memiliki sensitivitas sebesar 86% dan
spesifisitas sebesar 91%. Total skor MMSE adalah 30, jika skor 24-30 dikategorikan
normal, skor 17-24 disebut probable gangguan kognitif, dan skor 0-16 dikatakan
definite gangguan kognitif (Munshi et al., 2006). Pemeriksaan ini tidak sensitif untuk
menilai adanya MCI, sehingga nilai normal pada MMSE tidak dapat menyingkirkan
adanya suatu demensia. Pemeriksaan fungsi kognitif dengan menggunakan MMSE
18
harus dikombinasikan dengan metode pemeriksaan yang lebih lengkap (Campbell,
2013).
2. Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
Montreal Cognitive Assessment (MoCA) merupakan pemeriksaan fungsi kognitif
lengkap, tetapi memerlukan banyak waktu dan tidak semua klinisi dapat
mengerjakannya. MoCA memerlukan waktu 10-15 menit dalam pengerjaannya.
MoCA mampu menilai domain-domain kognitif seperti gangguan memori, kelancaran
berbicara, visuospasial, clock drawing, fungsi eksekutif, kalkulasi, pemikiran abstrak,
bahasa, orientasi, atensi, dan konsentrasi. Skor maksimal tes ini adalah 30, dimana nilai
26-30 dikatagorikan sebagai normal, sedangkan skor < 26 digolongkan mengalami
gangguan kognitif. Pada subyek yang memiliki masa pendidikan < 12 tahun,
ditambahkan 1 poin pada skor total. Pada validasi MoCA yang melibatkan 227
partisipan berbahasa Prancis dan Inggris, didapatkan sensitivitas sebesar 90% dan
spesifitas sebesar 87% dalam mendeteksi MCI dibandingkan dengan normal
(Nasreddine dkk., 2005; Chertkow dkk, 2008).
Pada studi validasi yang dilakukan di Kanada, MMSE mempunyai sensitivitas
sebesar 17% dan spesivitas 100% untuk mendeteksi penderita dengan MCI, sedangkan
MoCA mempunyai sensitivitas 83% dan spesivitas 50%. Dalam mendeteksi dementia,
MMSE mempunyai sensitivitas 25% dan spesifitas 100%, sedangkan MoCA
mempunyai sensitivitas 94 % dan spesifitas 50% (Smith, et.al., 2007).
Tes validasi MoCA telah dilakukan di Indonesia, dari hasil penelitian ini
didapatkan nilai kappa total diantara 2 dokter adalah 0,820. Didapatkan bahwa tes
19
MoCA versi Indonesia (MoCA-Ina) telah valid menurut kaidah validasi transkultural
sehingga dapat digunakan baik oleh dokter ahli saraf maupun dokter umum (Husein
dkk., 2010).
2.2 Asam Urat
2.2.1 Metabolisme asam urat
Asam urat adalah bahan normal dalam tubuh dan merupakan produk akhir dari
metabolisme nukleotida purin, yaitu hasil degradasi purine nucleotide yang merupakan
bahan penting dalam tubuh sebagai komponen dari asam nukleat dan penghasil energi
dalam inti sel. Kadar normal asam urat dalam darah adalah 2-6 mg/dL untuk perempuan
dan 3-7,2 mg/dL untuk laki-laki (Putra, 2006).
Urat, adalah bentuk anionik dari asam urat (2,6,8-trioxy-purine), predominan
pada pH netral dan terdapat baik intraseluler dan dalam semua cairan tubuh. Pada
manusia, kadar urat dalam darah tergantung pada diit purin, biosintesis urat,
penggunaan obat-obatan (uricosuric, uricostatic, dan uricolitic) dan ekskresi urat. Urat
merupakan konversi hypoxanthine menjadi xanthine yang disintesis oleh enzim
xanthine oxidase (Cipriani et al., 2010).
Pada sebagian besar mamalia, urat akan dimetabolisme menjadi allantoin oleh
urate oxidase (UOx), suatu enzim di hati merubah asam urat menjadi allantoin yang
pada hakekatnya akan menurunkan kadar asam urat serum (Giorgi, et al., 2015). Pada
manusia gen yang mengatur UOx tidak aktif sehingga mengakibatkan kadar asam urat
serum lebih tinggi dibandingkan dengan mamalia lainnya. Kadar asam urat plasma
20
pada manusia lebih tinggi (200-400 πmol/l atau 3,4-6,8 mg/dl) dibandingkan dengan
hampir semua mamalia lain (Gambar 2.2). Pada manusia, urat merupakan produk akhir
utama dari metabolisme purin dan berperan sebagai antioksidan yang utama pada
berbagai cairan tubuh (Capasso et al., 2005; Cipriani et al., 2010).
Gambar 2.2. Bagan metabolisme purin dalam tubuh manusia
(Cipriani et al., 2010)
Asam urat merupakan asam lemah yang didistribusikan dalam cairan
ekstraseluler sebagai natrium urat. Jumlah asam urat dalam plasma tergantung pada
21
jumlah makanan atau minuman yang mengandung purin, biosintesis asam urat dan laju
ekskresi urat. Kadar asam urat dalam plasma diatur oleh 4 komponen sistem transport
ginjal yang meliputi proses filtrasi, reabsorbsi, sekresi dan reabsorbsi paska sekresi
(Johnson et al., 2003; Hediger et al., 2005). Sejumlah transpoter ginjal turut terlibat
dalam pengaturan kadar asam urat dalam plasma seperti urat transpoter 1 (URAT1)
yang bertanggung jawab terhadap reabsorbsi urat dan sejumlah sejumlah organic ion
transpoter (OAT) seperti OAT1 dan OAT3 dan ATP-dependent urate export secretion
MRP4 yang terlibat dalam sekresi urat. Pada manusia lebih kurang 90% hasil filtrasi
urat dirabsorbsi kembali. Karena keterlibatannya yang begitu penting dalam reabsorbsi
urat, URAT1 dipercaya memainkan peranan yang sangat kritis dalam pengaturan kadar
AUS (Johnson et al., 2003; Hediger et al., 2005).
Sumber asam urat pada manusia didapat melalui dua cara, yaitu secara endogen
dan eksogen. Sumber asam urat secara endogen yaitu melalui sintesis de novo dan
pemecahan asam nukleat. Dalam tubuh manusia telah terdapat 85% senyawa purin
untuk kebutuhan setiap hari dan hanya 15% berasal dari eksogen yang diperoleh dari
makanan. Produksi asam urat ini relatif konstan kurang lebih sebanyak 600mg/hari.
Gagal ginjal menyebabkan asam urat, urea dan kreatinin terakumulasi (Rodwell, 2003).
Sejumlah obat-obatan dapat mempengaruhi kadar asam urat diantaranya obat golongan
uricosuric, uricostatic, dan uricolitic. Obat-obat tersebut dapat menurunkan kadar
asam urat serum dengan mekanisme yang berbeda-beda (tabel 2.1). (Ausiello et al.,
2005). Sumber asam urat yang berasal dari eksogen yaitu melalui asupan makanan
yang mengandung purin kurang lebih 100 mg/hari (Rodwell, 2003).
22
Tabel 2.1 Golongan obat-obat yang mempengaruhi kadar asam urat serum dan
mekanisme kerjanya (Ausiello et al., 2005)
Golongan obat Mekanisme kerja
Uricosuric
Benzbromarone Penghambat URAT 1
Sulfinpyrazone Penghambat URAT 1
Probenesid Penghambat URAT 1
Uricostatic/Xanthine oxidase inhibitor
Allopurinol Penghambat xanthine oxidase
Febuxostat Penghambat xanthine oxidase
Uricolitic
Rasburicase Oksidasi urat menjadi alantoin
Pegloticase Oksidasi urat menjadi alantoin
Pada keadaan normal, kebutuhan produksi dan eliminasi asam urat kurang lebih
700 mg. Kurang lebih sebanyak 30% dari kebutuhan asam urat berkurang di usus
karena bakteri uricolisis pada sistem pencernaan, sedangkan 70%-nya (atau kurang
lebih 500 mg) disekresikan melalui ginjal. Pada manusia, plasma urat secara bebas
mengalami filtrasi di glomerulus, namun komponen yang dieksresikan hanya 10% dari
plasma asam urat (Edwards, 2008).
2.2.2 Peranan asam urat
Asam urat telah diidentifikasi lebih dari 2 abad yang lalu namun beberapa aspek
patofisiologi dari hiperurisemia tetap belum dipahami dengan baik. Asam urat
merupakan antioksidan cair terbanyak pada manusia, yaitu 2/3 dari total antioksidan
yang memiliki kemampuan menetralisir radikal bebas dalam plasma terutama
hidroksil, superoksida dan peroksinitrit. Asam urat mungkin memiliki kemampuan
melindungi secara fisiologis dengan mencegah peroksidatif lipid. Kadar AUS dapat
23
meningkat pada keadaan tertentu seperti diet tinggi purin, konsumsi alkohol yang
berlebihan, perubahan sel atau kematian sel pada neoplasma atau obat sitotoksik,
kelainan metabolisme purin karena faktor genetik, kelainan fungsi ginjal yang
menyebabkan penurunan klirens asam urat, gangguan ekskresi asam urat yang
berhubungan dengan reabsorbsi natrium yang berlebihan pada beberapa kondisi seperti
obesitas, resistensi insulin atau hiperinsulinemia, hipertensi, diet rendah natrium dan
terapi diuretik. Dalam berbagai organ dan pembuluh darah, konsentrasi lokal asam urat
meningkat selama stres oksidatif akut dan iskemia serta peningkatan konsentrasinya
mungkin merupakan mekanisme kompensasi untuk memberikan efek perlindungan
terhadap peningkatan aktivitas radikal bebas (Squadrito et al., 2000; Strazzullo and
Apuig, 2007).
Asam urat diketahui berfungsi sebagai antioksidan dan merupakan antioksidan
yang paling penting dalam serum dengan kontribusi hingga 60% dari seluruh aktivitas
anti radikal bebas alam tubuh manusia (Waring et al., 2000; Johnson et al., 2003). Urat
merupakan bentuk asam urat larut dalam darah yang dapat menangkap superoksida,
radikal hidroksil, oksigen tunggal dan juga memiliki kemampuan untuk mengikat
logam-logam transisi (Johnson et al., 2003). Asam urat dapat berinteraksi dengan
peroxynitritite, yaitu suatu produk toksik yang terbentuk dari reaksi antara anion
superoksida dengan nitric oxide (NO) yang dapat merusak sel melalui proses nitrosilasi
residu protein tirosin dan membentuk donor NO yang stabil sehingga menyebabkan
vasodilatasi dan meminimalkan kerusakan oksidatif yang diinduksi oleh peroxynitrite
(Waring et al., 2000).
24
Asam urat mempunyai peranan sebagai antioksidan yang signifikan, namun
pada kondisi tertentu asam urat dapat menyebabkan kerusakan jaringan baik secara
langsung maupun tidak langsung (Waring et al., 2000). Peranan asam urat sebagai
faktor risiko penyakit kardiovaskuler telah banyak diteliti. Asam urat merangsang
produksi sitokin dari lekosit dan kemokin dari otot polos pembuluh darah, merangsang
perlekatan granulosit pada endotelium, adesi platelet, dan pelepasan radikal bebas
peroksida dan superoksida serta memicu stres oksidatif. Dari data tersebut diduga
terdapat peranan potensial asam urat atau xanthine oxidase dalam proses terjadinya
disfungsi endotel pada kejadian kardiovaskular.
Pada kondisi tertentu, asam urat dapat bersifat prooksidatif yaitu apabila
antioksidan lain berada pada tingkat rendah (Johnson et al., 2003). Asam urat dapat
merangsang oksidasi Low Density Lipoprotein (LDL) in vitro yang merupakan langkah
kunci dalam progresivitas aterosklerosis. Asam urat dapat menyebabkan kerusakan sel
endotel yang diperkirakan melalui aktivasi leukosit dan terdapat korelasi yang
konsisten antara peningkatan konsentrasi asam urat dengan tanda inflamasi dalam
sirkulasi (Culleton et al., 2006).
Sejumlah penyakit telah dikaitkan baik dengan kadar asam urat tinggi
(hiperurisemia) dan kadar asam urat rendah (hipourisemia). Peningkatan kadar asam
urat berkontribusi terhadap terjadinya artritis gout dimana kristal urat menumpuk
sehingga menimbulkan peradangan pada sendi dan batu ginjal. Selain itu, hipertensi,
miokard infark, gagal jantung kongestif, stroke dan penyakit ginjal semuanya telah
berkorelasi dengan kadar asam urat tinggi. Di sisi lain sklerosis multipel dan neuritis
25
optika telah dikaitkan dengan tingkat asam urat serum lebih rendah. Namun, masih
belum jelas apakah perubahan kadar asam urat adalah penyebab atau konsekuensi dari
penyakit-penyakit ini (Cipriani et al., 2010).
Asam urat memiliki hubungan dengan peningkatan risiko kematian yang
dikarenakan oleh infrak miokard dan gangguan kardiovaskular lainnya (Fang and
Alderman, 2000; Bos et al., 2006). Terdapat beberapa teori mengenai mekanisme untuk
hal ini, antara lain stimulasi proliferasi sel otot polos vaskular yang dipicu oleh asam
urat, sifat inflamatori dari asam urat yang dapat larut, dan efek langsung asam urat
terhadap fungsi endotelial dengan mengganggu produksi nitrit oksida (Fang dan
Alderman, 2000; Johnson et al., 2003). Namun, sebagai antioksidan alami, asam urat
juga memiliki peranan penting akan kapasitas antioksidatif plasma. Sifat ini dapat
menurunkan stres oksidatif dan dapat melindungi terhadap efek radikal bebas (Euser
et al., 2009). Banyak penelitian mengenai kadar asam urat serum yang menghubungkan
dengan penyakit neurodegeneratif lain seperti parkinson dan demensia, namun hasil
dari penelitian-penelitian observasional ini saling bertentangan satu sama lain (Al-
khateeb et al., 2015).
2.3 Asam Urat dan Gangguan Fungsi Kognitif
Asam urat memiliki efek kontradiktif terhadap gangguan fungsi kognitif dan
beberapa bukti menunjukkan bahwa asam urat dapat memberikan proteksi pada
penyakit-penyakit neurologis. Gangguan fungsi kognitif merupakan disfungsi
26
neurodegeneratif sistem saraf pusat yang memiliki hubungan dengan stres oksidatif
serta patologi vaskular (Al-khateeb et al., 2015).
Stres oksidatif didefinisikan sebagai gangguan keseimbangan antara
pembentukan prooksidan dan antioksidan yang mengakibatkan kerusakan jaringan.
Jaringan otak memiliki kerentanan yang tinggi terhadap stres oksidatif dikarenakan
jaringan tersebut memiliki tingkat konsumsi oksigen yang tinggi, kandungan
antioksidan yang rendah, dan memiliki kandungan asam lemak tak jenuh ganda pada
membran sel (Al-khateeb et al., 2015). Proses pembentukan oksidan secara alamiah
terjadi selama transpor elektron mitokondria dan pada fase awal terjadi hipoksia dan
iskemia, sehingga dapat mengakibatkan pembentukan oksidan yang selanjutnya dapat
merusak jaringan (Warner et al., 2004).
Reaksi akhir dalam pembentukan asam urat adalah konversi hypoxanthine
menjadi xanthine dan xanthine mendati asam urat yang dikatalisasi oleh enzim
xanthine oxidoreductase (XOR). Enzim ini ada dalam dua bentuk, yaitu xanthine
dehydrogenase (XDH) dan xanthine oxidase (XO). Pada kondisi fisiologis, enzim ini
biasanya ditemukan dalam bentuk dehydrogenase, yang kadar tertingginya ada pada
hati dan usus. XDH memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap nicotinamide adenin
dinucleotide (NAD+) dibandingkan dengan oksigen sebagai aseptor elektron ketika
mengkatalisasi hypoxanthine dan xanthine menjadi asam urat. Pada kondisi iskemik,
ATP akan didegradasi menjadi adenin dan xanthine, pada saat bersamaan terjadi
peningkatan konversi XDH menjadi XO. Hal ini mengakibatkan XO menggunakan
molekul oksigen daripada NAD+ selama terjadi reperfusi, sehingga menyebabkan
27
pembentukan radikal bebas anion superoksida (O2-) (gambar 2.3). Anion superoksida
dapat membentuk hidrogen peroksida melalui aktivitas dismutase superoksida dengan
melibatkan ion logam. Pembentukan hidrogen peroksida ini akan terjadi oleh reaksi
tipe feton (Glantzounis et al., 2005).
Gambar 2.3 Peran xanthine oxidoreductase (XOR) pada iskemia-reperfusi dan efek
proteksi asam urat terhadap radikal bebas (CO3.- dan NO2
.) yang merupakan reaksi
dari peroksinitrit (ONOO-) dengan karbon dioksida (CO2)
(Glantzounis et al., 2005)
28
Gangguan fungsi kognitif yang paling sering terjadi pada lansia disebabkan
oleh penyakit alzheimer. Kolesterol memainkan peranan penting dimana dapat memicu
peningkatan produksi amiloid-beta, yang merupakan komponen utama plak amiloid
pada pasien PA. Peranan kolesterol yang meningkat terhadap PA belumlah sepenuhnya
dipahami. Penelitian Framingham menunjukkan bahwa tingkat rata-rata awal dan
jangka-panjang serum kolesterol total tidak memiliki hubungan dengan risiko insiden
PA (Al-khateeb et al., 2015).
Pemahaman saat ini tentang patogenesis PA masih terbatas, namun bukti dari
beberapa penelitian yang sudah dilakukan menunjukkan bahwa perkembangan PA
memiliki kaitan dengan stres oksidatif dan deposisi beta-amyloid. Asam urat dapat
berperan sebagai antioksidan dan dapat mengurangi stres oksidatif. Asam urat
merupakan semacam zat anti peroksinitrit (ONOO-) yang kuat (Hong et al., 2015).
Beberapa hipotesis menjelaskan perkembangan dan kemunculan penyakit
Alzheimer, yang mencakup hipotesis kaskade amiloid dan hipotesis kaskade
mitokondria. Hipotesis kaskade amiloid berasumsi bahwa penyakit Alzheimer
merupakan amiloidosis primer yang berasal dari proses amyloid precursor protein
(APP) yang berubah yang memicu produksi beta-amiloid. Hipotesis kaskade
mitokondria menyatakan bahwa hampir dari seluruh PA merupakan suatu amiloidosis
sekunder yang diakibatkan karena disfungsi mitokondria. Disfungsi mitokondria otak
dapat menyebabkan ketidakseimbangan metabolisme aerobik dan anaerobik dan dapat
memicu berbagai respons selular, termasuk fosforilasi protein tau. Amiloidosis
memfasilitasi perubahan ini sehingga terjadi neurodegenerasi. Selain itu, beberapa
29
variasi apolipoprotein E (APOE) dapat mempengaruhi transport kolesterol dan
mempengaruhi amiloidosis. Fragmen APOE juga berakumulasi di dalam mitokondria
dan mempengaruhi fungsinya (Hong et al., 2015).
Asam urat dapat menghambat superoksida dengan mencegah terjadinya
degradasi enzim extracellular superoxide dismutase (SOD) yaitu enzim yang berperan
penting dalam mempertahankan fungsi endotel. Enzim SOD merupakan enzim
ekstraseluler yang mengalkalisasi reaksi anion superoxide (O2-) menjadi hydrogen
peroxide (H2O2). Pembuangan anion superoxide (O2-) oleh SOD dapat mencegah
reaksi dan inaktivasi anion superoxide (O2-) oleh NO sehingga menghambat
pembentukan peroksinitrit. Hal ini membantu mempertahankan konsentrasi NO dan
fungsi endotel dengan baik (Waring et al., 2000; Johnson et al., 2003).
Asam urat juga dapat mencegah terjadinya kerusakan oksidatif melalui
kemampuannya untuk mengikat besi dan menghambat oksidasi askorbat dengan
demikian akan menurunkan produksi radikal-radikal bebas. Dengan demikian,
konsentrasi asam urat yang menurun akan menurunkan kemampuan tubuh untuk
mencegah peroksinitrit dan radikal-radikal bebas lainnya (Al-khateeb et al., 2015).
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa asam urat dapat menjaga fungsi
mitokondria. Efek neuroprotektif yang serupa terlihat pada beberapa penelitian yang
mengkaji tentang penyakit Parkinson dan model hewan yang mengidap multipel
sklerosis. Asam urat ditemukan berkaitan dengan perbaikan DNA yang rusak karena
radikal bebas pada penyakit Parkinson, sehingga kemungkinan asam urat dapat
30
memberikan efek neuroprotektif yang sama pada penyakit Alzheimer atau demensia
lain yang berkaitan (Hong et al., 2015).
Gambar 2.4 Mekanisme selular neuroprotektif oleh urat.
(Cipriani et al., 2010)
Kerusakan oksidatif merupakan kontributor utama proses neurodegeneratif
pada lansia. Pada lansia terjadi penurunan tingkat aktivitas enzim antioksidan dan
peningkatan biomarker stres oksidatif. Peningkatan stres oksidatif, disfungsi
mitokondria, kerusakan DNA, peroksidasi lipid dan agregasi protein yang umum
terjadi pada jaringan otak lansia. Urat dapat mempengaruhi dan menonaktifkan ROS
31
(reactive oxygen species) dan RNS (reactive nitrogen species) dalam sel karena
memiliki ion logam sifat kompleks. Reactive oxygen species dan reactive nitrogen
species menginduksi perusakan asam nukleat, protein (misalnya, yang dibutuhkan
untuk metabolisme energi mitokondria) dan lipid (misalnya membran plasma), yang
berpotensi menghasilkan ekspresi gen, metabolisme energi disfungsional dan integritas
membran yang merupakan ciri khas neurodegeneratif. Melalui mekanisme langsung
dan tidak langsung, urat dapat mengurangi kerusakan oksidatif dan nitrosatif neuron
akibat stres metabolik neuron yang terjadi pada lansia (Gambar 2.4) (Heberman et al.,
2007; Guerreiro et al., 2009; Cipriani et al., 2010).
Peran asam urat terhadap laju kemunculan PA belum jelas. Beberapa penelitian
yang meneliti AUS telah mengidentifikasi bahwa pada penderita PA dan mild cognitive
impairment (MCI) memiliki kadar konsentrasi AUS yang relatif rendah dibandingkan
dengan individu yang sehat di kelompok kontrol, namun ada juga penelitian yang tidak
menemukan perbedaan tersebut (Al-khateeb et al., 2015). Beberapa penelitian yang
berhubungan dengan asam urat dan gangguan fungsi kognitif ditampilkan dengan
Tabel 2.2 pada lampiran 6.
Penelitian oleh Al-khateeb et al., bahwa kadar AUS lebih rendah pada PA
dibandingkan dengan subyek kontrol mendukung hipotesis yang menyatakan stres
oksidatif memiliki peranan penting dalam patogenesis PA dan hal ini sesuai dengan
penelitian-penelitian sebelumnya. Terdapat banyak bukti yang menunjukkan bahwa
kadar asam urat yang rendah memiliki hubungan dengan perkembangan dan laju
berbagai macam penyakit seperti multipel sklerosis, parkinson dan PA. Individu yang
32
memiliki kadar UA serum yang rendah akan tidak mampu untuk menangkal radikal
bebas, dimana dapat menyebabkan terjadinya inflamasi dan kerusakan jaringan. Di sisi
lain, inflamasi yang terjadi membutuhkan asam urat untuk menangkal radikal-radikal
bebas yang berlebihan, sehingga akan menurunkan kadar asam urat (Al-khateeb et al.,
2015).
Diantara penanda dari penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia, asam
urat adalah penanda yang kontroversial karena asam urat memiliki sifat antioksidan,
namun peningkatan asam urat juga memiliki kaitan dengan beberapa penyakit yang
dapat memicu munculnya gangguan kognitif. Penanda-penanda tersebut memainkan
peranan kunci dalam diagnosis dini dan penanganan demensia. Pengukuran asam urat
serum mudah dilakukan, akurat, dan tidak bersifat invasif, dengan demikian hal ini
dapat merepresentasikan penanda biologis GFK pada lansia (Al-khateeb et al., 2015).
33
BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 Kerangka Berpikir
Asam urat berfungsi sebagai antioksidan yang penting dalam tubuh, yaitu
memiliki kemampuan menetralisir radikal bebas dalam plasma sehingga dapat
menurunkan stres oksidatif. Asam urat merupakan konversi hypoxanthine menjadi
xanthine yang disintesis oleh enzim xanthine oxidase dan guanine menjadi xanthine
yang disintesis guanine deaminase.
Pada manusia, kadar asam urat tergantung oleh beberapa faktor, antara lain
gangguan biosintesis asam urat, penggunaan obat-obatan (uricostatic, urikosuric dan
uricolitic), diit purin, dan gangguan reabsorbsi asam urat. Dalam keadaan normal
terdapat keseimbangan antara pembentukan nukleotida purin serta kemampuan ginjal
dalam mengekskresikan asam urat. Pada individu dengan diet rendah purin akan
menyebabkan penurunan pembentukan nukleotida purin diantaranya adenosine dan
guanosine. Penggunaan obat-obatan, yaitu uricostatic atau xanthine oxidase inhibitor
seperti alopurinol dapat menyebabkan penurunan aktivitas enzim xanthine oxidase
yang berfungsi untuk mensintesis hypoxanthine menjadi xanthine. Obat-obat golongan
uricosuric seperti benzbromarone, sulphinpyrazone, dan probenesid bekerja
menghambat URAT-1 sehingga mengakibatkan reabsorpsi urat menurun. Obat-obat
golongan uricolitic seperti rasburicase dan pegloticase bekerja dengan mengaktifkan
34
enzim UOx sehingga mensintesis asam urat menjadi alantoin. Ketiga golongan obat
tersebut dapat menyebabkan penurunan kadar asam urat serum.
Asam urat dapat memberikan proteksi pada penyakit-penyakit neurologis dengan
menghambat dan menurunkan produksi radikal bebas. Asam urat juga dapat
mempengaruhi dan menonaktifkan ROS (reactive oxygen species) dan RNS (reactive
nitrogen species) dalam sel. Peningkatan ROS dan RNS dapat menginduksi kerusakan
asam nukleat, protein dan lipid yang dibutuhkan dalam metabolisme mitokondria. Bila
terjadi penurunan kadar asam urat, maka ROS dan RNS yang terbentuk akan
berpengaruh terhadap meningkatnya stres oksidatif.
Kerusakan oksidatif merupakan kontributor utama proses neurodegeneratif pada
lansia. Pada lansia terjadi penurunan aktivitas enzim antioksidan dan peningkatan
biomarker stres oksidatif. Peningkatan stres oksidatif, disfungsi mitokondria,
kerusakan DNA dan peroksidasi lipid sering terjadi pada jaringan otak lansia. Hal ini
dapat menyebabkan penyakit-penyakit neurodegeneratif seperti gangguan fungsi
kognitif. Peran asam urat sebagai antioksidan dapat menurunkan stres oksidatif
sehingga memperlambat terjadinya proses degeneratif.
35
Gambar 3.1 Bagan Kerangka Berpikir
Lansia
Gangguan
biosintesis asam urat
Obat
uricosuric Obat
uricolitic
Kadar AUS rendah
Radikal bebas ↑
Stres oksidatif ↑
Degenerasi neuron
GFK
- Stroke
- Penyakit parkinson
- Trauma kepala
- Tumor otak
- Infeksi SSP
- Epilepsi
- Penyakit ginjal
kronis
- Gagal jantung
- Depresi
Diit
purin
Xanthine
oksidase
Xanthine
Adenosine
Guanosine
URAT 1
Reabsorbsi
urat
Obat
uricostatic
Enzim UOx +
36
3.2 Kerangka Konsep
Gambar 3.2 Konsep Penelitian
Keterangan:
Faktor yang dikendalikan pada tahap analisis data
Faktor yang dikendalikan pada tahap rancangan penelitian
KADAR AUS RENDAH
GFK
1. Usia
2. Jenis kelamin
3. Hipertensi
4. Obesitas
5. Dislipidemia
6. Diabetes Mellitus
7. Tingkat
pendidikan
8. Merokok
9. Alkohol
1. Stroke
2. Penyakit
parkinson
3. Trauma kepala
4. Tumor otak
5. Infeksi SSP
6. Epilepsi
7. Penyakit ginjal
kronis
8. Gagal jantung
9. Depresi
37
Berdasarkan rumusan masalah dan tinjauan pustaka, maka disusunlah konsep
penelitian sebagai berikut:
1. Kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko GFK.
2. Beberapa faktor lainnya juga berperan dalam proses terjadinya GFK pada
kadar AUS rendah, antara lain usia, jenis kelamin, hipertensi, obesitas,
dislipidemia, DM, tingkat pendidikan, merokok dan pengguna alkohol
selanjutnya dikendalikan pada tahap analisis data. Faktor risiko lainnya, yaitu
penyakit ginjal kronis, penyakit jantung, stroke, penyakit parkinson, trauma
kepala, tumor otak, infeksi SSP, epilepsi, dan depresi akan dikendalikan pada
tahap rancangan penelitian.
3.3 Hipotesis Penelitian
Berdasarkan tinjauan pustaka yang telah diuraikan sebelumnya, maka disusun
hipotesis penelitian yaitu kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko gangguan
fungsi kognitif pada lansia.
38
BAB IV
METODE PENELITIAN
4.1 Rancangan Penelitian
Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian kasus kontrol untuk
membuktikan kadar asam urat serum rendah sebagai faktor risiko gangguan fungsi
kognitif pada lansia.
Gambar 4.1 Bagan Rancangan Penelitian
AUS lebih rendah
AUS normal atau
tinggi
AUS lebih rendah
AUS normal atau
tinggi
Gangguan kognitif (+)
Gangguan kognitif (-)
Lansia
39
4.2 Tempat dan waktu penelitian
Penelitian ini akan dilakukan di Klinik Neurobehaviour, Poliklinik Saraf dan
Poliklinik Geriatri Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar. Waktu penelitian
dimulai dari bulan Maret - Mei 2016.
4.3 Ruang Lingkup Penelitian
Penelitian ini termasuk ruang lingkup faktor risiko di bidang neurologi,
khususnya berkaitan sub divisi neurobehavior.
4.4 Populasi dan Sampel Penelitian
Pengumpulan data dilakukan dengan wawancara, pemeriksaan fisik, pemeriksaan
laboratorium, dan pemeriksaan kognitif.
4.4.1 Populasi target
Populasi target penelitian ini adalah semua lansia di RSUP Sanglah Denpasar.
4.4.2 Populasi terjangkau
Populasi terjangkau penelitian ini adalah semua lansia yang menjalani
pengobatan di klinik neurobehaviour, poliklinik saraf, dan poliklinik geriatri RSUP
Sanglah Denpasar.
4.4.3 Kriteria sampel
Semua lansia yang menjalani pengobatan di Klinik Neurobehavior, Poliklinik
Saraf, dan Poliklinik Geriatri RSUP Sanglah yang memenuhi kriteria inklusi dan
eksklusi.
40
4.4.3.1 Kriteria inklusi
Kriteria inklusi kasus yang ditetapkan dalam penelitian ini adalah:
1. Usia 60 – 74 tahun.
2. Mengalami gangguan fungsi kognitif.
3. Menjalani pengobatan di Klinik Neurobehaviour, Poliklinik Saraf, dan
Poliklinik Geriatri RSUP Sanglah Denpasar.
4. Kooperatif dan mampu baca tulis.
5. Bersedia diikutsertakan dalam penelitian dengan menandatangani surat
persetujuan (informed-consent).
Kriteria inklusi kontrol yang ditetapkan dalam penelitian ini adalah:
1. Usia 60 - 74 tahun.
2. Tidak mengalami gangguan fungsi kognitif.
3. Menjalani pengobatan di Klinik Neurobehaviour, Poliklinik Saraf, dan
Poliklinik Geriatri RSUP Sanglah Denpasar.
4. Kooperatif dan mampu baca tulis.
5. Bersedia diikutsertakan dalam penelitian dengan menandatangani surat
persetujuan (informed-consent).
4.4.3.2 Kriteria eksklusi
Kriteria eksklusi penelitian ini adalah:
1. Kriteria eksklusi penelitian ini meliputi lansia dengan penyakit ginjal kronis,
penyakit parkinson, pernah atau sedang menderita stroke, trauma kepala, tumor
otak, infeksi SSP, epilepsi, penyakit jantung dan depresi.
41
2. Subjek dengan gangguan penglihatan dan pendengaran yang berat sehingga
tidak bisa dilakukan pemeriksaan fungsi kognitif.
3. Subjek yang tidak mampu membaca dan menulis karena buta huruf.
4.4.4 Besar sampel
Besar sampel penelitian ini dihitung menggunakan rumus besar sampel 2
kelompok tidak berpasangan berdasarkan perhitungan rumus sebagai berikut: (Dahlan,
2009)
(Zα√2PQ + Zβ√P1Q1 +P2Q2)²
n1 = n2=
(P1-P2)²
α : kesalahan tipe I, ditetapkan 5% sehingga Zα = 1,96
β : kesalahan tipe II, ditetapkan 80% sehingga Zβ= 0,842
P : proporsi total = 1/2 (P1+P2)
P2 : Proporsi pada kelompok yang sudah diketahui nilainya
P1 : Proporsi pada kelompok yang nilainya merupakan judgement peneliti
Q1 : 1 – P1 Q2 : 1 – P2
Berdasarkan penelitian Hernandez et al., 2015 proporsi GFK pada kadar AUS
rendah adalah 0,37. Besar sampel berdasarkan penghitungan rumus diatas didapatkan
n1 = n2 = 37,24. Jadi jumlah sampel masing-masing kelompok yaitu kelompok kasus
37 orang dan kelompok kontrol 37 orang, sehingga total keseluruhan sampel berjumlah
74 orang.
42
4.4.5 Teknik pengambilan sampel
Teknik pengambilan sampel dilakukan dengan metode sampling non random
jenis consecutive yaitu semua subjek yang ada dan memenuhi kriteria eligibilitas
dimasukkan ke dalam penelitian sampai jumlah sampel terpenuhi.
4.5 Variabel Penelitian
1. Variabel tergantung: gangguan fungsi kognitif
2. Variabel bebas: kadar asam urat serum rendah
3. Variabel perancu: usia, hipertensi, obesitas, dislipidemia, DM, tingkat
pendidikan, merokok dan alkohol.
4.6 Definisi Operasional Variabel
1. Gangguan fungsi kognitif adalah gangguan yang terjadi pada minimal satu
domain kognitif, misalnya fungsi memori dan atau atensi dan atau bahasa dan
atau fungsi eksekutif dengan skor MoCa-Ina. Skor MoCa-Ina maksimal adalah
30, dimana skor 26-30 dikategorikan sebagai normal dan skor < 26
dikategorikan sebagai GFK. Pada subyek yang memiliki masa pendidikan
kurang dari 12 tahun, skor total ditambahkan 1 poin. (Nasreddine dkk, 2005;
Chertkow dkk, 2008) Variabel dikelompokkan ya/tidak dengan menggunakan
skala nominal dikotomi.
2. Kadar AUS adalah hasil pemeriksaan kadar AUS yang dilakukan di
laboratorium patologi klinik RSUP Sanglah, diperiksa dengan metode
43
enzymatic colorimetric dengan alat Synchron CX9 Pro buatan Beckham
Coulter, Amerika Serikat tahun 2000. Pengukuran kadar AUS dilakukan pada
darah vena subyek yang telah menjalani puasa lebih kurang selama 8 jam.
Kadar AUS dinilai dalam satuan mg/dL. Kadar AUS dibedakan menjadi 2
kelompok yaitu kadar AUS rendah dan kadar AUS normal/tinggi.
3. Kadar AUS rendah pada laki-laki apabila kadar AUS < 5,8 mg/dL dan kadar
AUS normal/tinggi apabila kadar AUS ≥ 5,8. Pada perempuan kadar AUS
rendah apabila kadar AUS < 4,8 mg/dL dan kadar AUS normal/tinggi apabila
kadar AUS ≥ 4,8 mg/dL (Molshatzki et al., 2015; Schretlen et al., 2007).
Variabel dikelompokkan ya/tidak dengan menggunakan skala nominal
dikotomi.
4. Lansia berdasarkan World Health Organization (WHO) adalah suatu periode
yang dialami seseorang yang telah memasuki usia 60 - 74 tahun. Pada masa ini
terdapat berbagai penurunan fungsi berbagai organ tubuh baik tingkat seluler,
organ atau sistem karena proses degeneratif.
5. Usia adalah usia subyek pada saat dilakukan wawancara sesuai yang tercatat
pada Kartu Tanda Penduduk (KTP).
6. Jenis kelamin adalah jenis kelamin subyek berdasarkan yang tercatat di KTP,
yaitu laki-laki dan perempuan. Variabel ini berskala nominal dikotomi.
7. Hipertensi adalah subyek yang memiliki tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg
dan atau tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg yang didapatkan melalui dua kali
pengukuran tekanan darah pada posisi berbaring atau subyek dengan riwayat
44
hipertensi dan sedang minum obat anti hipertensi berdasarkan Eight Joint
National Committee Classification (JNC VIII). Variabel ini dikelompokkan
menjadi ya/tidak dengan menggunakan skala nominal dikotomi.
8. Obesitas didapatkan berdasarkan indek massa tubuh (IMT) yaitu IMT = berat
badan (kilogram) / tinggi badan (meter). Kriteria obesitas bila IMT ≥ 25,0 dan
tidak obesitas IMT < 25,0 (Soegondo dan Gustaviani, 2006). Variabel
dikelompokkan menjadi ya/tidak dengan menggunakan skala nominal
dikotomi.
9. Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lemak yang ditandai oleh
peningkatan atau penurunan lemak plasma. Kelainan fraksi lemak yang utama
adalah kenaikan kadar kolesterol total > 200 mg/dL dan kolesterol LDL > 130
mg/dL dan atau penurunan HDL < 35 mg/dL dan atau kenaikan trigliserida >
200 mg/dL (Soegondo dan Gustaviani, 2006). Variabel ini dikelompokkan
menjadi ya/tidak dan menggunakan skala nominal dikotomi.
10. Diabetes melitus adalah suatu kelompok penyakit metabolik dengan
karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja
insulin atau keduanya. Diagnosis DM dapat ditegakkan jika terdapat keluhan
klasik, yaitu poliuri, polidipsi, penurunan berat badan dan pemeriksaat glukosa
darah sewaktu > 200 mg/dL atau adanya gejala klasik disertai pemeriksaan
glukosa darah puasa ≥ 126 mg/dL (Perkeni, 2015). Variabel ini dikelompokkan
menjadi DM/tidak DM menggunakan skala nominal dikotomi.
45
11. Tingkat pendidikan adalah tingkat pendidikan formal yang pernah diikuti
subyek penelitian sampai memperoleh ijazah, berdasarkan keterangan subyek.
Data dikelompokkan menjadi pendidikan rendah < 12 tahun dan pendidikan
tinggi ≥ 12 tahun (PP No 17 tahun 2010). Variabel ini dikelompokkan menjadi
tingkat pendidikan tinggi dan tingkat pendidikan rendah menggunakan skala
nominal dikotomi.
12. Stroke adalah defisit neurologis yang terjadi mendadak berlangsung lebih dari
24 jam yang semata-mata disebabkan oleh gangguan pembuluh darah otak.
Defisit neurologis ini didapatkan dari adanya riwayat klinis atau pemeriksaan
klinis neurologis antara lain kelumpuhan, kesemutan, rasa tebal, gangguan
berbicara, gangguan tajam penglihatan, dan penglihatan ganda (Warlow et al.,
2007).
13. Penyakit parkinson adalah suatu kondisi terjadinya gangguan gerak akibat
degenerasi neuron dopaminergik pada sistem nigrostriatal. Tanda-tanda khas
yang dijumpai pada penyakit parkinson antara lain tremor saat istirahat,
rigiditas, bradikinesia, dan instabilitas postural. Gejala non-motor yang juga
sering dijumpai yaitu depresi, gangguan kognitif, gangguan tidur, dan disfungsi
otonom (Perdossi, 2003).
14. Trauma kepala adalah trauma mekanik pada kepala secara langsung ataupun
tidak langsung yang dapat menyebabkan gangguan fungsi neurologis yaitu
gangguan fisik, kognitif, dan psikososial baik temporer maupun permanen
(Perdossi, 2006).
46
15. Epilepsi adalah suatu keadaan yang ditandai oleh bangkitan epilepsi berulang
berselang lebih dari 24 jam yang timbul tanpa provokasi. Kondisi ini dapat
menimbulkan konsekuensi neurobiologis, kognitif, psikologis, dan sosial
(Kusumastuti dan Basuki, 2014).
16. Infeksi otak adalah invasi mikroorganisme berupa bakteri, virus, protozoa, fungi,
parasit dan antropoda terhadap otak (ensefalitis) dan selaput pembungkus otak
(meningitis) (Gunawan, D. 2010).
17. Tumor otak adalah suatu lesi ekspansif yang bersifat jinak atau ganas yang
membentuk massa dalam ruang tengkorak kepala (Mayer, S. dan Chong, J. 2002).
18. Penyakit ginjal kronis didefinisikan sebagai subyek yang sudah terdiagnosis
gagal ginjal kronis (GGK) atau diduga GGK, berupa kelainan struktur atau
fungsional ginjal yang menetap dalam minimal 3 bulan, yang terdeteksi oleh
ekskresi albumin urin abnormal atau nilai laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang
dari 60 ml/menit/1,73m2. LFG ditentukan dari rumus, yaitu LFG laki-laki =
(140 - umur) x berat badan(kg) / (72 x serum kreatinin) sedangkan LFG
perempuan = LFG laki-laki x 0,85 (Suwitra, 2006). Data diperoleh dari
wawancara, pemeriksaan penunjang dan catatan medis.
19. Gagal jantung adalah sindroma klinis sesuai kriteria Framingham berupa
kumpulan gejala dan tanda, minimal satu kriteria mayor berupa paroxymal
nocturnal dyspneu, distensi vena jugular, ronki paru, kardiomegali, udem paru
akut, adanya gallop S3, peningkatan tekanan vena jugular, dan 2 kriteria minor
yaitu edema ekstrimitas, batuk malam hari, dyspneu d’effort, hepatomegali,
47
efusi pleura, takikardi >120 kali/menit (Panggabean, 2006; Wreksoatmodjo,
2014).
20. Depresi merupakan keadaan psikologis yang ditandai oleh gejala utama berupa
afek depresi, kehilangan minat dan kegembiraan, berkurangnya energi sehingga
mudah lelah dan menurunnya aktivitas (Maslim, 2003). Depresi dinilai dengan
menggunakan skala Hamilton Rating Scale for Depression, dikatakan depresi
berat bila skor > 24 (Mirani, 2009).
21. Peminum alkohol adalah subyek yang memiliki kebiasaan minum alkohol > 1
gelas/hari untuk perempuan dan > 2 gelas/hari untuk laki-laki (Van Horn et al.,
2010). Variabel dikelompokkan menjadi ya/tidak dengan menggunakan skala
nominal dikotomi.
22. Merokok adalah subyek yang merokok lebih dari satu tahun secara teratur
berdasarkan anamnesis dan konfirmasi keluarga. Jumlah rokok yang yang
dikonsumsi ≥ 10 batang/hari (Husten, 2009). Variabel dikelompokkan menjadi
ya/tidak dengan menggunakan skala nominal dikotomi.
4.7 Alat Pengumpul Data
Data primer diperoleh dari subyek melalui wawancara menggunakan kuisioner
dan lembar pengumpul data yang digunakan untuk mencatat data dasar karakteristik
subyek. Kadar AUS diperiksa di laboratorium patologi klinik RSUP Sanglah, diperiksa
dengan metode enzymatic colorimetric dengan alat Synchron CX9 Pro buatan
Beckham Coulter, Amerika Serikat tahun 2000.
48
Alat diagnostik yang digunakan untuk menunjang diagnosis GFK adalah tes
MoCa-Ina yaitu tes yang akan menilai domain-domain kognitif seperti atensi,
konsentrasi, orientasi, memori, bahasa, fungsi eksekutif, kemampuan visuospasial,
kalkulasi, dan pemikiran konseptual.
Untuk mengetahui keadaan kejiwaan subyek dalam hal ini adalah depresi maka
dilakukan penilaian dengan skala Hamilton Rating Scale for Depression. Skor 0-6
menunjukkan tidak ada depresi, skor 7-17 menunjukkan depresi ringan, skor 18-24
menunjukkan depresi sedang, dan skor > 24 menunjukkan depresi berat.
4.8 Prosedur Penelitian
Lansia dengan kadar AUS rendah yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi,
selanjutnya bersedia menjadi responden dengan menandatangani informed consent,
maka dilakukan wawancara terstruktur dengan kuisioner. Data yang diperoleh
ditabulasi dan diolah untuk mendapatkan hasil penelitian.
49
Gambar 4.2 Bagan Alur Penelitian
Populasi target: Lansia
Populasi terjangkau: Lansia
yang rawat jalan di Klinik
Neurobehaviour, Poliklinik
Saraf dan Poliklinik Geriatri
RSUP Sanglah
Sampel penelitian
Pemeriksaan fungsi kognitif
GFK (+)
(Kasus)
GFK (-)
(Kontrol)
Kadar AUS
rendah
Kadar AUS
normal/tinggi
Kadar AUS
rendah
Pemeriksaan
kadar AUS
Pemeriksaan
kadar AUS
Kadar AUS
normal/tinggi
Analisis data
Laporan hasil
Kriteria inklusi Kriteria eksklusi
50
4.9 Pengolahan dan Analisis Data
Proses analisis data menggunakan program komputer analisis statistik SPSS versi
16 for windows. Uji hipotesis untuk analisis bivariat variabel bebas dan variabel
tergantung berskala nominal dikotomi dengan metode Chi-Square dikatakan bermakna
apabila nilai p < 0,05. Analisis multivariat dilakukan untuk mengendalikan variabel
perancu yang dapat mempengaruhi penelitian dengan metode regresi logistik, karena
variabel bebas dan variabel tergantung bersifat nominal. Tingkat kemaknaan dengan p
dan hubungan antar variabel dinilai dengan Odds Ratio (OR) dengan confidence
interval (CI) 95%.
51
DAFTAR PUSTAKA
Afsar, B., Elsurer, R., Covic, A., Johnson, R.J., Kanbay, M. 2011. Relationship
Between Uric Acid and Subtle Cognitive Dysfunction in Chronic Kidney Disease.
American Journal of Nephrology; 43: 49-54.
Al-khateeb, E., Althaher, A., Al-khateeb, M., Al-musawi, H., Azzouqah, O., Al-
shweiki, S., Shafagoj, Y. 2015. Relation between Uric Acid and Alzheimer’s Disease
in Elderly Jordanians. Journal of Alzheimer’s Disease; 44: 859-865.
Amaro, S., Planas, A.M., Chamorro, A. 2008. Uric Acid administration in patients with
acute stroke; a novel approach to neuroprotection. Expert Rev. Neurotherapeutics; 8
(2): 259-270.
Auer, S., Brodaty, H., Thompson, D.G., Holmevora, I. 2012. Dementia Caregiving and
Caregivers. In: Bramley, D. editors. Dementia: A public health priority. World Halth
Organization, 20 Avenue Appia. 1211 Geneva 27, Switzerland. WHO press. p 72.
Ausiello, D.A., Benos, D,J., Abboud, F. 2005. Pathogenesis of gout. American College
of Physicians; 143: 499-516.
Black, F.W., Strub, R.L. 2000. The Mental Status Examination in Neurology.
Philadepphia: F.A. Davis Company. p. 15-31.
Bos, M.J., Koudstaal, P.J., Hofman, A., Witteman, J.C.M., Breteler, M.M.B. 2006.
Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke. The Rotterdam Study;
37: 1503.
Campbell, W.W. 2013. DeJong’s The Neurologic Examination. 7th Edition. Lippincott
William & Wilkins. Philadelphia. p. 75-86.
Capasso, G., Jaeger, P., Robertson, W.C., Unwin, R.J. 2005. Uric Acid and the Kidney:
Urate Transport, Stone Disease and Progressive Renal Failure. Curr Pharm,11:4153-
4159.
Chertkow, H., Massoud, F., Nasreddine, Z., Belleville, S., Joanette, Y., Bocti, C.,
Drolet, V., Kirk, J., Freedman, M., Bergman, H. 2008. Diagnosis and Treatment of
Dementia: 3. Mild cognitive impairment and cognitive impairment without dementia.
Canadian Medical Association Journal; 178(10): 1273-1285.
Cipriani, S., Chen, X., Schwarzschild, M.A. 2010. Urate: a novel biomarker of
Parkinson’s disease risk, diagnosis and prognosis. Biomark Med; 4(5): 701–712.
Culleton, B.F., Larson, M.G., Kannel, W.B., Levy, D. 2006. Serum Uric Acid and Risk
for Cardiovaskular Disease and Death: The Framingham Heart Study. Ann Intern Med,
131:7-13.
52
Dahlan, M.S. 2009. Besar Sampel dan Cara Pengambilan Sampel dalam Penelitian
Kedokteran dan Kesehatan. Edisi 2. Jakarta: Salemba Medika.
Darmojo, B. 2010. Gerontologi Sosial. Dalam: Geriatri (Ilmu Kesehatan Usia Lanjut)
Ed. 4. Balai Penerbit FKUI, Jakarta: 14-34.
Desideri, G., Castaldo, G., Lombardi, A., Mussap, A., Testa, A., Pontremoli, R., Punzi,
L., Borghi, C. 2014. Is It Time To Revise The Normal Range of Serum Uric Acid
Levels?. European Review for Medical and Pharmacological Sciences; 18: 1295-1306.
Euser, S.M., Hofman, A., Westendorp, R.G.J., Breteler, M.B. 2009. Serum Uric Acid
and Cognitive Function and Dementia. Brain; 132: 377-382.
Fang, F., Alderman, M.H. 2000. Serum Uric Acid and Cardiovascular mortality. The
NHANES I epidemiologic follow up study. Jama; 283: 2404-2410.
Glantzounis, G.K., Tsimoyiannis, E.C., Kappas, A.M., Galaris, D.A. 2005. Uric Acid
and Oxidative Stress. Current Pharmaceutical Design; 11: 4145-4151.
Giorgi, A.D., Fabbian, F., Pala, M., Tiseo, R., Parisi, C., Misurati, E., Manfredini, F.
2015. Uric Acid: Friend or Foe? Uric Acid and Cognitive Function “Gout Kills More
Wise Men than Simple”. European Review for Medical and Pharmacological Sciences;
19: 640-646.
Gunawan, D. 2010. Mengenal tanda-tanda infeksi susunan saraf pusat. In: Basuki,A. dan
Dian, S., editors. Neurology in daily practice. 2nd Ed. Bandung: FK UNPAD/RS Hasan
Sadikin.p.1-5.
Hediger, M.A., Johnson, R.J., Miyazaki, H., Endou, H. 2005. Molecular Physiology
of Urate Transport. Physiology. 20:125-133.
Hernandez, E.M., Pacheco, J.S., Calderon, L.R., Valencia, A.T., Martinez, J.C., Salas,
M.B., Carrion, O.A. 2015. Lower Uric Acid Linked with Cognitive Dysfunction in the
Elderly. CNS and Neurological Disorder-Drug Targets; 14: 564-566.
Hong, J.Y., Lan, T.Y., Tang, G.J., Tang, C.H., Chen, T.J., Lin, H.Y. 2015. Gout and
The Risk of Dementia: A Nationwide Population-Based Cohort Study. Arthritis
Research and Therapy; 17: 139.
Husein, N., Lumempouw, S., Ramli, Y., Herqutanto. 2010. Uji Validitas dan
Reliabilitas Montreal Cognitive Assesment Versi Indonesia (MoCA-Ina) untuk
Skrining Gangguan Fungsi Kognitif. Neurona; 27(4): 15-21.
Johnson, R.J., Kang, D.H., Feig, D., Kivlighn, S., Kannelis, J., Watanabe, S., Tuttle,
K.R. 2003. Is there a Pathogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and
Cardiovascular and renal disease?. Hypertension, 41: 1183-1190.
Katz, M. J., Lipton, R. B., Hall, C. B., Zimmerman, M. E., Sanders, A. E., Verghese,
J., Dickson, D. W., Derby, C. A. 2012. Age and Sex Specific Prevalence and Insidence
of Mild Cognitive Impairment, Dementia and Alzheimer’s dementia in Blacks and
53
Whites: A Report From The Einstein Aging Study. Alzheimer Dis Assoc Disord; 26(4):
335-343
Kruse, C.G., Meltzer, H.Y., Sennef, C., Van de Witte, S.V. 2006. The Meaning of
Cognition in our society and health care system. In: Kruse, C.G. editor. Thinking about
cognition: Concept, Targets, nd Therapeutics, the meaning of cognition in our society
and health care system. Amsterdam. IOS press. p. 6.
Kusumastuti, K., Basuki, M. 2014. Definisi, Klasifikasi dan Etiologi Epilepsi. Dalam:
Kusumastuti, K., Gunadharma, S., Kustiowati, E., editors. Pedoman Tatalaksana
Epilepsi Edisi kelima. Airlangga University Press.
Korsten, N.H.J., Fragopanagos, N., Hartley, M., Taylor, N. 2006. Attention as a
controller. Neural Network (19): 1408-1421.
Kusumoputro, S., Sidiarto, L. 2001. Otak menua dan Alzhemier stadium ringan.
Neurona; 18(3): 4-8.
Kusumoputro, S. 2003. Memori Anda Setelah Usia 50. Jakarta: Penerbit Universitas
Indonesia.
Lezak, M.D., Howieson, D.B., Loring, D. W. 2004. Neuropsychological Assessment.
4th ed. Oxford University Press. New York.
Liu, B., Wang, T., Zhao, H.N., Yue, W.W., et al. 2011. The prevalence of
hyperuricemia in China: a meta-analysis; B.et al. BMC Public Health. Available from:
URL:http://www.biomedcentral.com/1471-2458/11/832.
Mayer, S. dan Chong J. 2002. Critical Care Management of Increased Intracranial
Pressure. J of Intensive Care Medicine, 17:55-67.
Miller, C.A. 2011. Auditory Processing Theories of Language Disorders: Past, Present,
and Future. Language, Speech, and Hearing services in schools. (42): 309-319.
Mirani, E. 2009. “Pengaruh Konseling Genetika pada Tingkat Kecemasan dan Depresi
terhadap Penentuan Gender Ambigus Genitalia” (tesis). Magister Ilmu Biomedik.
Program Pascasarjana Universitas Diponegoro. Semarang.
Mitchell, A.J. 2009. A meta-analysis of the accuracy of the mini-mental state
examination in the detection of dementia and mild cognitive impairment. Journal of
Psychiatric Research; 43:411–431.
Mitrushani, M. 2009. Cognitive Screening Methods. In: Grant, I., Adams, K.M.,
editors. Neuropsychological Assessment of Neuropsychiatric and Neuromedical
Disorder. Third Edition. Oxford University Press, Inc. New York.
Molshatzki, N., Weinstein, G., Streifler, J.Y., Goldbourt, U., Tanne, D. 2015. Serum
Uric Acid and Subsequent Cognitive Performance in Patient with Pre Existing
Cardiovascular Disease. Journal Pone. 0120862:1-11.
54
Munshi, M., Grande, L., Hayes, M., Ayres, D., Suhl, E., Capelson, R., Lin, S., Milberg,
W., Weinger, K. 2006. Cognitive dysfunction is associated with poor diabetes control
in older adults. Diabetes Care; 29(8). p.1794-1799.
Nasreddine, Z. S., Phillips, N.A., Bédirian, V., Charbonneau, S., Whitehead, V., Collin,
I., Cummings, J. L., Chertkow, H. 2005. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA:
a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc; 53(4): 695-
699.
Panggabean, M.M. 2006. Gagal Jantung. Dalam: Sudoyo, A.W., Setiyohadi, B., Alwi,
I., Simadibrata, M., Setiati, S., editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid III Edisi
IV. Pusat Penerbit IPD FKUI. Jakarta. p. 1513-1514
Patterson, C., Feightner, J.W., Garcia, A., Hsiung, G.Y., MacKnight, C., Sadovnick,
A.D. 2008. Diagnosis and treatment of dementia: risk assessment and primary
prevention of Alzheimer disease. CMAJ; 178(5): 548-556.
Pasqualloto, A and Proulx, M.J. 2012. The role of visual experience for the neural basic
of spatial cognition. Neuroscience and Biobehavioural Reviews; (36)1179-1187.
Perdossi. 2003. Konsensus Tatalaksana Penyakit Parkinson. Jakarta.
Perdossi. 2006. Konsensus Nasional Trauma Kapitis dan Trauma Spinal. CV Prikarsa
Utama. Jakarta
Perdossi. 2007. Diagnosis Dini dan Penatalaksanaan Demensia. Kelompok Studi
Neuro-Behaviour.
Perkeni. 2015. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di
Indonesia. PB Perkeni. Jakarta.
Phillips, L.H and Henry, J.G. 2008. Adult aging and executive functioning. In:
Andersson, V., Jacobs, Rani, Anderson, P.J. editors. Executive functions andd the
Frontal Lobes: A Lifespan Perspective. New York, Taylor & Francis Group, LLC.
P.57-73.
Putra, T.R. 2006. Hiperurisemia. Dalam Aru W. Sudoyo. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam. Jakarta: Pusat Penerbitan Departmen Ilmu Penyakit Dalam FKUI.
Rodwell, V.W. 2003. Metabolism of Purine & Pyrimidine Nucleotides, Dalam:
Murray, R.K., Granner, D.K., Mayer, P.A., Rodwell, V.W., editors. Harper’s
Illustrated Biochemistry. 26th edition. Lange Medical Books.McGraw-Hill, New
York, p. 303-312.
Ruggiero, C., Cherubini, A., Lauretani, F., Bandinelli, S., Maggio, M., Di lorio, A.,
Zuliani, G., Dragonas, C., Senin, U., Ferrucci, L. 2009. Uric Acid and Dementia in
Community Dwelling Older Persons. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders; 27:
382-389.
55
Schretlen, D.J., Inscore, A.B., Jinnah, H.A., Rao, V., Gordon, B. Pearlson, G.D. 2007.
Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community Dwelling Older Adult.
Neuropsychology; 21: 136-140.
Soegondo, S., Gustaviani, R. 2006. Sindrom Metabolik. Dalam: Sudoyo, A.W.,
Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata, M., Setiati, S., editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam. Jilid III Edisi IV. Pusat Penerbit IPD FKUI. Jakarta. p. 1871-1873.
Smith, T., Gildeh, N., Holmes, C. 2007. Brief Communication The Montreal Cognitive
Assessment: Validity and Utility in a Memory Clinic Setting. Canadian Journal of
Psychiatry 52(5): 329-332.
Squadrito, G.L., Cueto, R., Splenser, A.E., Valavanidis, A., Zhang, H., Uppu, R.M.,
Pryor, W.A. 2000. Reaction of Uric Acid with Peroxynitriteand Implications for the
Mechanism of Neuroprotection by Uric Acid. Arch Biochem Biophys, 376:333-337.
Strazzullo, P. and Apuig, J.C. 2007. Uric Acid and Oxidative Stress: Relative Impact
on Cardiovascular Risk, Nutrition. Metabolism & Cardiovascular Diseases: 17, 409-
414.
Suwitra, K. 2006. Penyakit Ginjal Kronik. Dalam: Sudoyo, A.W., Setiyohadi, B., Alwi,
I., Simadibrata, M., Setiati, S., editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid I Edisi
IV. Pusat Penerbit IPD FKUI. Jakarta. p. 581-584.
Visser, P. J., 2006. Mild Cognitive Impairment. In: Pathy, J., Sinclair, A. J., Morley, J.
E., Editors. Principles and Practice of Geriatric Medicine, 4th Edition. New York:
John Wiley & Sons, Ltd.
Waring, W.S., Webb, D.J., Maxwell, S.R.J. 2000. Uric Acid as a Faktor for
Cardiovascular Disease. Q J Med, 93: 707-713.
Warlow, C., van Gijn, J., Dennis, M., Wardlaw, J., Bamford, J., Hankey, G. 2007.
Stroke Practical Management Third Edition. Blackwell Publishing Inc. Massachusetts,
USA.
Warner, D.S., Sheng, H., Batinic-Haberle, I. 2004. Oxidants, Antioxidant and the
Ischemic Brain. The Journal of Experimental Biology, 207:3221-3231.
Wijoto, Poerwadi, T. 2011. Gangguan Neurobehavior. Dalam: Machfoed, M.H.,
Hamdan, M., Machin, A., Wardah, R.I., editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Saraf.
Airlangga University Press. Surabaya. P. 49-80.
Woodford, H.J and George, J. 2007. Cognitive assessment in the elderly: a review of
clinical methods. QJM: An International Journal of Medicine. Vol 100. p. 469-484.
Wreksoatmodjo, B.R. 2014. Beberapa kondisi fisik dan penyakit yang merupakan
faktor risiko gangguan fungsi kognitif. CDK-212; vol 41. p.25-32.
56
Zoccali, C., Maio, R., Mallamaci, F., Sesti, G., Perticone, F. 2006. Uric Acid and
Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension. Journal American Society of
Nephrology; 17: 1466-1471.
57
Lampiran 1
INFORMASI PASIEN
Peneliti mengharapkan partisipasi Bapak/Ibu/saudara dalam penelitian ilmiah
yang dilaksanakan oleh dr. Putu Gde Rothaarnada.
Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan apakah kadar asam urat serum
rendah meningkatkan risiko gangguan fungsi kognitif pada usia lanjut.
Dengarkan dengan seksama informasi ini sebelum Bapak/Ibu/saudara
memutuskan apakah Bapak/Ibu/Saudara bersedia untuk berpartisipasi dalam penelitian
ini. Peneliti akan memberikan kesempatan yang seluas-luasnya umtuk bertanya tentang
penelitian ini.
Secara keseluruhan, 74 orang lansia di poliklinik geriatri RSUP Sanglah
Denpasar termasuk Bapak/Ibu/Saudara akan berperan serta dalam penelitian ini. Bila
Bapak/Ibu/Saudara memutuskan untuk berpartisipasi kami harap Bapak/Ibu/Saudara
bersedia dilakukan wawancara, pemeriksaan klinis secara neurologi serta pemeriksaan
laboratorium.
Dalam penelitian ini, peneliti atau petugas yang telah dilatih oleh peneliti akan
mewawancarai dan menilai fungsi kognitif serta laboratorium Bapak/Ibu/Saudara yang
menunjang penelitian ini. Selama penelitian Bapak/Ibu/Saudara tidak dikenakan biaya.
Data-data dikumpulkan dalam penelitian ini akan disimpan dalam data komputer
tanpa nama Bapak/Ibu/Saudara. Hanya peneliti yang mengetahui data-data
58
Bapak/Ibu/Saudara. Hasil penelitian ini mungkin akan dipublikasikan di forum ilmiah
terbatas tanpa menampilkan identitas Bapak/Ibu/Saudara.
Sehubungan dengan penelitian ini, bila timbul pertanyaan mengenai penelitian
ini harap menghubungi: dr. Putu Gde Rothaarnada, nomor telepon 081933044353.
59
Lampiran 2
FORMULIR PERSETUJUAN TERTULIS
Saya yang bertanda tangan di bawah ini :
Nama : ..................................................................................................
Umur : ..................................................................................................
Jenis Kelamin : ..................................................................................................
Pekerjaan : ..................................................................................................
Telah membaca dengan seksama keterangan/informasi yang berkenaan dengan
penelitian ini dan setelah mendapat penjelasan saya mengerti dan bersedia untuk ikut
serta dalam penelitian ini.
Denpasar, ................................
Peneliti Subyek penelitian
(dr. Putu Gde Rothaarnada) ( )
60
Lampiran 3
LEMBAR PENGUMPUL DATA
KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH MENINGKATKAN RISIKO
GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA USIA LANJUT
1. Nomor penelitian
2. Nama
3. Nomor rekam medis
4. Umur (tahun)
5. Alamat
6. Nomor telepon/HP
7. Status subyek (1) Kasus
(2) Kontrol
( )
8.
Jenis Kelamin
(1) Laki-laki
(2) Perempuan
( )
Pemeriksa: ………………………………………
Tanggal : ………………………………...........
Pukul : ………………………………….......
61
9. Pendidikan (1) Tidak sekolah
(2) SD
(3) SMP
(4) SMA
(5) Akademi/Diploma
(6) Perguruan Tinggi
( )
10. Pekerjaan (1) Pegawai Negeri
(2) Pegawai Swasta
(3) Wiraswasta
(4) Petani/Buruh
(5) Lain-lain
( )
11. Hipertensi (1) Ya
(2) Tidak
( )
12. Dislipidemia (1) Ya
(2) Tidak
( )
13. DM (1) Ya
(2) Tidak
( )
14. Tinggi badan: ....... cm
Berat badan : ....... kg
BMI : ....... kg/m2
(1) Tidak obesitas
(2) Obesitas
( )
62
15. Merokok (1) Ya
(2) Tidak
( )
16 Minum Alkohol (1) Ya
(2) Tidak
( )
17. HDRS
Skor:
(1) Tidak depresi
(2) Depresi
( )
18. MoCA-Ina
Skor:
(1) Normal (> 26)
(2) Terganggu (≤ 26)
( )
19. Pemeriksaan laboratorium:
Kadar asam urat serum ………… mg/dL
20 Kategori asam urat serum (1) Rendah
(2) Normal/tinggi
( )
63
Lampiran 4
64
Lampiran 5
SKALA PENILAIAN DEPRESI HAMILTON
(The Hamilton Rating Scale for Depression)
1. Keadaan perasaan depresi (sedih, putus asa, tidak berdaya, tak bergaul)
0 = tidak ada
1 = perasaan ini hanya dinyatakan bila ditanya
2 = perasaan ini dinyatakan secara verbal spontan
3 = perasaan yang nyata tanpa komunikasi verbal, misalnya : ekspresi mukanya,
bentuk, suara, dan kecenderungan menangis
4 = pasien menyatakan perasaan yang sesungguhnya ini dalam komunikasi baik
verbal maupun nonverbal secara spontan
2. Perasaan bersalah
0 = tidak ada
1 = menyalahkan diri sendiri, merasa sebagai penyebab penderitaan orang lain
2 = ide-ide bersalah atau renungan tentang kesalahan-kesalahan pada masa lalu
3 = sakit ini adalah sebagai hukumannya, delusi bersalah
4 = suara-suara kejaran atau tuduhan dengan/dan halusinasi penglihatan tentang
hal-hal yang mengancam
3. Bunuh diri
0 = tidak ada
1 = merasa hidup tidak ada gunanya
2 = mengharapkan kematian atau pikiran-pikiran lain ke arah itu
3 = ide-ide bunuh diri atau langkah-langkah ke arah itu
4 = percobaan bunuh diri (setiap usaha yang serius bernilai 4)
65
4. Insomnia (initial)
0 = tidak ada
1 = keluhan kadang-kadang sukar masuk tidur, misalnya lebih dari setengah jam
baru dapat tidur
2 = keluhan tiap malam sukar masuk tidur
5. Insomnia (middle)
0 = tidak ada
1 = pasien mengeluh, gelisah, dan terganggua sepanjang malam
2 = terjaga sepanjang malam, setiap terbangun dari tempat tidur bernilai 2
(kecuali untuk buang air)
6. Insomnia (late)
0 = tidak ada kesulitan, atau keluhan bangun terlalu pagi
1 = bangun di waktu fajar, tetapi tidur lagi
2 = bila telah bangun, tidak bisa tidur lagi
7. Pekerjaan dan minat
0 = tidak ada kesukaran
1 = pikiran-pikiran dan perasaan-perasaan ketidakmampuan, keletihan, atau
kelemahan-kelemahan yang berhubungan dengan kegiatan-kegiatan kerja
atau hobi
2 = hilangnya minat akan kegiatan-kegiatan, hobi, atau pekerjaan baik secara
langsung maupun tidak, pasien menyatakan kelesuan, keragu-raguan dan
rasa bimbang (merasa bahwa ia harus memaksa diri untuk bekerja atau
dalam kegiatan lainnya)
3 = berkurang waktu untuk aktivitas sehari-hari atau kurang produktivitas.
4 = tidak bekrja karena sakitnya sekarang.
66
8. Kelambanan (lambat dalam berpikir dan berbicara, gagal berkonsentrasi, aktivitas
motorik menurun)
0 = normal dalam berbicara dan berpikir
1 = sedikit lambat dalam wawancara
2 = jelas lamban dalam wawancara
3 = sukar diwawancarai
4 = stupor (diam sama sekali)
9. Kegelisahan/agitasi
1 = tidak ada kesukaran
2 = kegelisahan ringan
3 = memainkan tangan, rambut, dan lain-lain
4 = bergerak terus, tidak bisa duduk tenang
5 = meremas-remas tangan, meggigit-gigit kuku, menarik-narik rambut,
menggigit-gigit bibir
10. Kecemasan (psikis)
0 = tidak ada kesukaran
1 = ketegangan subyektif dan mdah tersinggung
2 = mengkhawatirkan hal-hal kecil
3 = sikap kekhawatiran yang tercermin di wajah atau pembicaraannya
4 = ketakutan yang diutarakan tanpa ditanya
11. Kecemasan (somatik)
Kecemasan fisiologis seperti gangguan gastrointestinal, mulut kering, perut
kembung, diarhea, keran perut, bersendawa, palpitasi, sakit kepala,
hiperventilasi/nafas panjang, sering kencing, bukan karena efek samping obat
0 = tidak ada
1 = ringan
2 = sedang
3 = berat
4 = menyebabkan ketidakmampuan
67
12. Gejala somatik gastrointestinal
0 = tidak ada
1 = nafsu makan berkurang tapi masih dapat makan tanpa dorongan teman.
2 = sukar makan tanpa dorongan teman, membutuhkan pencahar untuk buang
air besar, atau obat-obatan untuk sakuran pencernaan
13. Gejala somatik umum
0 = tidak ada
1 = anggota gerak, punggung, atau kepala terasa berat, sakit punggung, kepala
dan otot-otot, hilangnya kekuatan dan kemampuan
2 = gejala-gejala diatas lebih jelas
14. Genital (gangguan libido, minaat terhadap seks, gangguan menstruasi)
0 = tidak ada
1 = ringan
2 = berat
15. Hipokondriasis
0 = tidak ada
1 = dihayati sendiri
2 = preokupasi mengenai kesehatan diri sendiri
3 = sering mengeluh, membutuhkan pertolongan dan lain-lain
4 = waham hipokondriasis/somatik (yakin dirinya menderita suatu penyakit)
16. Kehilangan berat badan (pilih antara A atau B) Bila hanya riwayatnya
0 = tidak ada kehilangan berat badan
1 = kemungkinan berat badan berkurang berhubungan dengan sakit sekarang
2 = jelas (menurut pasien) berkurang berat badannya
3 = tidak terjelaskan lagi penurunan berat badan
68
17. Dibawah pengawasan dokter bangsal secara mingguan bila jelas berat badan dan
berkurang menurut ukuran :
0 = < 0,5 kg seminggu
1 = > 0,5 kg seminggu
2 = > 1 kg seminggu
3 = tidak ternyatakan lagi kehilangan berat badan
18. Insight (tilikan)
0 = mengetahui sedang depresi atau sakit
1 = mengetahui sakit tapi berhubungan dengan penyebab iklim, makanan,
bekerja berlebihan, virus, perlu istirahat, dan lain-lain
2 = menyangkal sakit
19. Variasi harian (diurnal)
Catat mana yang lebih berat, waktu pagi atau malam, bila tidak ada gangguan beri
tanda di nol
0 = tidak ada perubahan
1 = lebih buruk waktu malam
2 = lebih buruk waktu pagi
20. Kalau ada perubahan tandai derajat perubahan tersebut. Tandai nol bila tidak ada
perubahan
0 = tidak ada
1 = ringan
2 = berat
21. Depersonalisasi dan derealisasi (misalnya: merasa diri atau disekitar tidak
nyata/terasa lain, ide-ide nihilistik)
0 = tidak ada
1 = ringan
2 = sedang
3 = berat
4 = berat sekali (tidak dapat bekerja karena gangguan)
69
22. Gejala-gejala paranoid
1 = tidak ada
2 = kecurigaan
3 = ideas of reference (menghubung-hubungkan suatu kejadian dengan dirinya)
4 = waham kejar / waham curiga
23. Gejala-gejala obsesi dan kompulsi
0 = tidak ada
1 = ringan
2 = berat
Total Skor ______________________________________
Skor HDRS
0-6 tidak ada depresi (atau sudah sembuh)
7-17 depresi ringan
18-24 depresi sedang
>24 depresi berat
70
Lampiran 6
Tabel 2.2 Beberapa penelitian hubungan asam urat dan gangguan fungsi kognitif.
No. Peneliti Tahun Judul Hasil
1. Hernandez
et al.
2015 Lower Uric Acid Linked with
Cognitive Dysfunction in the
Elderly
Kadar AUS rendah
berhubungan dengan
disfungsi kognitif.
2. Hong et al. 2015 Gout and the risk of
dementia: a nationwide
population-based cohort
study
Kadar AUS tinggi
memiliki risiko lebih
rendah mengalami
demensia
3. Giorgi et
al.
2015 Uric Acid: Friend or Foe?
Uric Acid and Cognitive
Function “Gout Kills More
Wise Men than Simple
Asam urat memiliki
efek stimulasi dan
proteksi terhadap otak
serta fungsi kognitif
lebih baik
4. Molshatzki
et al.
2015 Serum Uric Acid and
Subsequent Cognitive
Performance in Patient with
Pre Existing Cardiovascular
Disease
Kadar AUS rendah
berhubungan dengan
fungsi kogitif yang
lebih buruk
5. Al-khateeb
et al.
2015 Relation between Uric Acid
and Alzheimer’s Disease in
Elderly Jordanians
Kadar AUS rendah
berhubungan dengan
peningkatan GFK
6. Asfar et al. 2011 Relationship Between Uric
Acid and Subtle Cognitive
Dysfunction in Chronic
Kidney Disease
Kadar asam urat tinggi
dikaitkan dengan
fungsi kognitif yang
lebih buruk
7. Euser et
al.
2009 Serum Uric Acid and
Cognitive Function and
Dementia
Kadar AUS lebih
tinggi berhubungan
dengan penurunan
risiko GFK di
kemudian hari.
8. Schretlen
et al.
2007 Serum Uric Acid and
Cognitive Function in
Community Dwelling Older
Adult
Peningkatan kadar
AUS meningkatkan
risiko GFK pada
lansia