Penelitian Virus 170 (2012) 15-24

Konetn tersedia pada SciVerse ScienceDirect

Penelitian Virus

journal homepage: www.elsevier.com/locate/virusres

Pembahasan

Berbagai peran dari kapsid protein pada infeksi tahap awal HIV-1.

Ariberto Fassati∗

The Wohl Virion Centre and MRC Centre for Medical & Molecular Virology, Division of Infection and Immunity, University College London, Cruciform Building, 90 Gower Street, London

WC1E 6BT, UK

Informasi artikel

Sejarah artikel:Diterima 30 Juli 2012 Diterima dalam bentuk sudah direvisi10 September 2012Disahkan 11 September 2012 Tersedia online 3 October 2012

Kata kunci:HIV-1KapsidCyclophilin UncoatingImpor inti IntegrasiTnpo3

a b s t r a k

Tahap awal dari infeksi HIV-1 dimulai setelah virus masuk kedalam sel hingga genom virus terintegrasi

kedalam kromosom host, tahap ini tidak begitu dipahami. Berdasarkan penelitian menunjukkan bahwa HIV-1 dan

onkoretrovirus mempunyai tahapan yang berbeda pada infeksi tahap awal setelah virus masuk kedalam sel,

perkembangan yang signifikan telah diperoleh dalam beberapa tahun terakhir dan peran penting dari protein kapsid

(CA) HIV-1, unsur pokok dari inti virus telah ditemukan. CA tampaknya menyusun beberapa proses, seperti uncoating

virus, pengenalan oleh faktor restriksi dan sistem imun yang diperoleh (innate). CA juga berperan dalam impor inti dan

integrasi HIV-1 dan telah menjadi target baru untuk obat antiretroviral. Disini kami akan mendeskripsikan perbedaan

fungsi dari CA dan bagaimana CA dapat diintegrasikan dalam satu atau lebih model berkaitan yang menjelaskan

kejadian awal dari infeksi HIV-1 dan hubungannya dengan sel host.

© 2012 Elsevier B.V. All rights reserved.

Daftar Isi

1. Pendahuluan......................................................................................................................................................................................................................................................... 152. CA, uncoating inti and transkripsi terbalik.................................................................................................................................................................................................. 163. CA dan CypA....................................................................................................................................................................................................................................................... 194. CA dan impor inti............................................................................................................................................................................................................................................... 205. CA dan integration............................................................................................................................................................................................................................................. 216. Komponen kecil yang menarget CA.............................................................................................................................................................................................................. 227. Kesimpulan........................................................................................................................................................................................................................................................... 22

Ucapan terima kasih.......................................................................................................................................................................................................................................... 22Referensi.............................................................................................................................................................................................................................................................. 22

1. Pendahuluan

Human immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1) adalah agen penyebab

AIDS atau acquired immunodeficiency syndrome. Merupakan lentvirus yang

secara unik telah beradaptasi untuk dapat bereplikasi di sel tubuh manusia,

khususnya sel CD4+ seperti T-limfosit helper, makrofag dan sel mikroglial.

HIV-1 tropism bergantung terutama dari ekspresi sel reseptor CD4 dan

pembantu reseptor CCR5 dan CXCRX4.

Abbreviations: CA, capsid protein; CsA, cyclosporine; CypA, cyclophilin A; CPSF6, cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 6; Tnpo3, transportin 3.∗Tel.: +44 20 31082138; fax: +44 20 31082123. E-mail address: a.fassati@ucl.ac.uk0168-1702/$ - see front matter © 2012 Elsevier B.V. All rights reserved.http://dx.doi.org/10.1016/j.virusres.2012.09.012

Ketujuh transmembran yang mendominasi reseptor kemokin CCR5

sebagian besar dipresentasikan pada permukaan oleh CD4 sel T-memori,

makrofag dan sel mikroglial dimana reseptor pembantu CXCR4

diekspresikan di naïve sel T CD4+.

Genom HIV-1 dalam bentuk DNA yang terintegrasi kurang lebih

berukuran 9.8 Kb dan tersandikan untuk tiga poliprotein (Gag, Gag-Pol dan

Env) dan enam protein tambahan yang lebih kecil (Vif, Vpr, Vpu, Tat, Rev

dan Nef). MRNA Env tersambung dan diartikan menjadi gp160, yang

kemudian dipotong oleh protease selular yang seperti furin menjadi daerah

“permukaan” (SU atau permukaan juga disebut gp120) dan daerah

“trasnmembran” (TR juga disebut gp41). Gp120 bertanggung jawab dalam

berikatan dengan CD4 dan reseptor pembantu, dimana gp41 menyebabkan

fusi dari membran virus dengan membran sel. Pol menyandi enzim protease

virus (PR), reverse transcriptase (RT) dan integrase (IN).

Gag menyandi struktur matrik protein (p17 MA), kapsid (p24 CA),

nukleokapsid (p7 NC), p6 dan spacer peptida Sp1 dan Sp2 (Freed and Martin,

2001). Gag membentuk inti kapsid dan selama atau tidak lama setelah

pembentukan protease virus akan memotongnya menjadi komponen yang

berbeda menybabkan konformasi penyusunan ulang yang berakibat penting

(Bharat et al., 2012).

Dalam bentuk yang belum diolah, Gag poliprotein membentuk inti

kapsid yang kira-kira mempunyai diameter 100nm dengan susunan tetap

dimana p17 MA adalah daerah luar yang kontak langsung dengan membran

virus, diikuti oleh p24 CA danNC yang penting dan kontak dengan sel genetik

RNA virus (Bharat et al., 2012: Bringgs and Krausslich, 2011: Yeager et al.,

1998). Setelah aktifasi protease dan pemotongan Gag, inti yang belum dewasa

mengalami penyusunan ulang yang dramatis yang menghasilkan fullerene

konikal struktur dengan panjang 100-120 nm dan lebar 50-60 nm yang terususn

dari kira-kira 250 CA cincin hexameric yang tersusun secara berpola (gambar 1)

(Briggs et al., 2003; Ganser et al., 1999; Ganser-Pornillos et al., 2007). Yang

paling penting adalah adanya 12 CA pentamer yang terdistribusi pada tepi

kerucut, 7 pada wide end dan 5 pada narrow end sehingga lattice dapat

membengkok dan membentuk geometri seperti kerucut (Pornillos et al., 2011).

Subunit CA dalam cincin heksametrik distabilkan oleh N-terminal domain yang

cukupu luas (NTD)- reaksi intermolekular NTD dan NTD yang kurang begitu

luas-reaksi intermolekular CTD, terutama antara lices 4 dan 7 dan juga CTD

helices 8 dan 11, dimana cincin ayng berdekatan akan terhubung bersama

terutama oleh mobile C-terminal domain (CTD)-interaksi intermolekular CTD

(Pornillos et al., 2009). Beberapa rincian tentang bagaimana geometri seperti

kerucut terbentuk masih belum diketahui karena kristalografi X-ray resolusi

tinggi tidak bisa digunakan pada inti utuh.

CA membentuk blok bangunan dari hemaxers dalam kisi. Berupa

protein 24 kDa dengan NTD yang terlipat secraa independen dan

sebuah CTD yang terkait secara fleksibel (Berthet-Colominas et al.,

1999; Gamble et al., 1997; Gitti et al., 1996; Momany et al., 1996).

Struktur berbentuk helix, NTD berisi 7 alpha helix dan CTD berisi 4

(Gamble et al., 1997; Gitti et al., 1996). Selanjutnya CA memiliki lingkaran

besar meliputi residu 85-93 antara heliks 4 dan 5 yang terkena permukaan

heksamer dan mengikat cyclophilin A (CypA) ( Gamble et al.,1996) (Gambar

2).

Ada sekitar 1500 CA monomer dalam virus dewasa HIV -1 inti tapi

tampaknya ada kelebihan molekul Gag di inti yang belum matang ( sampai 5000

) (Briggs et al.,2004) . Setelah celah Gag, beberapa molekul CA tidak

dimasukkan ke dalam inti matang tapi fungsi kelebihan CA tidak diketahui

( Briggs et al.,2004).

Inti retroviral matang kurang stabil daripada bentuk yang belum matang dan

sulit untuk mengisolasi inti utuh HIV – 1 untuk melakukan studi biokimia dan

genetik. Namun, masih mungkin memurnikan sejumlah kecil inti dari virus

matang HIV-1 dengan sedimentasi pada sukrosa gradien melalui lapisan tipis

sedikit detergen, yang melepaskan amplop dan matriks virus (Aiken, 2009

Atau , banyak aspek struktur inti dan fungsi yang dapat dipelajari

secara in vitro pada bentuk yang disebut " tabung " . Struktur ini dihasilkan oleh

inkubasi CA rekombinan yang dimurnikan atau CA - NC dengan RNA

pendek atau oligonukleotida DNA beruntai tunggal dalam garam yang sesuai

( Ganser et al , 1999; . . GFross et al , 1998) . Pengenalan titik mutasi R18A

di CA membantu menghasilkan kisi dengan geometri berbeda, termasuk

bola, kerucut dan silinder , yang merekapitulasi struktur inti ( Ganser -

Pornillos et al., 2007) .

2 . CA , uncoating inti dan transkripsi terbalik

Setelah sel - reseptor dimediasi masuk , HIV - 1 mulai membalikkan

dan menyalin genom RNA -nya . Fungsi awal HIV - 1 CA adalah untuk

memberikan lingkungan yang sesuai untuk transkripsi terbalik yang disebut

kompleks transkripsi terbalik ( RTC ) . Virus harus memperjelask inti atau "

Uncoat " untuk melanjutkan berbagai langkah-langkah dari siklus hidup .

Kami memiliki pemahaman yang tidak lengkap dari langkah-langkah awal

tersebut, namun beberapa kemajuan telah dibuat dalam belakangan tahun

ini. Fraksinasi biokimia dalam gradien sukrosa dari sitosol sel yang

terinfeksi akut menunjukkan bahwa uncoating terjadi pada awal pasca -

infeksi , kira-kira dalam 1 jam pada kasus HIV - 1 tetapi hanya setelah inti

masuk mitosis dalam kasus murine virus leukemia ( MLV ) ( Fassati dan

Goff , 1999, 2001:Karageorgoset al., 1993) . Khususnya , hasil fraksinasi

biokimia digunakan untuk mengkarakterisasi MLV RTC baru baru ini

dikonfirmasi menggunakan kombinasi dari pencitraan elegan dan

pendekatan genetik ( Prizan -Ravid et al.,2010). Karena prosedur fraksinasi

yang sama juga digunakan untuk mengkarakterisasi kedua virus , penjelasan

paling sederhana untuk perbedaan waktu uncoating HIV - 1 dan MLV

adalah bahwa inti MLV lebih stabil dibanding HIV - 1 inti dalam

sitoplasma sel yang terinfeksi. Ini juga menjelaskan , setidaknya sebagian ,

mengapa MLV tidak dapat menginfeksi sel yang tidak terbagi , mengingat

bahwa sejumlah besar CA masih diasosiasikan dengan RTC-nya dan pra -

integrasi kompleks ( PIC ) , mungkin membuatnya terlalu besar untuk

menuju pori-pori inti ( NPCs ) ( Bowermanet al,1989;. Fassati dan Goff ,

1999) . Ketidakstabilan inti HIV - 1sebagaimana ditemukan dalam tes

biokimia mungkin kurang tergambarkan dalam sitoplasma sel yang

terinfeksi , di mana faktor inang bisa menstabilkan itu . Namun baru-baru

ini bukti genetik mendukung gagasan bahwa uncoating virus HIV - 1 terjadi

sangat dini antara 30-45 menit pasca - infeksi ( Hulme et al , 2011; Perez -

Caballero et al, 2005 ) . Faktanya saat uncoating tampak tergantung pada

tipe sel , lebih cepat pada sel HeLa , lebih lambat pada CD4 + T - limfosit ,

menunjukkan bahwa faktor sel inang mungkin berperan ( Arfi et al.,2009).

Ada bukti yang mendukung gagasan bahwa signifikan uncoating terjadi

sebelum transkripsi terbalik selesai. APOBEC3G merupakan faktor

pembatasan untuk HIV - 1 , dinetralkan oleh virus aksesori protein VIF ,

yang mempromosikan G ke A mutasi dengan deminasi C menjadi U pada

arti negatif , DNA virus beruntai tunggal dihasilkan selama transkripsi

terbalik ( Malim , 2009).

Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa APOBEC3G dalam sel target

dapat menyerang yang masuk virus dalam makrofag , menunjukkan bahwa

protein memiliki akses ke genom virus sebelum penyelesaian transkripsi

terbalik ( Koning et al.,2011) . LEDGF/p75 adalah kofaktor inag yang

terikat pada HIV - 1 IN dan merangsang target integrasi ke dalam genom

inang ( Engelman dan Cherepanov , 2008) . Bentuk dominan dari

LEDGF/p75 yang terletak secara eksklusif dalam sitoplasma

dapat menargetkan IN dan mengganggu integrasi , menunjukkan bahwa IN

dapat diakses dalam RTC / PIC ( Meehan et al.,2011) . Beberapa faktor sel

inang telah terlibat dalam mempromosikan transkripsi terbalik , termasuk

asam nukleat mengikat protein , perbaikan DNA dan pemotongan faktor

( Konig et al.,2008) dan ini berasalasan untuk mengasumsikan bahwa

setidaknya beberapa dari mereka bertindak pada sel-sel target pada RTC

berikutnya , yang saharusnya dapat diakses . Data yang lebih baru

menunjukkan bahwa uncoating dan transkripsi terbalik dilanjutkan secara

paralel dan dapat mempengaruhi satu sama lain ( Arfi et al ,2009;Hulme et al ,

2011. ) . Hal ini juga tidak jelas berapa banyak CA dikeluarkan dari inti dalam

sitoplasma . Studi biokimia menemukan bahwa sebagian CA yang dihasilkan

dari HIV - 1 dan RTC PIC ( Bukrinsky et al , 1993; Farnet dan Haseltine ,

1991; Fassati and Goff , 2001; Karageorgos et al ,1993; Miller et al ,1997) ,

namun sangat mungkin bahwa faktor inang mengkompensasi sebagian untuk

ketidakstabilan intrinsik inti HIV - 1 dalam sel dan yang sebenarnya lebih

banyak CA tetap berhubungan dengan RTC daripada yang diperkirakan

sebelumnya .

Jika uncoating terjadi terlalu cepat namun , transkripsi terbalik

tidak terjadi . Hal ini didukung oleh dua baris bukti. TRIM5 merupakan faktor

pembatasan yang menghalangi infeksi HIV - 1 dengan menargetkan inti

kapsid berikutnya dan mendorong degradasi proteasomalnya ( Malim dan

Bieniasz , 2012) . TRIM5 bertindak pada awal pasca - infeksi ( < 1 jam ) dan

menyebabkan uncoating dini , yang mengarah pada pembatalan

transkripsi terbalik ( Malim dan Bieniasz , 2012; Roa et al , 2012; Stremlau et

al , 2006). Kedua , mutasi pada CA yang membuat HIV - 1 inti tidak stabil

juga menyebabkan uncoating dini dan pembatalan transkripsi terbalik

( Forshey et al . , 2002) . Sebenarnya ada metode lain yang berdasarkan

mutasi spesifik di CA dan karakterisasi fungsionalnya yang menunjukkan

bahwa stabilitas optimal dari inti HIV - 1 penting untuk transkripsi terbalik

dan untuk peristiwa selanjutnya, termasuk transportasi inti dan integrasi

( Dismuke dan Aiken , 2006; Forshey et al,2002; Yamashita et

al ,2007) . Oleh karena itu tampak bahwa inti virus harus tetap setidaknya

utuh untuk waktu singkat , mungkin untuk memungkinkan langkah-langkah

awal transkripsi terbalik ( Roa et al.,2012) . Jika sejumlah besar molekul CA

dilepaskan selama transkripsi terbalik , bagaimana bisa berbagai komponen

RTC tetap bersama dalam sebuah struktur yang cocok di mana sintesis DNA

dapat dimulai ? Baru-baru ini ditemukan bahwa perpanjangan eukariotik

faktor 1A dan 1G ( EIF1A dan EIF1G ) terasosiasi dengan RT dan IN dan

mungkin menstabilkan RTC , merangsang langkah-langkah akhir transkripsi

terbalik (Warren et al.,2012) . 

Laporan yang sama dan analisis proteomik global yang terpisah

dari faktor inang berinteraksi dengan HIV – 1 protein mengidentifikasi

bahwa beberapa anggota keluarga EIF3 yang mengikat Pol ( Jager et al.,2012;

Warren et al ,2012) , meskipun dalam kasus EIF3D dimana ikatan

menghasilkan penghambatan transkripsi terbalik , dan dalam studi yang

berbeda kelebihan dari EIF3F atau bentuk terpotong yang ditunjukkan dapat

mengganggu produksi mRNA virus ( Jager et al,2012;Valente et al., 2009 ).

Uncoating juga dapat terjadi pada tahap berikutnya , setelah transkripsi

terbalik selesai . Misalnya, satu studi elektron mikroskopi mendeteksi inti

utuh beberapa jam setelah terinfeksi dan dilaporkan bahwa inti tersebut

mampu menyelesaikan sintesis DNA ( Arhel et al . , 2007) . Memang sintesis

yang disebut saluran polypurine pusat ( cPPT ) (sebuah DNA beruntai tiga

yang disintesis akhir selama transkrispsi terbalik ) diketahui merangsang

uncoating ( Arhel et al .,2007) , meskipun ada kontroversi tentang peran

yang tepat dari cPPT di infeksi HIV-1 ( Fassati , 2006) . Serupa dengan

pendekatan biokimia , pencitraan pendekatan juga menderita dari

peringatan bahwa sering tidak jelas bentuk RTC manakah yang berfungsi ,

terutama ketika sel-sel telah terinfeksi pada keragaman yang sangat tinggi

infeksi (MOI) . Oleh karena itu penting untuk menggabungkan beberapa

pendekatan atau melakukan analisis komparatif dari virus yang berbeda

dan mutan yang dipilih ketika mempelajari uncoating retroviral

(Arhel,2010;Hulme et al,2011) .

Hal ini saat ini belum jelas di mana uncoating terjadi di dalam sel-sel

; beberapa bukti menunjukkan itu terjadi di sitoplasma ( Hulme et

al.,2011;McDonald et al,2002) , bukti lain menunjukkan di NPC (Arhel et

al.,2007). Nampaknya hal ini bisa terjadi di kedua kompartemen dan

pertanyaannya adalah apa keuntungan selektif yang dapat diperoleh virus

dengan uncoating di satu lokasi sel dan hubungannya terhadap yang lain .

Uncoating di NPC bisa mengurangi paparan dari virus RNA / DNA ke

lingkungan sitosol dan karenanya mengurangi kemungkinan degradasi.

Namun yang dimurnikan RTC mengandung sedikit CA yang tampaknya

resisten terhadap serangan nuklease ( Fassati dan Goff , 2001; Nermut dan

Fassati,2003), diperkirakan bahwa virus telah memiliki cara untuk

melindungi genomnya di sitoplasma sel yang terinfeksi . Kemungkinan lain

adalah bahwa paparan lingkungan yang lebih pendek pada sitosol oleh

uncoating di NPC dapat mengurangi risiko aktivasi jalur imunitas bawaan.

Untuk mengenali RNA sitosolik atau DNA ( Schaller et al . , 2011) .

Meskipun ide ini menarik , itu tidak dapat menjelaskan mengapa mayoritas

RTCs yang teruncoat dalam sitoplasma gagal untuk mengaktifkan respon

kekebalan bawaan . Di sisi lain , kehilangan yang cepat dari CA dan

kumpulan inti mungkin sebenarnya melindungi virus dari pengenalan oleh

sistem kekebalan tubuh bawaan dan pembatasan faktor yang menargetkan

CA ( Pertel et al.,2011; Towers et al, 2003). Oleh karena itu peran CA pada

peristiwa dini sangat penting . Ini memfasilitasi transkripsi terbalik dengan

mengendalikan stabilitas inti , hal itu mungkin penting untuk memodulasi

pengenalan oleh sistem kekebalan tubuh bawaan dan intrinsik dan untuk

merekrut faktor sel inang yang penting , seperti CypA .

3. CA dan CypA

Berdasarkan pengetahuan saya, bukti tidak langsung pertama bahwa

CypA terlibat dalam infeksi HIV-1 diterbitkan pada tahun 1988 oleh

Wainberg et al., yang menunjukkan bahwa siklosporin obat A ( CSA ) ,

sebuah komponen yang mengikat CypA dan memiliki aktivitas

imunosupresif kuat , mencegah infeksi akut HIV - 1. Menariknya , penulis

membuat pengamatan berikut. Pertama , CSA bertindak pada tahap awal

infeksi. Kedua, sel-sel yang terinfeksi kronis tidak sensitif terhadap obat

tersebut. Ketiga, CSA lebih aktif dalam CD4 + sel T daripada makrofag.

Walaupun penulis menafsirkan efek CSA sebagai penghambatan masuknya

virus, mereka menyediakan penelitian penting.

Gambar . 1 . Struktur HIV - 1 inti dan CA kisi hexameric .( A) Gambaran Stereo dari hanya tulang belakang fullerene model

kerucut yang terdiri dari 1056 CA subunit . Bentuk hexamers , pentamers dan dimer yang berwarna oranye , kuning dan

biru . Dipetik dari Pornillos et al . ( 2011) halaman 426 dengan izin dari McMillan Publishers Ltd.

( B ) Gambaran dari satu lembar kristal CA , yang mengulang kisi hexameric dari capsid otentik pada batas planarnya .   NTDs yang

berwarna oranye , dan CTDs berwarna biru. Interaksi antara hexamers tetangga dimediasi hanya oleh CTD .   Kotak kanan, gambaran

antarmuka CTD - CTD yang menghubungkan hexamers tetangga . Bentuk oval hitam mereprsentasikan simetri sumbu ganda .Dipetik dari

Pornillos et al . (2009) halaman 1282 dengan izin dari Elsevier . ( C ) Polar dan intermolekular CA yang dimediasi air dalam sebuah

heksamer . Rantai samping yang terpilih akan ditampilkan dan diberi label .  bentuk hijau jala menunjukkan kepadatan FO - FC berkontur

pada +3 s . Ini dimodelkan sebagai molekul air ( bola magenta ) dalam struktur yang berasal dari kristal heksagonal .   Ikatan hidrogen

diduga diwakili oleh garis kuning . Dipetik dari Pornillos et al . (2009) halaman 1286 dengan izin dari Elsevier 

Gambar . 2 . Struktur protein CA . ( A) Penampakan samping dari model monomer CA pseudoatomic berukuran penuh, dengan

elemen struktur sekunder berlabel , termasuk CypA terikat melingkar . Ujung karboksi dari NTD dan amino terminus dari CTD

( sekitar terpisah 4 ˚ A ) ditandai dengan tanda bintang kuning .  ( B ) tampak samping dari salah satu heksamer , ditambah CTDs

dari hexamers berdekatan . Titik berwarna menunjukkan mutasi yang mempengaruhi perakitan inti . Perhatikan posisi loop

mengikat CypA menghadap keluar .

Dipetik dari Ganser - Pornillos et al . ( 2007) halaman 131 dengan izin dari Elsevier .

Demonstrasi pertama yang menjelaskan terikatnya CypA dan

CypB ke daerah CA dalam HIV - 1 Gag dipaparkan oleh Luban et al.(1993)

menggunakan ragi hibrida dua layar dan tak lama kemudian CypA ditemukan

secara khusus tertanam dalam HIV-1 tapi tidak pada simian

immunodeficiency virus (SIVmac) dan menjadi penting pada infeksi (Franke

et al, 1994; Thali et al,1994). Data yang lebih baru menunjukkan bahwa

interaksi antara CA dan CypA tersebar luas diantara lentivirus, dengan

pengecualian SIVmac, dan bahkan mungkin pada HIV yang belum diketahui

hingga 12 juta tahun kedepan, dengan alasan pendukung yang penting dan

pelestarian peran evolusi (Goldstone et al.,2010). Dari berbagai anggota

keluarga cyclophilins, CypA penting untuk infeksi HIV-1, seperti yang

ditunjukkan oleh studi tentang pelumpuhan di CD4 + selT manusia (Braaten

dan Luban,2001). Meskipun pada awalnya ia berpikir bahwa CypA hadir

dalam sel penghasil dan dimasukkan ke dalam virus muda merupakan hal

penting pada infeksi, penelitian kemudian menunjukkan bahwa CypA dalam

sel targetlah yang lebih penting, yang sekarang menjadi konsensus di

lapangan (Hatziioannou et al,2005;Sokolskaja et al,2004). X - ray

kristaloografi mengungkapkan bahwa CypA terikat pada lingkaran di CA

yang meliputi residu 85-93 antara heliks 4 dan 5 , dengan residu G89 dan P90

yang penting untuk mengikat ( Gamble et al.,1996) . Yang penting , ketika

subunit CA diatur dalam heksamer seperti di inti asli, lingkaran pengikat

CypA ditampilkan keluar permukaan, yang menjelaskan bagaimana CypA

dalam sel target dapat mengikat virus yang masuk (Gamble et

al,1996;Pornillos et al.,2011) (Gambar 2 ) .

Dibalik penyelidikan intensif yang dilakukan selama hampir 20

tahun,fungsi tepat CypA di infeksi HIV-1 masih belum diketahui . CSA

dikenal menghambat kompetitif CypA mengikat CA dan merusaklangkah-

langkah awal dari infeksi HIV-1 , sebelum atau pada transkripsi terbalik

(Braaten et al,1996b;Ptak et al,2008;Rosenwirth et al,1994) tetapi

mekanismenya tidak jelas . Salah satu kemungkinan adalah bahwa CypA

mempromosikan HIV – 1 uncoating dengan mendestabilisasi inti virus . CypA

adalah peptidil prolyl cis / trans isomerase (PPIase) yang mengkatalisis

isomerisasi lambat ikatan cis – trans prolin peptida (XAA - Pro)

(Fischer et al.,1989). Namun diduga bahwa CypA , dengan

isomerisasi ikatan G89 - P90 , bisa mengubah konformasi dari

lingkaran dan mendestabilisasi inti. CypA memang bisa

mengisomerisasi ikatan G89 - P90 dari cis ke trans dan CypA

asetilasi menghambat efisiensi dari reaksi (Bosco et

al,2002;Lammers et al,2010), menstabilkan ikatan di trans . Namun

tidak jelas apa efek isomerisasi ikatan G89 - P90. Struktur co -

kristal CypA dan CA dan bahwa dari CA cincin hexameric tidak

memberikan mekanisme yang jelas dimana perubahan halus dalam

konformasi kingkaran dapat mempengaruhi stabilitas inti (Gamble et

al.,1996).

Sebuah hipotesis alternatif adalah CypA tersebut, dengan mengikat

lingkaran, mungkin dapat menghambat secara sterikal interaksi CA

- CA dalam kisi hexameric membentuk inti. Jika rasio CA ke CypA

cukup tinggi (dekat dengan 1:1), maka CA hexamers terpisah

sepenuhnya, yang akan menyebabkan hancurnya inti (Gamble et

al.,1996). Oleh karena itu menarik untuk dicatat bahwa pada

konsentrasi yang cukup tinggi, Cyp efektif mengumpulkan tabung

CA - NC yang terbentuk in vitro tetapi mempunyai sedikit atau tidak

berpengaruh pada konsentrasi yang lebih rendah (rasio Cyp ke CA >

1:10) (Grattinger et al,1999;Wiegers et al,1999). Oleh karena itu kita

dapat membayangkan skenario dimana CypA semakin mengikat inti

virus yang terbetuk dari waktu ke waktu, sampai titik kritis tercapai

(rasio lokal dari CypA ke CA dekat dengan 1:1), subunit CA secara

sterikal dipisahkan dan dipecah dari inti yang hancur. Sebaliknya, cis

untuk isomerisasi trans dari peptida G89 - P90 mungkin

menstabilkan daripada menurunkan stabilitas inti, malahan CypA

bisa menimbulkan dua efek yang berlawanan pada inti ; pada

konsentrasi rendah (di awal tahap pasca - entry), CypA dapat

menstabilkan inti dengan mempromosikan isomerisasi cis dari ikatan

peptidil tetapi pada konsentrasi tinggi yang kritis mungkin malah

Gambar . 3 . Model untuk peran ganda dari CA dalam tahap awal infeksi HIV-

1. Tak lama setelah masuknya inti HIV-1 ke dalam sitoplasma sel, CypA terikat

pada CA. Pada kepadatan rendah CypA menstabilkan kisi hexameric CA,

mempromosikan tahap awal transkripsi terbalik. Namun dari waktu ke waktu

lebih banyak CypA terikat pada inti virus sampai kepadatan pada daerah

tertentu tinggi (rasio CA:CypA dekat dengan 1:1) dan subunit CA dalam kisi

sudah dipisahkan, menghasilkan keruntuhan lokal dari struktur inti . Proses

pembongkaran CAberlanjut selama transkripsi terbalik, sampai RTC terikat

pada Nup358. Setelah RTC / PIC mengaitkan ke pori-pori inti, uncoating lebih

lanjut dan penyusunan ulang struktur lainnya terjadi dan kompleks diangkut ke

dalam inti oleh beberapa faktor ( importins , tRNA ) melalui interaksi dengan

Nup153. Setelah di dalam inti, sisa CA, tRNA dan mungkin komponen lain

yang dipisahkan oleh Tnpo3 di kompleks dengan RanGTP . Kompleks bergaris

sekarang mampu mengikat faktor selular yang berbeda yang penting untuk

efisien dan target integrasi ke dalam DNA genom. Inti virus juga dapat

mengikat ke NPC dan membongkar secara lokal, mungkin menggunakan

Nup358 sebagai faktor uncoating , yang menggantikan CypA. CPSF6

sitoplasma ditampilkan dalam model ini untuk memblokir uncoating dan

dengan demikian mencegah impor inti dan atau integrasi. Model alternatif

mengusulkan bahwa CPSF6 dapat memfasilitasi RTC / PIC impor inti dengan

terikat pada CA. Virus mutan atau lentivirus lain yang benar-benar

memisahkan CA pada tahap awal harus mungkin menggunakan jalur berbeda

yang tidak memerlukan Nup358 , Nup153 dan Tnpo3 .

menginduksi uncoating. Menurut model ini , daerah-daerah pada inti yang

terikat menjenuhkan tingkat CypA yang akan hancur sedangkan daerah lain

yang kurang terikat CypA akan tetap utuh, memastikan kemajuan bukan

peristiwa satu tahap uncoating . Skenario ini akan menjelaskan efek kebalikan

dari CSA yang diamati pada stabilitas inti dan perbedaan waktu uncoating

yang diamati pada jenis sel yang berbeda, yang mengungkapkan tingkat yang

berbeda dari CypA (Arfi et al,2009;Hatziioannou et al,2005;Li et

al,2009;Matsuoka et al,2009). Selain itu , stabilisasi dan destabilisasi inti HIV-

1 dengan CypA dapat menentukan tingkat kerentanan terhadap faktor

pembatas yang menargetkan CA berikutnya seperti TRIM5 dan TRIMCyp

(Towers,2007). Menariknya, dimana mutasi residu G89 dan P90 menentukan

hilangnya ikatan CypA dengan CA dan infektivitas kompromi HIV - 1

(Bukovsky et al.,1997), mutasi lainnya di CA tidak mempengaruhi ikatan

CypA tetapi membuat virus sensitif terhadap CSA, dan beberapa mutasi

bahkan membuat virus bergantung pada CSA untuk replikasi dalam sel - tipe

cara tergantung (Aberham et al,1996;Braaten et al,1996a,Yang dan

Aiken,2007;Yin et al,1998). Hal ini menunjukkan bahwa CA mungkin dapat

mengkompensasi hilangnya ikatan CypA dengan memodulasi interaksi antar

molekul yang menstabilkan kisi hexameric . Atau, beberapa CA mutan

mungkin telah mengevolusi kemampuan untuk mengeksploitasi faktor selular

selain CypA untuk tujuan yang sama. Karena interaksi CA – CypA mungkin

penting untuk modulasi dinamika dari uncoating inti, mereka cenderung

mempengaruhi peristiwa hilir dari siklus hidup HIV-1.

4. CA dan impor inti

Lentivirus seperti HIV-1 dapat menginfeksi sel-sel yang tidak

terpisah , dalam kontras untuk onkoretrovirus (seperti MLV), yang

memerlukan pembongkaran dari amplop inti selama mitosis untuk infeksi

produktif. Properti fisiologis ini dari HIV-1 penting bagi patogenesis,

mengingat bahwa virus dapat menginfeksi memori CD4 + T – sel yang tidak

terpisah, makrofag dan sel mikroglial in vivo (Freed dan Martin,2001).

Beberapa faktor penentu virus dan seluler telah dilaporkan berdampak pada

transportasi inti aktif HIV-1, menunjukkan bahwa ada beberapa redundansi

atau virus telah berkembang untuk menggunakan beberapa jalur untuk impor

inti (Fassati,2006). Menariknya, CA juga telah terlibat dalam impor inti HIV-

1. Bukti pertama bahwa CA dipengaruhi infeksi HIV-1 sel tidak terpisah

datang dari percobaan menggunakan virus chimeric dimana daerah Gag HIV

dan MLV bertukar. Jika HIV-1 p17 MA digantikann oleh MLV matriks ,

virus yang dihasilkan masih dapat menginfeksi sel yang tidak terpisah, namun

jika p24 CA diganti dengan MLV p30 CA, maka virus yang dihasilkan tidak

bisa lagi menginfeksi sel-sel yang tidak terpisah dan pada kenyataannya

mengakuisisi fenotipe MLV, menunjukkan bahwa CA adalah dominan

determinan (Yamashita dan Emerman,2004).

Salah satu penafsiran yang beralasan dari hasil ini adalah bahwa

Uncoating dalam HIV / MLV chimera berbeda, dan bahwa MLV CA

mengarahkan untuk uncoating yang lebih lambat, pembentukan bulkier RTC /

PIC, yang tidak mampu melewati di NPC ( Fassati dan Goff , 1999;

Yamashita dan Emerman,2004). Untuk mendukung penafsiran ini ada data

yang menunjukkan bahwa HIV - 1 CA mutan tertentu memang melakukan

uncoat lebih lambat dan tidak lengkap dan terganggu pada impor inti

(Dismuke dan Aiken,2006). Namun HIV-1 CA juga mungkin memiliki peran

positif dalam impor inti. Beberapa pemutaran siRNA genome untuk sel inang

yang terlibat dalam infeksi HIV-1 diidentifikasi nucleoporin ( NUP )

358 ( juga disebut RanBP2 ), Nup153 dan faktor transportasi inti.

Transportin 3 (Tnpo3) (Kuningan et al,2008;Konig et

al,2008) penting , itu menunjukkan bahwa mutasi tertentu di CA

pada posisi N74 menentukan kemampuan HIV - 1 menggunakan

Nup153 , Tnpo3 dan , untuk pada beberapa, juga Nup358 (Lee et

al.,2010). Mutasi tertentu ini terletak pada permukaan antara NTD

dan interaksi CTD pada pembetukan cincin hexameric CA (Pornillos

et al.,2009) (Gambar 1 C) dan dipilih oleh penyaluran HIV - 1 dalam

kehadiran dominan negatif konservatif bentuk terpotong dari CPSF6

splicing faktor, yang mencegah impor inti virus ketika diekspresikan

berlebihan dalam jenis sel tertentu ( Lee et al.,2010). Penelitian

berikutnya menegaskan bahwa Nup153 penting untuk infeksi HIV -

1 dan bahwa determinan virus dipetakan pada CA, namun

pemusnahan dari Nup153 dalam sel target mengurangi formasi dari

2LTR DNA sirkular (ciri dari masuknya inti dari genom virus) hanya

sebagian tetapi memiliki efek yang lebih pada integrasi (Matreyek

dan Engelman,2011).

Tnpo3 adalah anggota dari superfamili importin protein

yang bertindak sebagai impor inti atau ekspor reseptor (atau

keduanya) tergantung pada apakah mereka mengikat atau

melepaskan kargo pada kehadiran RanGTP . Reseptor impor inti

mengikat kargo mereka di sitoplasma dan melepaskannya dalam inti

setelah mengikat RanGTP, sedangkan reseptor ekspor inti mengikat

kargo mereka dalam kompleks inti dengan RanGTP dan memisahkan

mereka dalam sitoplasma pada hidrolisis RanGTP (Gorlich dan

Kutay,1999). Awalnya Tnpo3 dianggap merangsang impor inti HIV-

1dengan mengikat IN (Kristus et al,2008; Logue et al,2011), namun

kemudian menjadi jelas bahwa penentu utama virus untuk Tnpo3

adalah CA dan Tnpo3 merangsang impor inti HIV – 1 secara lemah.

Nyatanya Tnpo3 terutama mempengaruhi langkah pasca masuknya

inti (De IACO dan Luban,2011; Krishnan et al,2010;Valle - Casuso

et al, 2012; Zhou et al,2011) dan dapat mengikat langsung ke inti

virus. ( Valle - Casuso et al,2012; Zhou et al,2011), lebih efisien bila

diinkubasi dengan adanya RanGTP ( Zhou et al . , 2011) , yang

menunjukkan bahwa Tnpo3 dapat bertindak sebagai reseptor ekspor

inti untuk CA. Menariknya, ada bukti terkumpul bahwa Tnpo3 juga

merupakan faktor impor inti untuk CPSF6 , sebuah protein pemotong

yang kaya SR (Kewal-Ramani,komunikasi pribadi), dan CPSF6 yang

mengikat langsung ke CA dalam saku relatif besar (Lee et

al,2012;Harga et al,2012). Hal ini menyebabkan beberapa

kemungkinan model menjelaskan mengapa Tnpo3 diperlukan pada

infeksi HIV-1 (Gambar 3). Misalnya, kurangnya Tnpo3 dapat

menyebabkan akumulasi CPSF6 abnormal pada sitoplasma, di mana

itu akan mengikat HIV-1 CA, menggangu siklus hidup virus, tidak

terlalu berbeda dari faktor restriksi (Kewalramani,Communication).

Atau, CPSF6 dengan mengikat CA bisa mempromosikan beberapa

peristiwa baik sebelum atau setelah impor inti untuk memfasilitasi

infeksi HIV-1 (Price et al.,2012). Model lain mengusulkan bahwa,

meskipun demikian CPSF6 mengikat CA, Tnpo3 diperlukan untuk

menyelesaikan penghapusan dari setiap CA yang tersisa dari PIC

virus dalam nukleus untuk memungkinkan integrasi yang efisien (Zhou et

al.,2011) (Gambar 3). Model ketiga ini akan dielaborasi lebih jauh.

Anehnya , lentivirus lain seperti infeksi equine virus anemia

(EIAV) dan feline immunodeficiency virus (FIV) tidak bergantung pada

Nup153 dan Tnpo3 untuk infeksi sedangkan SIVmac dan HIV-2ROD

bergantung pada meraka (Krishnan et al,2010;Matreyek dan Engelman,2011),

mengkonfirmasi bahwa lenitvirus yang berbeda dapat menggunakan

komponen inti yang berbeda untuk memasuki inti dan peristiwa psace

memasuki inti , seperti yang sebelumnya dijelaskan (Zaitseva et al.,2009).

Nup358 juga terbukti penting bagi infeksi HIV-1 di beberapa studi

(Konig et al,2008;Lee et al,2010; Ocwieja et al ,2011; Schaller et al,2011;

Zhang et al,2010). Ini adalah 358 kDa proteinnya yang membentuk filamen

panjang yang menonjol di sisi sitoplasma NPC dan mengandung Cyp -

domain di C-terminus (Wu et al.,1995). Yang penting , HIV - 1 CA mengikat

Cyp - domain dari Nup358 secara langsung dan menipisnya hasil Nup358

meruapakan akibat infeksi HIV - 1 yang memetakan terutama pada tahap

impor inti (Schaller et al.,2011). Oleh karena itu Nup358 dapat membantu

HIV - 1 mengikat pada pori inti. Sifat fleksibel dan filamen dari nucleoporin

ini akan tampaknya cocok untuk " merangkul " kompleks nukleoprotein besar

dan menyimpannya di dekat NPC, di mana pengorganisasian ulang yang

sesuai dapat berlangsung dalam persiapan untuk transportasi sebenarnya.

Mekanisme ini menyiratkan bahwa setidaknya beberapa CA tetap

diasosiasikan dengan HIV-1 RTC/PIC sampai pengikatan NPC. Nup358

mungkin juga mempromosikan uncoating lebih lanjut dari inti virus atau

bahkan memulai uncoating inti tersebut yang tidak terbongkar dalam

sitoplasma (Schaller et al.,2011) (Gambar 3). Gagasan bahwa sebagian

pemisahan inti mencapai filamen NPC juga dapat menjelaskan bagaimana

spesies tRNA tertentu, yang dimasukkan ke dalam HIV-1 partikel selama

perkembangan dan telah ditunjukkan mempromosikan impor inti dari

RTC/PIC, dipertahankan dalam kompleks virus dan kemudian dikenakan pada

mesin impor pada saat yang tepat (Zaitseva et al.,2006) .

Mungkin tidak mengherankan , penggunaan Nup358 dipengaruhi

oleh kemampuan CA untuk mengikat CypA (Schaller et al.,2011) , yang bisa

disebabkan oleh fakta bahwa daerah yang sama dari CA terlibat dalam

pengikatan CypA dan Nup358 dan atau CypA yang dapat mempengaruhi baik

kinetika dan derajat uncoating, dan karenanya pada akhirnya kebutuhan untuk

mengeksploitasi Nup358 untuk infeksi . Memang masuk akal untuk

mengasumsikan bahwa RTC yang sudah sepenuhnya teruncoating dalam

sitoplasma dan memiliki sedikit atau tidak memiliki CA mungkin tidak perlu

Nup358 atau setidaknya tidak mengikat itu di sisi sitoplasma dari NPC.

Konsisten dengan kemungkinan ini, N74D CA mutan lebih sensitif

terhadap CSA dan tidak dapat menginfeksi makrofag secara efisien (Ambrose

et al.,2012). Untuk mencegah infeksi ini dipetakan sesuai transkripsi terbalik,

menunjukkan bahwa mutan N74D melakukan uncoat terlalu cepat dan terlalu

banyak , sehingga tidak dapat berinteraksi dengan Nup358 , Nup153 dan

Tnpo3 .

5. CA dan integrasi

Ada bukti yang berkembang menunjukkan bahwa CA berperan

dalam peristiwa pasca masuk inti, termasuk integrasi. CA mutan tertentu

seperti N54A/N57A dan Q63A/Q67A tidak dapat menginfeksi secara efisien

sel yang ditangkap dalam siklus sel , namun analisis yang cermat dari langkah

merugikan oleh mutasi ini menunjukkan bahwa pencegahan terjadi

setelah inti masuk (Qi et al,2008;Yamashita dan

Emerman,2009;Yamashita et al.,2007). Mutasi ini terletak di

permukaan NTD - NTD interaksi antarmolekul CA yang

membentuk cincin hexameric dan karenanya mengubah stabilitas

hexamer sendiri (Pornillos et al.,2009) (Gambar 1C). Karena mutan

menunjukkan cacat dalam uncoating, diusulkan bahwa " jumlah

uncoating total adalah batas tingkat dari langkah infeksi sel yang

tidak membelah" (Yamashita et al.,2007).

Sebuah hubungan fungsional antara HIV - 1 CA dan

integrasi juga telah dijelaskan dengan menggunakan pendekatan

genetik kimia, yang mengungkapkan bahwa molekul kecil

Coumermycin - A1 mengalami gangguan integrasi dengan

menargetkan HIV - 1 CA (Vozzolo et al.,2010). Menariknya, A105S

CA mutasi membuat virus tidak sensitif terhadap blok ini (Vozzolo

et al.,2010) dan pada saat yang sama membuatnya independen Tnpo3

untuk infeksi, menunjukkan bahwa Coumermycin - A1 dan

kurangnya Tnp3 mengusik jalur yang sama. Kehadiran CA terkait

dengan HIV - 1 PIC dalam nukleus juga dapat disimpulkan dari studi

genetik di mana faktor restriksi Fv-1 dan anggota keluarga protein

TRIM yang tergabung ke CypA. Protein fusi yang dihasilkan

mempertahankan kemampuan khusus untuk mengikat CA tetapi

dibatasi HIV-1 di tahap setelah masuknya inti (Schaller et

al,2007;Yap et al,2006). Selain itu,mutasi CA tertentu, termasuk

N74D , menunjukkan integrasi yang berbeda pola dalam kromosom

inang dibandingkan dengan tipe virus yang ganas, yang juga dapat

diamati pada penipisan Tnpo3 dan Nup358 (Ocwieja et

al,2011;Schaller et al,2011). Terakhir, sejumlah kecil CA dapat

dideteksi dalam inti sel yang terinfeksi akut melalui

immunofluorescence dan fraksinasi sel pendekatan (Zhou et

al.,2011).

Semua bukti di atas mendukung hubungan antara CA,

efisiensi integrasi dan integrasi penargetan , oleh karena itu. Dapat

disimpulkan bahwa " jumlah uncoating " bisa terjadi dalam

inti ,nampaknya dalam sel yang tertangkap dalam siklus sel di mana

uncoating yang normal mungkin kurang efisien atau lebih lambat .

Sependapat dengan kemungkinan ini , Tnpo3 ditunjukkan dapat

mempromosikan uncoating dalam inti yang terinfeksi dengan

bertindak sebagai faktor ekspor untuk CA dan spesies tRNA tertentu

(Zhou et al.,2011). Setelah kompleks virus telah translokasi melewati

NPC , Tnpo3 akan bertindak sebagai faktor ekspor untuk CA sisa

dan elemen lainnya yang terikat pada kompleks , dan dengan

menggusur elemen ini sehingga akan mendukung pengikatan faktor

inang lain yang hadir dalam nukleus yang penting untuk integrasi

yang efisien dan tepat sasaran. Ini akan terjadi hanya dengan

kehadiran RanGTP dalam int . Oleh karena itu Tnpo3 akan mengatur

lari estafet di mana faktor-faktor inang yang berbeda terikat dan

dilepaskan dari HIV-1 RTC / PIC secara teratur dan tepat waktu

sampai tujuan akhir tercapai. The RanGDP / RanGTP gradien di

amplop inti akan memastikan bahwa faktor inang ditukarkan di

kompartemen yang benar (Gambar 3). Di sisi lain , virus mutan yang

mengalami uncoat terlalu cepat atau terlalu lengkap, atau tidak dapat

mengikat faktor inang tertentu, tidak akan mengikuti jalur ini dan

karena itu akan menjadi independen dari Nup358 , Nup153 dan Tnpo3. RTC /

PIC mereka akan mungkin berada dalam konformasi yang berbeda , tidak

dapat mengikat faktor inang yang diperlukan dan karenanya akan

mengintegrasikan ke daerah genom yang berbeda.

6 . Senyawa kecil menargetkan CA

Mengingat peran ganda dan penting dari CA pada tahap awal

infeksi HIV-1, upaya yang signifikan sedang dilakukan untuk

mengembangkan senyawa kecil yang dapat mengganggu fungsi CA. Bahkan

beberapa komponen dan senyawa peptida yang mengikat CA telah terbukti

mengganggu perakitan partikel virus dan pematangan (Jin et al,2010;Lemke et

al,2012; Sticht et al, 2005; Tang et al,2003). Hebatnya, senyawa yang

mengikat saku yang sama di CA, tetapi memiliki sedikit perberbedaan

struktur kimia dapat memiliki efek yang berbeda, seperti menghambat

perakitan atau pematangan , yang mendasari fungsional ketat organisasi dari

kisi CA (Lemke et al.,2012). Selain senyawa yang menghambat tahap akhir

dari siklus hidup virus, baru-baru ini tiga senyawa telah dilaporkan

menghambat replikasi tahap awal dengan menargetkan CA. Senyawa PF - 74

dikembangkan oleh Pfeizer dimulai dari bentuk tinggi ditempatkan melalui

skrining untuk inhibitor dari HIV-1 dan mengikat ke saku yang ditampilkan

di CA NTD yang dibatasi oleh heliks 3,4 ,5 dan 7 (Blair et al.,2010). PF - 74

mempengaruhi terutama awal transkripsi terbalik, mungkin dengan

menstabilkan ulang inti prematur melalui hilangnya NTD-CTD CA interaksi

antarmolekul atau dengan mencegah beberapa faktor host seperti CPSF6

untuk mengikat inti berikutnya (Blair et al,2010;Price et al,2012;Shi et

al,2011). PF - 74 juga menghambat tahap akhir dari siklus hidup HIV-1

dengan menggangu pembentukan khas inti matang berbentuk kerucut (Blair et

al.,2010). Pada waktu yang sama PF - 74 dikembangkan , Coumermycin - A1,

sebuah antibiotik yang awalnya dikembangkan oleh Roche , juga terbukti

dapat menghambat integrasi HIV-1 dengan menargetkan CA (Vozzolo et

al.,2010) dan pengikatan molekul menunjukkan bahwa senyawa ini mengikat

ke saku perpanjangan pada NTD CA, yang meliputi saku terikat PF - 74

(Zhou et al.,in preparation). Oleh karena itu , mirip dengan senyawa lain baru-

baru ini yang dipaparkan (Lemke et al.,2012), PF - 74 dan Coumermycin - A1

mengikat ke wilayah yang sama pada daerah CA tetapi tampaknya memiliki

efek yang berbeda. Menariknya, aktivitas antivirus dari PF - 74 dan

Coumermycin - A1 secara positif dipengaruhi oleh CypA, yang memperkuat

pandangan bahwa obat ini memiliki dampak pada uncoating inti (Shi et

al,2011;Vozzolo et al.,2010) . Serangkaian senyawa kecil mengikat ke saku

yang berbeda pada CA NTD telah dijelaskan, juga merusak terutama

transkripsi terbalik (Kortagere et al.,2012) . Hasil ini menunjukkan bahwa

memang CA adalah target menjanjikan untuk pengembangan obat dan

menunjukkan kemungkinan bahwa bahkan perbedaan kecil dalam

struktur kimia senyawa mungkin menyebabkan cara alternatif untuk

mencegah infeksi HIV-1. Satu pertanyaan penting menyangkut

pembatas genetik untuk senyawa ini dan betapa sulitnya bagi virus

untuk lepas dari pengaruh obat tersebut . Meskipun demikian, ini

adalah daerah yang sangat menarik dan menjanjikan.

7. Pernyataan Penutup

Sebagai kesimpulan , hal ini menjadi semakin jelas bahwa

CA memiliki peran ganda selama tahap awal infeksi HIV-1. CA

berhubungan pada pengenalan oleh kekebalan intrinsik dan bawaan,

impor inti dan integrasi dan dapat mengikat faktor sel inang secara

langsung atau secara tidak lanngsung mempengaruhi peristiwa-

peristiwa tersebut . Menggunakan kombinasi genetik, pendekatan

biokimia dan pencitraan , aspek-aspek biologi baru dari HIV-1

sedang berusaha ditemukan, yang akan menerangi jalan penting

seluler cara dan akan mengarah pada pengembangan molekul kecil

baru dengan potensi terapi. Masih banyak pertanyaan, misalnya jika

ada adalah peran tambahan Nup153 , Nup358 dan Tnpo3 di infeksi

HIV - 1, jika faktor-faktor tambahan sel inang atau faktor restriksi

yang mengikat CA terlibat dalam tahap awal infeksi HIV-1 ,

bagaimana PF - 74, Coumermycin A1 dan senyawa kecil lain

bekerja, apa hubungan mereka dengan CypA , mengapa fenotip

beberapa CA mutan adalah tipe sel bergantung dan apa dampak dari

faktor-faktor ini pada transmisi HIV-1 dan riwayat alami infeksi

HIV-1 . Kami masih berada pada permulaan dari tahap awal infeksi

HIV-1!

Ucapan Terima Kasih

Karya ini didukung oleh Wellcome Trust, MRC dan UCLH Charities. Saya berterima kasih kepada Vineet Kewalramani kerena telah membagi datanya sebelum publikasi.

Referensi