Keanekaragaman minimal Obat-Resistant Strain Mycobacterium tuberculosis,South africa1Neel R. Gandhi, James C.M. Brust, Prashini Moodley, Darren Weissman, Moonseong Heo,Yuming Ning, Anthony P. Moll, Gerald H. Friedland, A. Willem Sturm, dan N. Sarita Shah

Multidrug- (MDR) dan luas TB yang resistan terhadap obat (XDR TB) yang umumnya terkait dengan Beijing strain. Namun, di KwaZulu-Natal, Afrika Selatan, yang memiliki antara insiden tertinggi dan kematian untuk MDR dan TB-XDR, data menunjukkan bahwa strain non-Beijing mengemudi epidemi. Kami melakukan penelitian retrospektif untuk mencirikan prevalensi ketegangan antara rentan terhadap obat, MDR, dan XDR kasus TB dan menentukan hubungan antara galur dan kelangsungan hidup. Di antara 297 isolat dari 2005-2006, 49 pola spoligotype ditemukan. Utama strain Beijing (ST1) antara isolat rentan terhadap obat (27%), S / Quebec (ST34) di TB MDR (34%) dan LAM4 / KZN (ST60) di XDR TB (89%). Lebih dari 90% dari pasien adalah HIV koinfeksi. TB MDR dan XDR TB yang independen dikaitkan dengan kematian, namun strain tipe TB adalah tidak. Kami menyimpulkan bahwa, meskipun Beijing regangan adalah umum antara TB yang rentan terhadap obat, jenis lainnya didominasi antara kasus TB MDR dan XDR TB. Obat-resistance adalah prediktor kuat untuk bertahan hidup daripada jenis galur.

Resistan terhadap obat tuberkulosis (TB) telah muncul sebagai substansial ancaman bagi kemajuan dalam pengendalian TB global selama beberapa dekade terakhir (1). Di seluruh dunia, diperkirakan 630.000 kasus multidrug-resistant (MDR) TB terjadi pada tahun 2011, dan secara luas resistan terhadap obat (XDR) TB kini dilaporkan di 84 negara (2). TB-MDR dan TB-XDR masing-masing terkait dengan tingkat yang sangat tinggi kematian (3), dan transmisi baik dalam masyarakat dan pelayanan kesehatan Pengaturan- tetap merupakan tantangan yang berkelanjutan dalam sumber daya terbatas pengaturan dan di negara-negara dengan tingkat tinggi terinfeksi HIV.

Di Afrika Selatan, kejadian TB MDR telah meningkat 5 kali lipat sejak tahun 2002 (2,4). Pengobatan TB MDR sekarang diperkirakan mengkonsumsi lebih dari setengah dari anggaran yang dialokasikan untuk pengendalian TB di Afrika Selatan (5). Munculnya XDR TB, dan angka kematian yang tinggi terkait, memiliki lanjut menggarisbawahi kebutuhan untuk mengklarifikasi faktor pendorong epidemi TB yang resistan terhadap obat untuk mengontrol fokus yang lebih baik Upaya (3,6,7).

TB yang resistan terhadap obat umumnya dianggap humanmade sebuah Fenomena yang terjadi saat TB memadai pengobatan menciptakan tekanan seleksi bagi munculnya subpopulasi Mycobacterium tuberculosis yang resistan terhadap obat (diakuisisi resistance) (1). Para peneliti awalnya percaya bahwa mutasi menyebabkan resistensi obat akan memberikan suatu "kebugaran biaya, "render yang strain terlalu lemah untuk ditransmisikan (8,9). Meskipun demikian, penularan yang resistan terhadap obat TB strain sekarang telah terdokumentasi dengan baik (10-13), dan laboratorium penelitian telah menunjukkan bahwa strain klinis mungkin memiliki Biaya kebugaran minimal atau bahkan tidak ada (14). muncul

Data menunjukkan bahwa sebagian besar kasus TB-MDR dan XDR TB di Selatan Afrika dan seluruh dunia kemungkinan disebabkan oleh transmisi utama strain yang resistan terhadap obat (2,15-19).

Meskipun M. tuberculosis W / Beijing keluarga regangan telah dijelaskan di antara kasus-kasus yang rentan terhadap obat, MDR TB, dan XDR TB di Afrika Selatan, banyak galur lainnya jenis juga telah diidentifikasi (20,21). Sedikit adalah dikenal tentang transmissibility dan virulensi M. Tuberculosis strain selain dari W / Beijing keluarga regangan (22,23). Dalam Eastern Cape dan Cape Barat Provinsi Afrika Selatan, strain dari W / keluarga Beijing telah paling sering terkait dengan penularan yang resistan terhadap obat TB (24-27). Di lokasi penelitian kami di Provinsi KwaZulu-Natal, bagaimanapun, LAM4 / KZN galur telah didominasi kalangan MDR TB dan TB kasus TB dan telah dikaitkan dengan nosokomial transmisi dan angka kematian yang tinggi (3,16,17,28,29). Ini regangan adalah anggota dari keluarga galur Eropa-Amerika dan pertama kali dijelaskan di wilayah ini pada tahun 1994, berkembang menjadi fenotipe semakin resisten dari waktu ke waktu (29).

Alasan mengapa strain LAM4 / KZN menonjol di Provinsi KwaZulu-Natal, daripada Beijing regangan, yang terlihat secara global dan di bagian lain dari South Afrika, tidak jelas. Selain itu, tidak diketahui apakah kematian lebih tinggi di antara pasien dengan TB MDR dan XDR TB di KwaZulu-Natal dapat dijelaskan, sebagian, dengan perbedaan prevalensi genotipe dan perbedaan terkait dalam Strain virulensi (3,6,7,28). Dalam studi ini, kami berusaha untuk mengkarakterisasi keragaman genotipe M. tuberculosis strain antara isolat yang menyebabkan TB yang rentan terhadap obat, TB MDR, dan TB-XDR di KwaZulu-Natal Propinsi, Afrika Selatan. Kami juga meneliti hubungan antara M. Tuberculosis regangan, resistensi obat, dan kelangsungan hidup pasien.

metodeStudi Desain dan KependudukanKami melakukan penelitian retrospektif pasien yang telah menerima diagnosis TB yang rentan terhadap obat, MDR TB, dan TB-XDR di Tugela Ferry, KwaZulu-Natal Provinsi, dari tanggal 1 Januari 2005, sampai dengan 31 Desember 2006. Pasien yang memenuhi syarat jika catatan medis mereka dan M. TB isolat yang tersedia untuk analisis (30). Itu penelitian disetujui oleh dewan review kelembagaan di Universitas KwaZulu-Natal, Albert Einstein College Kedokteran, dan Yale University, dan oleh KwaZulu- Natal Departemen Kesehatan.

pengaturanTugela Ferry adalah kota yang terletak di daerah pedesaan dengan populasi 200.000 orang. A, pemerintah 355-tidur tunggal rumah sakit kabupaten menyediakan rawat inap. Pada tahun 2006,kejadian rentan terhadap obat TB adalah 1.100 kasus / 100.000 populasi, dan TB MDR kejadian adalah 119 per 100.000 orang (3). Lebih dari 80% dari kasus TB-pasien koinfeksi dengan HIV, dan prevalensi HIV antenatal adalah 37%.

Sejak Juni 2005, setelah sekelompok besar TB MDR dan Kasus XDR TB ditemukan di Tugela Ferry, dokter ada telah didorong untuk mengevaluasi semua orang yang diduga TB dengan memesan budaya mikobakteri dan pengujian kerentanan obat (DST) di samping mikroskopi. Praktek ini berbeda dari nasional Afrika Selatan kebijakan, yang direkomendasikan budaya dan DST menjadi meminta pengobatan hanya ketika pasien mengalami kegagalan atau menerima pengobatan ulang (31). metode rinci tentang pengumpulan dahak, mikroskop, budaya, dan DST sebelumnya telah dijelaskan (28).

Semua pasien TB baru mulai empirik terapi lini pertama (administrasi isoniazid, rifampisin, etambutol, dan pirazinamid selama 2 bulan, diikuti dengan pemberian isoniazid dan rifampisin selama 4 bulan), sedangkan pengobatan ulang pasien mulai standar kategori II rejimen (31). Secondline Terapi untuk TB yang resistan terhadap obat tidak tersedia di Rumah sakit Tugela Ferry. Pasien dengan TB MDR dikonfirmasi atau XDR TB dipindahkan ke rumah sakit rujukan di Durban untuk pengobatan TB yang resistan terhadap obat. Rata-rata waktu dari Koleksi dahak transfer adalah 111 hari untuk TB-XDR pasien (4), di mana pasien waktu tetap pada bangsal rawat inap yang menerima terapi TB lini pertama.

Setelah transfer ke TB rumah sakit rujukan, pasien TB MDR menerima rejimen pengobatan standar dari kanamisin, ofloksasin, etionamid, ethambutol, pirazinamid, dan terizidone setidaknya 4 bulan, diikuti oleh yang sama rejimen tanpa kanamycin untuk tambahan 18 bulan. Pasien TB-XDR menerima rejimen yang sama sampai tahun 2007, ketika kapreomisin dan asam para-aminosalisilat menjadi tersedia di Afrika Selatan dan diganti kanamisin dan ofloxacin. Obat TB lini ketiga dan perawatan bedah yang tidak secara rutin digunakan pada saat studi ini.

Rekam Medis Review dan genotipeCatatan medis Ulasan untuk pasien berikut karakteristik: jenis kelamin, usia, riwayat HIV (status HIV, Jumlah CD4, viral load, penerimaan ART), Sejarah TB (asam-cepat Status smear basil, kehadiran paru TB, tahapan pengobatan sebelumnya), sebelumnya rawat inap, apakah pasien dirujuk untuk secondline. Terapi TB, dan kelangsungan hidup. TB isolat spoligotyping menjalani menggunakan kit yang tersedia secara komersial. Spoligotype pola diklasifikasikan menurut 4th International Spoligotyping Database.

analisaKami dijelaskan distribusi spoligotype antara drugsusceptible TB, TB-MDR, dan XDR TB isolat dengan menggunakan frekuensi sederhana dan proporsi keseluruhan, dan stratified berdasarkan status HIV. Duplikat isolat dari pasien yang sama dilibatkan dalam penelitian tersebut hanya jika mereka berbeda dalam obat Pola resistensi atau spoligotype. Untuk memberikan komprehensif deskripsi keragaman genotipe ditemukan, setiap isolat dilaporkan dalam resistensi obat masing-masing atau kelompok spoligotype. Dengan demikian, jumlah isolat melebihi jumlah pasien dalam deskripsi spoligotype distribusi.

Kami menguji hubungan antara pola spoligotype dan kelangsungan hidup di antara pasien TB MDR dan XDR TB oleh bivariat dan analisis multivariabel, menggunakan perkiraan batas produk dan Cox proportional hazards analisis. Untuk memperhitungkan pasien dengan beberapa isolat resistensi obat yang berbeda atau Pola spoligotype, kami menganalisis kelompok resistensi obat dan spoligotype sebagai kovariat tergantung waktu. Ketika 2 isolat dikumpulkan dari satu subjek pada hari yang sama, bivariat dan analisis multivariat yang

pertama dijalankan dengan menggunakan isolat tahan kurang dan kemudian dengan menggunakan lebih-tahan mengisolasi untuk analisis sensitivitas. Arah dan besarnya hasil tidak berubah terlepas dari teknik (data tidak ditampilkan). Selain itu, untuk memperhitungkan hilang jumlah CD4 untuk analisis multivariabel, kami melakukan beberapa imputasi menggunakan metode Markov Chain Monte Carlo seperti sebelumnya dijelaskan (30).

hasilAda 227 pasien yang menyumbangkan 297 isolat TB untuk penelitian ini. Delapan puluh enam (38%) pasien memiliki drugsusceptible TB, 67 (30%) memiliki TB MDR; dan 74 (33%) memiliki XDR-TB. Usia rata-rata adalah 33-34 tahun antara pasien dalam setiap kelompok resistensi obat (Tabel 1). Lebih dari 90% dari pasien HIV koinfeksi, dengan median Jumlah CD4 <100 sel / mm3. Sebagian besar pasien memiliki basil hasil asam-cepat BTA positif, dan hampir seperempat memiliki TB paru dan paru penyakit. Sekitar 70% pasien dengan TB MDR atau XDR TB sebelumnya menerima pengobatan TB, sedangkan 34% pasien dengan TB yang rentan terhadap obat telah sebelumnya diobati. Rawat inap baru-baru ini juga lebih umum di antara pasien dengan TB-MDR atau XDR TB (52% dan 59%, masing-masing), dibandingkan mereka dengan obat-rentan TB (21%, p <0,0001).

Keanekaragaman reganganDi antara 297 isolat dianalisis, kami menemukan 49 berbeda pola spoligotype (Tabel 2). Distribusi spoligotypes bervariasi antara kategori obat-tahan; resistensi obat meningkat, keragaman regangan menurun (p <0,0001 untuk trend) (Gambar 1).

Tiga puluh delapan pola spoligotype yang berbeda yang diidentifikasi antara 115 isolat TB yang rentan terhadap obat (Tabel 2; Gambar 1). W / Beijing regangan (ST1) adalah yang paling umum, akuntansi untuk 27% (n = 31) isolat, diikuti oleh st33 (10%; n = 12). Sisanya 72 isolat didistribusikan lebih dari 36 pola spoligotype unik (Tabel 2; Gambar 1).

Tiga pola spoligotype dominan ditemukan antara 79 isolat MDR TB (ST34, ST60, ST53 dan)dan menyumbang 69% (n = 54) isolat. The S / Québec keluarga (ST34) adalah yang paling umum (n = 27, 34%), diikuti oleh LAM4 / keluarga KZN (ST60, n = 21, 27%) dan T1 keluarga (ST53, n = 6, 8%). Beijing Keluarga (ST1) terjadi pada 2 (3%) TB MDR isolat. Sisanya 23 TB MDR isolat dipamerkan 13 pola spoligotype berbeda (ST37, ST42, ST62, ST90, ST92, ST244, ST583, ST766, ST831, ST926, ST1166, ST1547, dan ST1750).

Keragaman genotipe paling terlihat antara XDR TB isolat: 89% (n = 82) isolat diidentifikasi sebagai LAM4 / KZN Strain (ST60). T1 regangan (ST53) terlihat pada 4 (4%) isolat. Sisanya 6 isolat masing-masing memiliki berbeda pola spoligotype (st33, ST42, ST90, ST136, ST336,dan ST1166). Tak satu pun dari TB XDR strain berasal dari Keluarga Beijing.

mortalitasSecara keseluruhan, 148 (65%) pasien meninggal dalam waktu 1 tahun menerima diagnosis TB yang resistan terhadap obat. Faktor risiko untuk Kematian telah dijelaskan sebelumnya dan termasuk obat kelompok perlawanan, positif asam-cepat basil smear, CD4 rendah

menghitung, adanya penyakit paru, dan baru-baru ini rawat inap (30). Dalam penelitian ini, kematian adalah tambahan ditemukan terkait dengan jenis TB genotipe di bivariatAnalisis: ST60 (KZN strain) dan ST34 (Québec) keduanya dikaitkan dengan peningkatan mortalitas, sedangkan ST1 (Beijing strain) tidak (Gambar 2).

Menurut analisis multivariat, bagaimanapun, MDR TB dan XDR TB tetap independen terkait dengan mortalitas (MDR rasio hazard [HR] 3,37, p <0,0001; dan XDR HR 6,75, p <0,0001), tetapi strain tipe TB tidak (Tabel 3). Jumlah CD4 yang rendah, kehadiran TB paru, dan rawat inap baru-baru ini juga tetap independen terkait dengan kematian.

Tabel 1. Karakteristik demografi dan klinis pasien dengan obat-rentan, TB MDR, dan TB-XDR, Tugela Ferry, KwaZulu-Provinsi Natal, Afrika Selatan 2005-2006 *

Karakteristik Obat-rentan TB MDR TB XDR TBDiuji untuk HIV

HIV-positif †CD4 tersedia di

diagnosisSel median / mm3

Viral load tersedia di diagnosis

Salinan median / mLMenerima terapi ARV

pada diagnosisBTA hasil tersedia

positifKehadiran TB paru

Sebelumnya pengobatan TB †

apa sajaSebelumnya rawat inap

†lalu 2 thn

* N = 227; nilai menunjukkan tidak ada. (%) Kecuali dinyatakan lain. TB MDR, TB-MDR; XDR TB, TB resistan terhadap obat; IQR,

kisaran interkuartil; ARV, antiretroviral.† p <0,05.

Tabel 2. Pola Spoligotype Mycobacterium tuberculosis isolat dari pasien di Tugela Ferry, KwaZulu-Natal Propinsi, SouthAfrika, 2005-2006 * † ‡

garis keturunan

Jenis bersama

keluarga internasiona

l

kode oktal Strain DS TB,

n = 115

Strain MDR TB,

n = 79

Strain XDR TB,

n = 92BeijingLAM

S FamilyT FamilyX FamilyHaarlem

lain* DS TB, TB yang rentan terhadap obat; TB MDR, TB-MDR; XDR TB, TB resistan terhadap obat. Huruf tebal menunjukkan yang paling umumregangan untuk masing-masing kelompok perlawanan.† Tidak termasuk 11 isolat dengan hasil tes kerentanan obat yang tidak diketahui.‡ Lihat secara online Teknis Lampiran (wwwnc.cdc.gov/EID/article/20/3/13-1083-Techapp1.pdf) untuk semua pola spoligotype dalam format biner

diskusiKami memeriksa keragaman genotip antara M. Tuberculosis strain menyebabkan TB yang rentan terhadap obat, TB MDR dan TB-XDR Galur-galur dari 2005-2006 untuk lebih memahamidominasi strain LAM4 / KZN antara XDR Kasus TB di Tugela Ferry, KwaZulu-Natal. Kami menemukan bahwa berbagai jenis TB ada di antara pasien dengan TB yang rentan obat; Namun, hanya sebagian dari keluarga regangan ditemukan sebagai tingkat resistensi obat meningkatTB MDR dan XDR TB. Penurunan keanekaragaman genetik dengan meningkatnya resistensi obat menunjukkan ekspansi klonal TB MDR dan XDR TB strain.

Gambar 1. Distribusi spoligotypepola antara rentan terhadap obat(DS-TB), multidrug-resistant (MDR)TBC dan luas drugresistant(XDR) kasus di TugelaFerry, KwaZulu-Natal Provinsi,Afrika Selatan, 2005-2006. Bukankah

termasuk 11 isolat dengan tidak diketahuiHasil uji kerentanan obat.

Penelitian selama dekade terakhir pada resistan terhadap obat Epidemi TB di Afrika Selatan telah menemukan perbedaan regional dalam epidemiologi molekuler penyakit (25). Laporan pertama kami dari 53 pasien dengan TB-XDR dari Tugela Ferry menunjukkan bahwa strain tunggal, LAM4 yang / KZN ketegangan, menyumbang> 85% kasus (28); penelitian selanjutnya harus menegaskan bahwa strain LAM4 / KZN mendominasi diantara isolat yang resistan terhadap obat di seluruh Provinsi KwaZulu-Natal (16,25,29). Sebaliknya, studi dari Afrika Selatan Barat dan Eastern Cape Provinsi menemukan bahwa 54% -69% dariTB MDR dan XDR TB isolat milik Beijing keluarga (25,27). Strain menyebabkan kasus TB yang resistan terhadap obat dari provinsi lain bervariasi lanjut; S, T1, dan keluarga lainnyamenyumbang sebagian besar kasus (20,25). Alasan untuk ini

perbedaan geografis masih belum pasti. Namun, Temuan dari studi ini memungkinkan kita untuk mengecualikan kemungkinan bahwa perbedaan ada karena LAM4 / KZN Strainendemik di antara semua kasus TB dan bahwa dominasi nya antara kasus TB XDR hanyalah sebuah refleksi dari endemisitas nya. Dalam penelitian kami, kami menemukan bahwa LAM4 negara / KZN regangan hanya menyumbang 6% dari kasus TB yang disebabkan oleh obat-rentan isolat dan 27% dari kasus TB MDR. Sebaliknya, hal yang sama strain yang umum di antara kasus-pasien yang resistan terhadap obat di provinsi lain (Beijing, S, T1) juga umum di antara pasien dengan obat-rentan TB di KwaZulu-Natal. Data ini memungkinkan kita untuk mempertimbangkan penyebab potensial untuk munculnya resistensi obat di KwaZulu-Natal di awal epidemi TB-XDR. TB yang resistan terhadap obat

terjadi baik sebagai akibat dari diakuisisi perlawanan seleksi resistensi pada pasien individu karena tidak lengkap atau tidak benar pengobatan atau melalui orang-ke-orang transmisistrain yang resistan terhadap obat. Jika diperoleh resistansi dominan penyebab kasus TB yang resistan terhadap obat, yang diharapkan untuk menemukan jenis TB yang sama antara pasien TB MDR sebagai pada pasien dengan TB yang rentan terhadap obat. Dengan ekstensi, diperoleh resistensi akan menghasilkan strain yang sama terjadi di antara Pasien TB-XDR seperti pada pasien TB MDR. Dalam penelitian ini, Namun, sebagian besar jenis regangan lazim dalam rentan terhadap obat kelompok tidak hadir dari strain MDR TB, dan sebagian besar strain ditemukan pada kelompok TB MDR tidak ditemukan di antara Strain XDR TB. Selain itu, beberapa jenis menyumbang sebagian Kasus TB-MDR dan TB-XDR, menunjukkan ekspansi klonal. Penelitian ini dibangun berdasarkan bukti lain pada saat pengumpulan data (2005-2006), dan baru-baru, yang menunjukkan bahwa transmisi resistensi obat memainkan peran utama dalam TB MDR dan epidemi TB-XDR (15-19).

Telah dihipotesiskan bahwa strain TB tertentu memiliki kemampuan yang lebih daripada yang lain menyebar di dalam populasi (22,23). Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa sukses penyebaran strain Beijing tertentu mungkin karena mereka "hypervirulence," yang sebagian melibatkan kemampuan lebih besar untuk menghindari pertahanan host (23). Beberapa penelitian juga telah memeriksa LAM4 / KZN virulensi dan telah menunjukkan mereka menunjukkan lebih besar adhesi dan invasi sel alveolar manusia dibandingkan

lainnya strain (32). LAM4 / KZN mungkin lebih invasif daripada Beijing isolat saat menjalani kekurangan oksigen, kondisi yang meniru lingkungan granuloma manusia (33). Di Selain itu, data yang memeriksa struktur populasi global M. tuberculosis menunjukkan bahwa garis keturunan TB tertentu mungkin memiliki disesuaikan dari waktu ke waktu menjadi lebih mungkin menyebabkan penyakit pada, dan ditransmisikan antara, populasi manusia sympatric tertentu dari pengaturan geografis tertentu (34). Tidak jelas apakah perbedaan geografis dalam prevalensi yang resistan terhadap obat strain di Afrika Selatan dapat dijelaskan oleh biologis seperti perbedaan, atau lebih tepatnya, disebabkan oleh wabah lokal terkait dengan pola jemaat manusia dan pencampuran sosial. Meskipun demikian, penelitian kami menyoroti kebutuhan untuk penelitian lebih lanjut untuk memeriksa interaksi inang-patogen yang dapat berkontribusi perbedaan geografis tersebut.

Terlepas dari apakah perbedaan geografis ditemukan disebabkan oleh faktor biologis atau sosial, melaksanakan infeksi kebijakan pengendalian dan praktek dalam rangkaian padat sangat penting. Ekspansi klonal terlihat dalam penelitian ini, bersama dengan laporan lain yang tak terhitung jumlahnya penularan TB yang resistan terhadap obat di seluruh dunia, menyoroti peran utama yang dimainkannya dalam transmisi epidemi ini (10-13,19). Pelaksanaan infeksi ketat program pengendalian dapat mengekang transmisi dan mencegah besar proporsi kasus sekunder masa depan (35). Jika program tersebut diimplementasikan dalam pengaturan seperti KwaZulu-Natal, mereka dapat mengubah lintasan epidemi TB yang resistan terhadap obat dengan cara yang sama dengan apa yang terlihat di Amerika Serikat di tahun 1990-an (36). Sayangnya, sampai saat ini, program pengendalian infeksi belum diberikan prioritas di KwaZulu-Natal, dan kejadian TB-XDR tetap tinggi (37).

Penelitian kami juga menunjukkan bahwa hubungan antara Jenis saring dan mortalitas dilemahkan ketika disesuaikan untuk tingkat resistensi obat, penekanan kekebalan, danluasnya penyakit. Temuan ini berbeda dengan penelitian yang telah menunjukkan asosiasi yang lebih besar dari W / strain Beijing dengan Penyakit disebarluaskan dan kegagalan pengobatan (38). baru-baru ini Studi dari Amerika Serikat dievaluasi 4 garis keturunan (Timur Asia, Eropa-Amerika, Indo-Oceanic dan Timur Afrika India) dan menemukan hubungan antara regangan keturunan dan Situs klinis penyakit, menunjukkan perbedaan patogenisitas dan virulensi beberapa jenis regangan (39). Namun, Studi yang tidak termasuk pasien yang terinfeksi M. Tuberculosis dari LAM4 / keluarga regangan KZN, juga tidak drugresistance dievaluasi sebagai kovariat.

Penelitian ini tunduk pada batasan-batasan tertentu. Pertama, isolat dalam penelitian ini diperoleh dari pasien dengan budaya-Penyakit TBC positif untuk siapa hasil spoligotype adalah tersedia. Praktek budaya pengambilan bervariasi di seluruh penyedia di KwaZulu-Natal dan tidak rutin diperoleh untuk semua baru pasien yang diduga menderita TB. Seleksi Bias mungkin memiliki mempengaruhi jenis regangan ditemukan di antara masing-masing resistensi obat kelompok dalam penelitian ini. Namun, keputusan untuk memperoleh budaya ditentukan tanpa sepengetahuan muka jenis regangan, sehingga perbedaan diamati antara resistensi obat kelompok cenderung untuk mencerminkan perbedaan kelompok yang benar. Kedua, isolat dalam penelitian ini dievaluasi dengan menggunakan spoligotyping saja, yang digunakan untuk menetapkan keluarga ketegangan. Metode yang lebih kuat untuk menentukan garis keturunan, seperti Analisis polimorfisme nukleotida tunggal atau seluruh genom sequencing, mungkin telah memungkinkan untuk tugas yang lebih halus dari

ketegangan keluarga dalam penelitian ini. Sebuah studi baru-baru ini, bagaimanapun, langsung dibandingkan spoligotyping dengan urutan besar polimorfisme dan polimorfisme nukleotida tunggal dan menemukan spoligotyping yang dapat digunakan andal untuk mengklasifikasikan garis keturunan ketegangan dalam studi epidemiologi (40). Selain itu, ukuran sampel yang kecil di masing-masing kelompok resistensi obat dan keterbatasan diketahui data secara retrospektif diperoleh dari review grafik mungkin telah mencegah faktor penting independen dikaitkan dengan kematian dari yang diidentifikasi. akhirnya, Penelitian berlangsung pada saat sekarang, baik ditandai, wabah berkepanjangan XDR TB di Tugela Ferry. Meskipun keanekaragaman genotipe terbatas antara TB-XDR strain dapat dikaitkan dengan wabah ini, tidak akan menjelaskan jumlah kecil genotipe terlihat di antara isolat yang menyebabkan Kasus TB MDR di situs kami, maupun Klonalitas terlihat di antaraXDR TB isolat dari bagian lain dari KwaZulu-Natal (16) atau di Eastern Cape dan Cape Barat Provinsi (25).

Meskipun keterbatasan ini, studi ini memberikan wawasan dalam keragaman genotip antara TB yang rentan terhadap obat, TB MDR, dan TB-XDR strain di Tugela Ferry, daerah dengan salah satu tingkat tertinggi HIV dan resistan terhadap obat TB di seluruh dunia. Penurunan keanekaragaman ketegangan dengan meningkatnya resistensi obat memberikan bukti lebih lanjut bahwa epidemi TB yang resistan terhadap obat di KwaZulu-Natal adalah sebagian besar disebabkan oleh transmisi dan ekspansi klonal jenis regangan dominan. Penelitian ini juga menambah tumbuh tubuh literatur tentang ketegangan geografis, klinis, dan keragaman epidemiologi dan memberikan wawasan penting generasi studi hipotesis-driven masa depanstrain virulensi dan transmissibility. Hasil studi menggarisbawahi kebutuhan untuk ekspansi dan pelaksanaan kebijakan dan praktik mengenai TB / HIV dan pengendalian infeksi udara di masyarakat dan kesehatan peduli pengaturan fasilitas di seluruh dunia.

Penelitian ini didukung oleh Yayasan Amal Doris Duke Klinik Scientist Pengembangan Penghargaan (2007070) ke NRG dan hibah percontohan dari Einstein / Montefiore Pusat AIDS Penelitian (NIH AI-51519, PI NSS). N.S.S. juga penerima a Doris Duke Scientist Clinical Pembangunan Award (2007071). J.C.M.B. didukung oleh National Institutes of Health (K23AI083088). Dukungan tambahan untuk studi ini disediakan oleh Howard Hughes Medical Institute KwaZulu-Natal Research Institute untuk TBC dan HIV / AIDS (55006543, PI PM) dan Pusat Penelitian AIDS di Emory University (P30 AI050409). Tidak ada sumber pendanaan memainkan peran dalam desain dan pelaksanaan belajar; pengumpulan, manajemen, analisis, dan interpretasi Data; dan persiapan, review, atau persetujuan dari naskah.

Dr Gandhi adalah seorang profesor epidemiologi, dunia kesehatan, dan infeksi penyakit di Emory University. Penelitiannya berfokus pada pertemuan TB global, HIV, dan obat-tahanEpidemi TB.

Gambar 2. Kaplan-Meier kelangsungan hidupdistribusi, dari tanggal awalKoleksi dahak, dikelompokkan berdasarkanspoligotype (ST1 [Beijing], ST60[LAM4 / KZN], ST34 [S / Quebec]dan semua orang lain).

Tabel 3. Asosiasi faktor genotipe dan TB klinis dengan kematian berdasarkan analisis Cox proportional hazards, Tugela Ferry,KwaZulu-Natal Propinsi, Afrika Selatan, 2005-2006 * †

Kategori bahaya Disesuaikan rasio

p value ratio hazard Disesuaikan

p value

Spoligotype (ST) polaST60 (KZN)ST34 (Québec)ST1 (Beijing)Semua jenis lain ST

DST group: drug-susceptible

MDRXDR

Positive sputum smear

Extrapulmonary TB

jumlah CD4<50 sel / mm3

51-200 sel / mm3> 200 sel / mm3

rawat inap baru-

baru ini

* Ref, rujukan; KZN, KwaZulu-Natal DST; tes kerentanan terhadap obat; MDR, multidrug-resistant, XDR, luas resistan terhadap obat.

† Jika seorang pasien telah berbeda isolat pada hari yang sama, kurang tahan dari 2 digunakan untuk analisis ini. Hasil tidak berubah ketika lebih

isolat tahan digunakan (data tidak ditampilkan).