Update on otitis media prevention and treatmentAbstrak: otitis media akut dan otitis media dengan efusi adalah gangguan yang sering terjadi pada anak - anak, sumber morbiditasnya signifikan, dan antibiotik merupakan pilihan utama dalam perawatan. Meskipun pengobatan yang efektif telah tersedia, beberapa kekurangan tetap ada, dan perawatan yang lebih baik diharapkan akan segera muncul. Penemuan terbaru dalam bidang penelitian otitis media yang berhubungan dengan etiologi dan patogenesis telah menyebabkan penyelidikan lebih lanjut yang bertujuan untuk mengembangkan pengobatan baru. Artikel ini memberikan review bukti terbaru yang berkaitan dengan pemahaman otitis media akut dan otitis media dengan efusi, strategi pengobatan saat ini, keterbatasan mereka, daerah baru penelitian, dan strategi baru untuk pengobatan.

PENGANTAROtitis media (OM) adalah sekelompok infeksi yang kompleks dan kondisi peradangan yang mempengaruhi telinga tengah, dengan berbagai subtipe yang berbeda dalam presentasi, komplikasi, dan pengobatan. OM adalah penyebab utama datangnya pasien ke rumah sakit di seluruh dunia, dan komplikasinya merupakan penyebab penting dari gangguan pendengaran yang dapat dicegah, dikembangangkan secara khusus di seluruh dunia.1 Artikel ini memberikan update pada prestasi ilmiah terbaru dalam bidang penelitian OM dan manajemen klinis.OM adalah patologi yang terdapat di telinga tengah dan mukosa telinga tengah, di belakang gendang telinga (membran timpani). Telinga tengah adalah rongga yang berisi ossicles telinga (malleus, inkus, dan stapes), dengan tabung eustachius ditempatkan di bagian anterior (yang mengarah ke nasofaring), sel-sel udara mastoid posterior, lateral membran timpani, dan telinga bagian medial. Struktur penting yang ada di dekatnya adalah otak dan meninges superior dan sinus sigmoid posterior, dan infeksi telinga tengah dapat menyebar ke struktur di sekitarnya dengan akibat yang serius. Telinga tengah dibatasi oleh epitel pernapasan yg telah dimodifikasi, termasuk sel-sel bersilia dan sel goblet, epitel menghasilkan mucins yang biasanya diangkut ke tabung eustachius.Berbagai jenis OM hadir dengan cara yang berbeda.2 Otitis Media Akut (OMA) biasanya menyerang anak-anak usia di bawah 2 tahun, dan disertai gejala dengan onset akut, tanda-tanda otalgia dan demam, pada anak yang tidak sehat secara sistemik. Ini adalah peradangan akut, dan dapat disebabkan oleh bakteri atau virus. Subtipe tertentu dari OMA adalah OM akut supuratif, yang ditandai dengan adanya nanah di telinga tengah. Jika terjadi perforasi di gendang telinga (ini terjadi pada sekitar 5%, meskipun ada laopran lebih tinggi) 3-5 maka discharge akan terlihat juga, perforasi biasanya sembuh secara spontan.3 OMA merupakan salah satu penyakit menular yang paling umum pada masa kanak-kanak, dalam sebagian besar kasus penyakit ini sembuh dengan sendirinya,6 tetapi memiliki tingkat kesakitan yang tinggi, meskipun angka kematian umumnya rendah.7,8 Sebuah komplikasi yang relatif banyak dari OMA adalah mastoiditis akut, didefinisikan sebagai peradangan akut dari periosteum dan udara sel mastoid, ini terjadi ketika infeksi OMA menyebar dari telinga tengah itu sendiri ke dalam sel-sel udara mastoid dan menutupi periosteum. Kejadiannya adalah 1,2-6,0 di 100.000 dan biasanya terjadi pada anak di bawah usia 2 tahun.9 Pasien biasanya datang dengan gejala OMA ditambah pembengkakan pasca-auricular dan nyeri tekan mastoid. Kondisi ini lebih serius daripada OMA tanpa komplikasi, biasanya membutuhkan perawatan di rumah sakit, antibiotik intravena, dan operasi jika abses telah terbentuk atau mastoiditis belum merespon antibiotik.Berbeda dengan OMA dan mastoiditis akut, OM dengan efusi (OME) adalah suatu kondisi peradangan kronis. Ini biasanya mempengaruhi anak-anak berusia antara 3 - 7 tahun. Hal ini ditandai dengan adanya efusi, cairan seperti lem di belakang membran timpani utuh tanpa adanya tanda dan gejala inflamasi akut,10 karena alasan yang paling umum dilaporkan adalah gejala gangguan pendengaran, yang dapat menyebabkan keterlambatan bicara atau masalah pendidikan. Secara histologi itu adalah kondisi peradangan kronis, yang ditandai dengan peradangan pada mukosa telinga tengah, kelebihan produksi musin dan produksi musin yang berubah, musin yang lebih kental.11 musin adalah komponen utama dari efusi telinga tengah bertanggung jawab atas sifat kental tidaknya musin berbagai komponen lainnya termasuk bakteri telah diidentifikasi di tengah efusi telinga juga.11Hilangnya pendengaran di OME sering bersifat sementara sebagai efusi telinga tengah sering sembuh dengan sendirinya,10 terutama jika OME mengikuti episode OMA,6 ketika OME ditemukan pada saat pemeriksaan anak-anak tanpa gejala, itu selesai sebanyak 63% selama 3 bulan dan 88% selama 1 tahun.6 untuk alasan ini "melihat dan menunggu" periode harus diadopsi dan pengobatan hanya ditawarkan kepada mereka di antaranya efusi persisten. Ketika OME persisten, terutama jika bilateral dari bayi, dapat berdampak negatif pada perkembangan bicara, pendidikan, dan perilaku, meskipun sejauh mana OME mempengaruhi faktor-faktor dan kualitas hidup dapat bervariasi dan kontroversial. 10OME memiliki prevalensi yang lebih rendah pada orang dewasa dan kemudian sering dikaitkan dengan diagnosa lain yang mendasarinya. Finkelstein et al12 menjelaskan penyakit sinus paranasal sebagai faktor dominan dalam 66% dari orang dewasa dengan OME, dengan penyebab lain termasuk yang disebabkan oleh merokok nasofaring hiperplasia limfoid dan onset dewasa hipertrofi adenoid pada 19% kasus, dan tumor kepala dan leher (terutama karsinoma nasofaring ) dari 4,8%, hanya 1,8% pasien tidak ada penyebab yang dapat diidentifikasi. Untuk alasan ini Ome pada orang dewasa diperlakukan dengan tingkat yang lebih besar dari kecurigaan, terutama ketika unilateral. Dewasa didiagnosis dengan OME harus dievaluasi untuk kondisi tambahan yang mendasarinya dan kemudian diperlakukan sesuai.Dua kondisi peradangan tambahan dari telinga tengah adalah OM supuratif kronis (OMSK), ditandai dengan adanya peradangan supuratif yang lama di telinga tengah, biasanya dengan membran timpani yang berlubang terus-menerus, dan kolesteatoma, yang terjadi ketika keratinizing epitel skuamosa (kulit) yang hadir di telinga tengah (telinga tengah yang normal dilapisi oleh epitel pernapasan). Pasien dengan OMSK sering mengalami otorrhea persisten, tetapi gejala ini tidak selalu ada, mereka juga dapat mengalami gangguan pendengaran, tinnitus, otalgia, dan sensasi tekanan.13 Sifat kronis penyakit dan perforasi permanen ini berarti bahwa pengobatan biasanya dapat dengan berbagai cara, membutuhkan agen antimikroba dan pembedahan. Kolesteatoma biasanya menyajikan dengan keluarnya cairan telinga sejak waktu yang lama dan bau, dan dapat didiagnosis ketika epitel skuamosa dan keratin terlihat di telinga tengah, satu-satunya pengobatannya dengan pembedahan.Meskipun berbagai jenis OM telah dijelaskan di sini sebagai penyakit diskrit dengan cluster diskrit gejala klinis, tanda-tanda, gejala sisa, dan perawatan, pada kenyataannya ada tingkat besar tumpang tindih antara berbagai jenis, sehingga OM dapat dilihat sebagai rangkaian / spektrum penyakit. OMA, OMSK, dan kolesteatoma juga terkait dengan sejumlah komplikasi intrakranial dan ekstrakranial penting termasuk mastoiditis, meningitis, pembentukan abses otak, dan trombosis sinus sigmoid, deteksi dini ini sangat penting untuk membatasi morbiditas dan mortalitas.EPIDEMIOLOGI

Diperkirakan bahwa antara 50% dan 85% anak mengalami setidaknya satu episode OMA dengan 3 tahun dengan kejadian tertinggi berada di antara 6 - 15 bulan.14 OME adalah penyebab paling umum dari gangguan pendengaran pada anak-anak di negara maju , dan dapat mempengaruhi sebanyak 80% dari anak-anak pada tahap tertentu, 10,11 dengan sekitar 2,2 juta kasus baru OME setiap tahun di Amerika Serika.15Anak-anak kecil lebih rentan terhadap OMA dan OME karena adanya kecenderungan anatomi, tuba eustachius yang lebih pendek, lebih fleksibel, dan horizontal yang memungkinkan patogen nasofaring masuk ke telinga tengah dengan relatif mudah. Bahkan dimensi nasofaring telah terbukti lebih kecil pada anak-anak yang menderita serangan berulang-ulang dari OMA.16 Tabung eustachius matang setelah berumur 7 tahun, hal ini dapat menjelaskan penurunan relatif pada kejadian OM setelah usia ini. Ketidakmatangan sistem kekebalan tubuh juga dapat menjadi faktor yang berkontribusi terhadap OMA.Populasi tertentu diketahui memiliki insiden yang lebih tinggi dari OM , misalnya , anak - anak Aborigin Australia17 dan anak-anak dari studi Greenland.18 Penelitian lain telah mengidentifikasi gaya hidup potensial dan banyak faktor yang berkontribusi sosiodemografi , meskipun tingkat kontroversi ada mengenai kepentingan relatif dari faktor risiko , serta saling ketergantungan mereka . Ini termasuk faktor tuan risiko termasuk usia ( , 5 tahun) , jenis kelamin laki-laki , etnis ( putih) , berat badan lahir rendah ( 2,5 kg ) , kelahiran prematur ( , 37 minggu kehamilan ) , dan penggunaan dot , serta faktor lingkungan termasuk musim kelahiran ( musim semi / musim panas) , kurangnya menyusui , kehadiran penitipan , jumlah saudara kandung , pendidikan orang tua / kerja ( kelompok sosial ekonomi rendah ) , pendapatan rumah tangga (di bawah tingkat kemiskinan ) , sejarah pribadi dan keluarga dari infeksi telinga , dan prenatal / paparan postnatal untuk smoke.19 rokok baru-baru ini , atopy20 dan kelainan gen tertentu ( TLR421 dan FBX01122 ) juga telah terlibat sebagai faktor risiko host untuk OM .Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini di seluruh dunia diperkirakan terdapat 709 juta kasus baru setiap tahunnya OMA, dengan lebih dari setengah pada anak di bawah usia 5 tahun, dan menemukan 31 juta kasus baru OMSK, dengan 22,6% pada anak di bawah 5 tahun.1 Kajian juga memperkirakan bahwa gangguan pendengaran OM terkait hadir di 30,82 per 10.000 penduduk, dan 21.000 kematian yang disebabkan komplikasi OM-terkait. Penelitian di seluruh dunia telah memperkirakan angka kematian setinggi 28.000 per tahun sebagai akibat dari komplikasi OM-terkait, terutama karena abses otak dan meningitis.23 Kematian biasanya terkait dengan OMSK daripada jenis lain dari OM. Dengan demikian, jelaslah bahwa OM bukan hanya sesuatu yang mempengaruhi kualitas hidup, namun memiliki angka kematian yang sangat nyata melekat padanya.Prevalensi tahunan OM diagnosa di Amerika Serikat turun 28% antara tahun 1997 dan 2007 345-247 per 1.000 anak,19 dengan penurunan dikaitkan dengan pengenalan vaksin pneumococcal conjugate, yang tampaknya mengalami penurunan jumlah individu yang menderita dari OM dalam berbagai penelitian.19,24ETIOLOGIEtiologi OM adalah multifaktorial dan berhubungan dengan variasi anatomi, patofisiologi termasuk interaksi antara agen mikroba dan respon imun tuan rumah, dan biologi sel dari celah telinga tengah (mastoid, rongga telinga tengah, tuba eustachius) dan nasofaring.25,26 infeksi saluran pernafasan atas sering mendahului atau bertepatan dengan episode OMA, contoh termasuk virus pernapasan syncytial, adenovirus, dan cytomegalovirus.27 Infeksi virus kini dianggap memiliki peran penting dalam perkembangan OMA, dan uji coba terkontrol secara acak baru-baru ini telah menunjukkan peran pengobatan antivirus untuk OMA.28 Diperkirakan bahwa infeksi virus nasofaring menciptakan lingkungan yang mempromosikan kolonisasi bakteri, adhesi ke sel-sel, dan invasi telinga tengah.27Bakteri yang biasa terlibat dalam infeksi saluran pernapasan atas juga yang yang paling sering diisolasi dari efusi telinga tengah di OMA. Ini adalah Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, dan pada tingkat lebih rendah Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes dan, mereka diyakini memasuki celah telinga tengah melalui tuba eustachius. Ada sebuah kejadian bervariasi dalam mendeteksi bakteri ini dari efusi di OMA, tapi S. pneumoniae dan H. influenzae telah terdeteksi paling sering dalam studi terbaru.29,30 Bakteri serupa juga telah dibiakkan dari cairan di OME, meskipun studi yang berbeda dalam situasi yang berbeda di negara yang berbeda dapat menghasilkan temuan yang berbeda. Secara umum, bakteri di OME mirip dengan yang terlihat pada berulang OMA (RAOM).31Infeksi saluran pernapasan bagian atas dapat menyebabkan kongesti mukosa pada tuba eustachius dan nasofaring. Kongesti yang dihasilkan mencegah fungsi tuba eustachius normal dan pengaturan tekanan diubah dalam telinga tengah. Jika berkelanjutan, aspirasi patogen nasofaring dapat terjadi ke telinga tengah. Kehadiran patogen ini kemudian merangsang peradangan dan pengumpulan nanah dalam telinga tengah, menghasilkan gejala klinis OMA. Selama periode inflamasi ini, ossicles telinga tengah kurang dapat bergerak dan dapat terjadi penyerapan,32 yang bahkan dapat menyebabkan gangguan pendengaran konduktif permanen. Penelitian telah dijelaskan pasien dengan rongga mastoid lebih kecil sebagai memiliki risiko lebih besar terkena penyakit telinga tengah kronis;27 namun, apakah efek ini adalah penyebab kontroversial. Pasien dengan infeksi kronis juga dapat mengembangkan gangguan pendengaran sensorineural sekunder ototoxicity.Patogenesis OMA adalah kompleks dan multifaktorial. Gambar 1 menggambarkan berbagai interaksi kompleks yang dapat menyebabkan pengembangan OMA. OME secara histologi kondisi peradangan kronis. Sebuah stimulus yang mendasari menyebabkan reaksi inflamasi33 dengan produksi lebih mucin dan berubah, jenis musin lebih kental,11 yang kemudian menguasai pembersihan mukosiliar normal telinga tengah dengan penyumbatan fungsional dari tuba eustachius, menyebabkan akumulasi tebal, mucin yang berlebihan akan efusi telinga tengah.26 Selama beberapa tahun terakhir ini telah mulai dikenal bahwa biofilm bakteri penting dalam etiologi OME.34,35 komunitas tiga dimensi bakteri, menempel ke permukaan, terbungkus dalam diproduksi sendiri matriks ekstraseluler, dan dengan fenotipe berubah, diperkirakan mengerahkan stimulus inflamasi kronis yang mengarah ke OME. Kolonisasi biofilm kronis dari kelenjar gondok dapat berperan sebagai penampungan untuk bakteri memasuki celah telinga tengah di OM.36 musin yang berlebihan juga diperparah oleh asap rokok.37 OME dapat terjadi sebagai akibat dari OMA butuh waktu untuk penyembuhan, bias berminggu minggu bahkan berbulan - bulan.Teori lain untuk pengembangan OME telah didalilkan. Disfungsi tuba eustachius sering diduga menyebabkan efusi telinga tengah melalui tekanan negatif di celah telinga tengah, baru-baru ini, bagaimanapun, peran yang lebih kompleks untuk tabung eustachius telah dijelaskan. Hal ini diduga memiliki peran dalam pengaturan tekanan, pembersihan sekresi, dan perlindungan dari patogen nasofaring.26 Surutnya asam gastroesophageal juga dapat berkontribusi untuk disfungsi tuba eustachius dan OM berikutnya.38 Faktor genetik, termasuk yang mempengaruhi respon imun host juga berperan.39 Interaksi kompleks dari berbagai faktor yang menyebabkan OME ditunjukkan pada Gambar 2. OMSK biasanya terjadi ketika infeksi telinga tengah kronis mencegah penyembuhan perforasi akut. Kolesteatoma juga dapat mengakibatkan infeksi telinga tengah kronis dan peradangan, tetapi etiologi yang kompleks. OMSK sering terlihat pada anak-anak , di negara maju itu sering merupakan akibat dari ventilasi tabung penyisipan ( tabung ventilasi mengusir dan meninggalkan membran timpani berlubang ) , sementara di negara-negara berkembang OMSK sering merupakan komplikasi OMA dengan perforasi.40 infeksi telinga tengah kronis atau tidak diobati dengan adanya perforasi memungkinkan migrasi epitel skuamosa atas tepi bebas dari perforasi , sehingga permanen . Imunologi dan faktor genetik , di samping karakteristik tuba eustachius , memainkan peran dalam etiologi OMSK , namun banyak aspek memerlukan penyelidikan lebih lanjut.13 Meskipun kultur bakteri berguna dalam mengobati organisme resistan terhadap obat , studi mendalam telah menetapkan bahwa 90 % -100 % dari pemakaian kronis telinga menghasilkan dua atau lebih isolat bakteri aerob dan anaerob.23DIAGNOSABerbagai pedoman yang ada untuk membantu dokter dalam mendiagnosa OM dan subtipe nya. OMA dibedakan dari OME dan OMSK didasarkan pada sejarah dan pemeriksaan. Myringotomy (sayatan bedah dari gendang telinga) dianggap sebagai standar emas untuk diagnosis cairan di telinga tengah,26 namun, tidak praktis prosedur pembedahan untuk setiap anak ini ketika diagnosis dapat dibuat atas dasar penilaian dalam klinik.OMA adalah proses telinga tengah bernanah, karena itu tanda-tanda dan gejala yang konsisten dengan peradangan akut hadir. OMA biasanya memiliki sejarah singkat, dan umumnya berhubungan dengan demam, otalgia, mudah marah, otorrhea, kelesuan, anoreksia, dan muntah; gejalanya saja kekurangan sensitivitas dan spesifisitas untuk diagnosis.41 Pedoman The American Academy of Pediatrics42 menyatakan bahwa OMA harus didiagnosis pada anak-anak dengan moderat untuk menonjol parah dari membran timpani atau onset baru otorrhea tidak sekunder terhadap otitis eksterna. Diagnosis juga dapat dilakukan dengan menonjol ringan dari membran timpani dengan otalgia atau intens timpani membran eritema, dengan tidak adanya efusi telinga tengah (dinilai dengan otoscopy pneumatik atau tympanometry) diagnosis ini tidak mungkin. Pneumatic otoscopy dan tympanometry menilai mobilitas gendang telinga, dan jika gendang telinga tidak berlubang dapat bergerak ini menunjukkan adanya efusi telinga tengah, kedua teknik bergantung pada berbagai tekanan saluran telinga, dengan pneumatik otoscopy memvisualisasikan gendang telinga secara langsung dan tympanometry menilai mobilitas dengan cara refleksi suara. Jika seorang anak memiliki tiga episode OMA dalam jangka waktu 6 bulan, atau empat dalam 1 tahun, kondisi ini disebut sebagai RAOM.43OME dapat terjadi sebagai efek sisa dari OMA, atau mungkin tidak ada sejarah sebelumnya. Gambaran klinis termasuk riwayat gangguan pendengaran, perhatian yang buruk, masalah perilaku, ucapan tertunda dan pengembangan bahasa, kecanggungan, dan keseimbangan yang buruk.41 otoscopy sangat penting dalam membuat diagnosis, dengan sensitivitas dan spesifisitas dikutip pada 90% dan 80%, masing-masing;44 ini dapat ditingkatkan dengan menggunakan otoscopy pneumatik. Temuan klinis adalah variabel, dan termasuk warna tidak normal (misalnya, kuning / kuning gelap / biru), membran timpani retraksi / cekung, dan tingkat cairan udara. Bukti lebih lanjut diperoleh dengan audiogram (mendengar pengujian biasanya menunjukkan ringan gangguan pendengaran konduktif) dan tympanogram (menunjukkan gendang telinga bergerak atau tekanan telinga tengah negatif). Kekhawatiran orangtua tentang gangguan pendengaran mungkin tidak dapat diandalkan dan tidak harus menjadi pengganti untuk penyelidikan audiologi formal.26OMSK didiagnosis ketika perforasi timpani permanen terdeteksi bersama telinga mucositis tengah dengan atau tanpa otorrhea persisten; discharge seharusnya ada selama minimal 2-6 minggu.40 Anamnesis sangat penting dalam membedakan antara OMSK, otitis eksterna, dan OMA; sakit OMSK tidak biasanya ciri mendominasi dan discharge telinga mungkin terjadi dalam waktu yang sudah lama. Diagnosis dikonfirmasi dengan otoscopy yang biasanya akan mendeteksi perforasi membran timpani dan terkait telinga tengah discharge.PENGOBATAN SAAT INI

Ada rekomendasi yang mapan untuk pengelolaan medis dan bedah dari berbagai jenis OM.45 Secara umum, OMA mengikuti perjalanan yang menguntungkan tanpa pengobatan antibiotik, dengan analgesia dan antipiretik yang penting. Meta-analisis telah menunjukkan bahwa sekitar 80% anak memiliki bantuan spontan dari OMA dalam 2-14 days.46-48 Pada anak usia 2 tahun hasilnya kurang jelas dan resolusi mungkin serendah 30% dalam beberapa hari.49 Tingginya angka keseluruhan resolusi berarti bahwa itu mungkin tepat untuk hanya mengamati anak-anak yang didiagnosis dengan OMA dalam ketiadaan dicurigai komplikasi.Pedoman USA saat ini untuk pengobatan OMA merekomendasikan bahwa antibiotik harus digunakan pada anak-anak berusia di atas 6 bulan ketika unilateral atau bilateral OMA parah ( sedang sampai berat otalgia , otalgia berlangsung setidaknya 48 jam , suhu 39 C ) .42,50 Antibiotik juga harus diresepkan jika OMA tidak parah tetapi bilateral pada anak usia 6-23 bulan. Dalam kasus unilateral OMA yang tidak berat pada anak usia 6-23 bulan , atau unilateral / bilateral OMA yang tidak berat pada anak berusia 24 bulan atau lebih , antibiotik dapat diresepkan atau ditawarkan observasi, jika observasi yang dipilih, untuk mekanisme di tempat harus memberikan antibiotik jika gejala tidak membaik dalam 48-72 jam . Selain penilaian kondisi anak, pikiran pengasuh atau orang tua harus dipertimbangkan dan keputusan yang dibuat bersama-sama. Penilaian dan penanganan nyeri merupakan aspek penting dari mengobati OMA . Yang penting, periode awal pengamatan tidak terkait dengan risiko lebih besar komplikasi bila dibandingkan dengan mereka yang menerima perawatan segera.46Resep rutin antibiotik untuk OMA berkisar dari 31% di Belanda hingga 98% di Amerika Serikat dan Australia.41 Antibiotik pilihan adalah amoksisilin kecuali anak telah menggunakan dalam 30 hari terakhir atau menderita konjungtivitis purulen bersamaan. Antibiotik dengan tambahan penutup beta-laktamase harus digunakan dalam kasus ini atau ketika ada RAOM atau riwayat OMA tidak responsif terhadap amoksisilin. Pasien alergi juga harus dipertimbangkan dan agen alternatif yang digunakan dalam situasi di mana ada alergi penisilin.Untuk RAOM, pembedahan dimasukkan tabung ventilasi harus dipertimbangkan jika RAOM dikaitkan dengan persisten efusi telinga tengah antara serangan OMA. 51 antibiotik profilaksis umumnya tidak dianjurkan untuk RAOM, meskipun tinjauan sistematis telah mencatat bahwa mereka efektif, 52 karena kekhawatiran tentang lamanya paparan antibiotik dan potensi efek samping, 42 tabung ventilasi umumnya berakhir menjadi pilihan yang lebih disukai. Kedua tabung ventilasi dan antibiotik profilaksis hanya efektif untuk durasi ventilasi tabung tinggal waktu (paling tabung ventilasi mengusir 6-9 bulan setelah penempatan) atau selama antibiotik yang diambil, masing-masing.Seperti OMA , banyak anak dengan OME tidak memerlukan pengobatan karena tingginya tingkat resolusi spontan. Namun, ketika OME adalah bilateral dan persisten selama lebih dari 3 bulan , kemungkinan resolusi alami jauh lebih rendah dan pengobatan mungkin bermanfaat . Pedoman Inggris dan Amerika Serikat saat ini50,53 merekomendasikan jangka waktu 3 bulan dari pengamatan dengan audiometri seri dan penilaian tingkat gangguan pendengaran dan dampak pada perkembangan anak sebelum menentukan kebutuhan untuk perawatan , meskipun pedoman tidak selalu diikuti.54 Pedoman merekomendasikan baik operasi dalam bentuk tabung ventilasi atau alat bantu dengar . Tabung ventilasi penyisipan dikaitkan dengan sejumlah risiko , yang meliputi purulen otorrhea ( 10 % -26 % ) , myringosklerosis ( 39 % -65 % ) , kantong retraksi ( 21 % ) , dan perforasi membran timpani ( 3 % , meskipun dengan tinggal lebih lama T - tabung , hingga 24 % ).55 Selain itu, setelah tabung mengusir OME dapat kembali , dengan satu percobaan tabung jangka pendek mencatat bahwa 20 % -25 % dari anak-anak diperlukan set kedua tabung ventilasi dalam 2 tahun.56 Adenoidectomy juga diduga memiliki peran dalam mencegah OME berulang,57 namun karena risiko yang terkait itu biasanya tidak dianjurkan sebagai pengobatan utama OME, kecuali ada infeksi saluran pernapasan atas sering atau terus-menerus.53 Banyak perawatan lain untuk OME telah diuji coba, termasuk antibiotik, antihistamin, dan steroid, tetapi saat ini tidak dianjurkan.53Tidak seperti OMA dan OME , manajemen definitif untuk OMSK biasanya pembedahan,13 dengan berbagai teknik yang dijelaskan untuk memperbaiki gendang telinga dan menghapus infeksi. Manajemen konservatif yang tepat dalam pilihan pasien, dengan tujuan mengurangi serangan cairan yang keluar dari telinga berulang dan infeksi karena itu terkait dengan gangguan pendengaran.58 Pengobatan konservatif yang paling umum adalah toilet aural biasa diikuti dengan penggunaan antibiotik , antiseptik , dan steroid topikal.40 kuinolon topikal ( misalnya ciprofloxacin ) telah ditemukan untuk menjadi perawatan yang paling efektif dalam tinjauan Cochrane baru-baru ini,59 tetapi meskipun ini dilisensikan di Amerika Serikat, mereka saat ini tidak berlisensi sebagai obat tetes telinga di Inggris. Banyak obat tetes telinga yang sering digunakan didasarkan pada aminoglikosida, dan meskipun kekhawatiran ada tentang ototoxicity potensi mereka bila digunakan dengan adanya perforasi membran timpani, konsensus saat ini adalah bahwa penggunaannya aman dalam jangka pendek, diawasi kursus, dan kurang ototoxic dari infeksi itu sendiri.60 Manajemen konservatif saja biasanya dipilih berdasarkan pilihan pasien, tidak adanya pilihan pembedahan, ketika satu satunya cara untuk membuat telinga mendengar , atau ketika manfaatnya lebih besar daripada risiko operasi.STRATEGI YANG MUNCUL

DALAM PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN

Saat ini, OMA adalah alasan umum untuk penggunaan antibiotik, dan pengobatan OME dan OMA dengan ventilasi tabung penyisipan adalah penyebab paling umum untuk operasi pada anak-anak di negara maju. Namun penggunaan antibiotik dapat menyebabkan timbulnya resistensi dan efek samping, sementara tabung ventilasi biasanya membutuhkan anestesi umum, mengekstrudat setelah jangka waktu tertentu, dan banyak anak-anak perlu mengulang operasi. Pengobatan yang lebih baik dari OMA dan OME karena itu akan diterima. Perlakuan yang ideal akan pencegahan, efektif, cepat, dengan aktivitas yang berkelanjutan, dan tidak beracun, penelitian saat ini berfokus pada pencapaian target tersebut.GENETIKA Faktor genetik menyebabkan kecenderungan untuk OM tidak dipahami dengan baik, meskipun target genetik beberapa telah diidentifikasi. Nilai duga heritabilitas OMA dan OMSK dari 40% -70% telah dilaporkan, namun, sebagian besar gen yang mendasari kerentanan ini belum diidentifikasi. 61 Sangat mungkin bahwa ada campuran molekul pertahanan bawaan yang dapat atau tidak menjadi rusak, menyebabkan OM kerentanan. Target terapi yang potensial adalah gen yang mengatur ekspresi mucin, produksi lendir, dan respon host terhadap bakteri di telinga tengah. 39 Pemahaman yang lebih baik genetika OM juga bisa menyebabkan pengembangan langkah-langkah pencegahan, atau minimalisasi faktor risiko pada individu yang rentan.Penelitian genetika juga telah mengidentifikasi peran penting untuk hipoksia di OME, dan ini dapat (sebagian) menjelaskan efektivitas tabung ventilasi, yang akan meringankan setiap hipoksia di telinga tengah. Model tikus telah digunakan untuk menunjukkan peran faktor hipoksia diinduksi dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (HIF-VEGF) jalur sinyal dalam patogenesis OME, dan ini mungkin menjadi masa depan target terapi yang potensial untuk pengobatan OME.62 Hewan model OMA dan OME memungkinkan proses penyakit secara keseluruhan untuk dianalisis dan tunduk pada manipulasi eksperimental, karena alasan ini upaya signifikan telah dilakukan untuk meningkatkan model yang digunakan untuk menilai kondisi ini, kemajuan terbaru dalam bidang ini termasuk knock-out tikus dengan spontan OM (menggunakan MyD88 dan TLR2) dan diinduksi OM (menggunakan TLR2, 4, 9, Trig, dynactin subunit 4) dan model hewan infeksi bakteri dan virus.39VAKSIN PNEUMOCOCCALTindakan pencegahan untuk pengembangan OM penting dalam membatasi dampak dari penyakit ini, resep antibiotik yang terkait, dan muncul resistensi bakteri. Menjanjikan antigen calon vaksinasi telah diidentifikasi di S. pneumoniae (penyebab paling umum dari OMA), nontypeable H. influenza, dan M catarrhalis. Vaksin pneumococcal conjugate terutama dikembangkan untuk mengatasi penyakit pneumokokus invasif (misalnya, pneumonia), tetapi telah terbukti berguna dalam menargetkan penyebab paling umum dari OMA.63 Hal ini karena itu menarik banyak perhatian baru-baru ini.Banyak tinjauan sistematis telah mengkonfirmasi kemanjuran vaksin pneumokokus dalam mencegah pneumokokus OMA.63,64 Setelah pengenalan 7 - valent pneumococcal conjugate vaksin ( PCV7 ), kejadian OMA pada anak - anak menurun di Amerika Serikat dan Kanada . Pada anak-anak berusia di bawah 2 tahun, pengurangannya sebanyak 43 % di OMA, pengurangan 42 % dalam resep antibiotik, dan pengurangan 32 % terkait biaya OMA telah diamati.65 studi Kanada telah menunjukkan penurunan secara keseluruhan dari 25,2 % di OMA 2000-2007, dengan 13,2 % disebabkan oleh vaksin, dan dengan dampak terbesar pada anak di bawah 2 tahun.64 pengurangan yang signifikan dalam serotipe vaksin nasofaring juga telah dicatat setelah pengenalan Obat PCV7.67 selanjutnya , isolat S. pneumoniae serotipe tahan terhadap semua US Food and Drug Administration 19A ( FDA ) yang disetujui;66 Sementara PCV7 mengakibatkan penurunan serotipe tercakup oleh vaksin ini, pneumokokus serotipe 19A meningkat dalam Carriage dan prevalensi sebagai otopathogen,67 lebih jauh lagi, isolat S. pneumoniae serotipe tahan terhadap semua US Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui obat-untuk 19A gunakan pada anak-anak untuk mengobati OMA. 68Meskipun hasil yang menjanjikan, kekhawatiran ada selama kepentingan jangka panjang dari vaksinasi. Sebuah studi baru-baru ini telah menyoroti kekhawatiran tentang meningkatnya kejadian-OMA terkait komplikasi.69 Setelah pengenalan vaksinasi, komplikasi OMA-terkait termasuk mastoiditis dan komplikasi intrakranial lainnya, namun mereka kembali ke tingkat pra-vaksinasi setelah beberapa tahun.69 musim gugur ini dan kenaikan juga telah dicatat pada infeksi pneumokokus dari situs lain, meskipun secara umum infeksi ini tampaknya kurang umum daripada mereka sebelum vaksinasi diperkenalkan.70 pengganti serotipe masih menjadi perhatian, seperti halnya peningkatan patogen non-pneumokokus.69Salah satu metode yang potensial untuk mengatasi resistensi vaksin akan merumuskan vaksin dari antigen protein secara luas dikonservasi, ini akan menjadi serotipe-independen dan secara teoritis tidak terkait dengan penggantian serotipe. 63 Bentuk vaksin bisa lebih terjangkau dan sangat berguna di negara berkembang, di mana kebutuhannya paling besar. 71 vaksin pneumokokus baru dengan perlindungan terhadap serotipe tambahan telah dikembangkan, termasuk vaksin 13-valent pneumokokus dan vaksin 11-valent pneumococcal polisakarida conjugate dengan protein D sebagai pembawa, yang mungkin juga memiliki manfaat tambahan terhadap nontypeable H. influenzae OM. Peran strategi imunisasi ibu juga mungkin menarik dalam mengevaluasi manfaat kepada bayi.PERKEMBANGAN MIKROBIOLOGI

DAN RESISTENSI BAKTERIMeluasnya penggunaan antibiotik umumnya dikenal untuk menyebabkan resistensi. Antibiotik stres-diinduksi dapat meningkatkan laju transformasi genetik S. pneumoniae dalam upaya untuk menghasilkan fenotipe resisten. Selain itu, paparan tingkat sub-minimum-hambat-konsentrasi antibiotik meningkatkan angka mutasi pneumokokus, yang dapat menyebabkan resistensi antibiotik.72 Penisilin secara tradisi antibiotik pilihan untuk S. pneumoniae, juga makrolida, dan fluoroquinolones juga efektif.73 Pusat Eropa untuk Pencegahan dan Pengendalian Penyakit memberikan pengawasan resistensi antimikroba dari 27 negara Eropa dan menunjukkan sedikit peningkatan secara keseluruhan dalam tingkat kerentanan S. pneumoniae terhadap penisilin dan makrolida antara tahun 2009 dan 2011.74,75 Data dari 2011 menunjukkan 8,8% dari S. pneumoniae isolat yang non-rentan terhadap penisilin dan 0,02% resisten, selain itu, 14,6% dan 14,1% dari isolat pneumokokus non-rentan dan tahan terhadap makrolida, masing-masing, dan 5,8% dari semua isolat non-rentan terhadap keduanya.75 Ketahanan terhadap fluoroquinolones juga telah ditunjukkan.72,75 Demikian pula, nontypeable H. influenzae, serotipe utama yang bertanggung jawab untuk OM, sering menghasilkan beta-laktamase, dan dengan demikian tahan terhadap ampisilin,29,76,77 amoksisilin / klavulanat mungkin lebih disukai,77 tetapi sebuah penelitian di Spanyol menemukan bahwa 13% dari nontypeable isolat H. influenzae bahkan amoksisilin / klavulanat resisten.29Masalah terapi tambahan adalah keterlibatan biofilm di OME. Modus biofilm pertumbuhan kontribusi untuk ketekunan melalui berbagai mekanisme, termasuk fenotip berubah "persister sel" yang dapat terisi bakteri biofilm;78,79 pertahanan oleh matriks eksopolisakarida, yang secara fisik blok mekanisme pertahanan tuan rumah, yang menyebabkan respon inflamasi tidak efektif; dan transfer gen horizontal yang dapat meningkatkan virulensi.79 Tingginya tingkat OME terulangnya, 20% -25% setelah pengangkatan ventilasi tube,80 juga bisa dijelaskan oleh biofilm ketekunan karena tabung ventilasi menghapus efusi tetapi belum tentu mengobati biofilm yang mendasarinya.56 Selanjutnya, biofilm dapat mengembangkan keadaan yg bersifat melawan dan resistensi terhadap antibiotik.81 bakteri Biofilm memiliki tingkat pertumbuhan menurun dibandingkan dengan bentuk planktonik, dan situs-situs sasaran banyak antibiotik 'yang menurunkan regulasi di negara ini. Matriks dan agregasi bakteri secara fisik dapat memblokir antibiotik dari mencapai beberapa populasi dalam biofilm pada tingkat di atas konsentrasi hambat minimum.81 Resistance, yang berbeda dari keadaan yg bersifat melawan dalam hal ini hasil dari mutasi genetik, dapat timbul karena keadaan peningkatan hypermutability.82 Secara klinis, ini berarti bahwa pemberantasan biofilm biasanya membutuhkan tingkat antibiotik yang 10-1,000 kali lebih tinggi dari tingkat yang dibutuhkan untuk menghambat bentuk planktonik.83 Tingkat antibiotik yang tinggi akan sulit untuk mencapai aman sistemik, tetapi mereka dapat dicapai dengan pemberian obat lokal.57Pemahaman bahwa biofilm adalah penting dalam patogenesis OME membuka potensi strategi pengobatan baru berdasarkan pemberantasan biofilm, termasuk metode baru memberikan antibiotik ke lokasi infeksi.PEMBERIAN OBAT KE TELINGA BAGIAN TENGAHPengiriman lokal antibiotik langsung ke telinga sebagai pengobatan untuk OM, sebagai lawan pemberian sistemik, bisa menjadi strategi yang efisien dan yang lebih aman dalam pandangan risiko toksisitas sistemik, terutama jika dosis tinggi diperlukan.84 Secara garis besar, ada dua strategi, pengiriman transtympanic dan intratympanic. Pengiriman transtympanic bergantung pada kemungkinan molekul terapi menyebar melalui gendang telinga, dari saluran telinga ke telinga tengah, hal ini dapat difasilitasi dengan menggunakan peningkat permeasi kimia. Dalam percobaan vivo telah menunjukkan hal ini menjadi strategi masa depan yang menjanjikan,85 meskipun tidak sedang digunakan klinis. Agen terapeutik juga dapat disampaikan transtympanically sebagai partikel magnetik,86 tapi sekali lagi ini tidak sedang digunakan klinis sebagai pengobatan untuk OM. Keterbatasan besar kemungkinan pengiriman transtympanic berkaitan dengan terbatasnya jumlah obat yang benar-benar dapat melakukan perjalanan melintasi gendang telinga.Suatu alternatif adalah pengiriman obat langsung ke telinga tengah, yang akan memungkinkan jumlah yang jauh lebih besar obat untuk mencapai lokasi yang dituju tindakan. Namun, sisi negatifnya adalah kebutuhan untuk menoreh atau menusuk gendang telinga untuk mencapai pemberian obat. Berbagai metode yang berbeda telah diusulkan, termasuk pemberian obat gel 87 dan pelet antibiotik, 56 dengan strategi yang terakhir terbukti dapat membasmi S. aureus biofilm in vitro.Keamanan metode administrasi ini harus dinilai sebelum penggunaan klinis luas. Setiap obat, serta pembawa pengiriman, memiliki potensi untuk menjadi racun saat dikirim langsung ke telinga dalam jumlah besar. Berpotensi, telinga tengah atau telinga bagian dalam dapat dipengaruhi oleh toksisitas, dengan efek pada pendengaran dan / atau keseimbangan. Dengan demikian, pengujian toksisitas komprehensif dibenarkan sebelum aplikasi klinis.KESIMPULAN

OME dan OMA adalah penyebab signifikan morbiditas pasien dan untuk pelayanan kesehatan yang berharga. Pedoman saat menentukan perawatan mereka, tetapi kekurangan yang signifikan masih. Kemajuan terbaru dalam bidang mikrobiologi, studi biofilm, perkembangan vaksin, genetika, dan pengiriman obat menawarkan potensi untuk perawatan yang lebih baik di masa depan.PENGAKUAN Semua penulis telah cukup berpartisipasi untuk mengambil tanggung jawab publik atas isi dari artikel ini dan memenuhi syarat untuk penulis sesuai dengan pedoman jurnal.PENGUNGKAPANPara penulis melaporkan tidak ada kepentingan konflik dalam pekerjaan ini.REFERENSI1. Monasta L, Ronfani L, Marchetti F, et al. Burden of disease caused by otitis media: systematic review and global estimates. PLoS One. 2012;7(4):e36226.

2. Senturia BH, Bluestone CD, Klein JO, et al. Report of the ad hoc committee on definition and classification of OM and OME. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1980;89:34.

3. Berger G. Nature of spontaneous tympanic membrane perforation in acute otitis media in children. J Laryngol Otol. 1989;103(12):11501153.

4. Pukander J. Clinical features of acute otitis media among children. Acta Otolaryngol. 1983;95(12):117122.

5. Kalu SU, Ataya RS, McCormick DP, Patel JA, Revai K, Chonmaitree T. Clinical spectrum of acute otitis media complicating upper respiratory tract viral infection. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(2):9599.

6. Rosenfeld RM, Kay D. Natural history of untreated otitis media. Laryngoscope. 2003;113(10):16451657.

7. Venekamp RP, Sanders S, Glasziou PP, Del Mar CB, Rovers MM. Antibiotics for acute otitis media in children [review]. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD000219.

8. Stool SE, Field MJ. The impact of otitis media. Pediatr Infect Dis J. 1989;8(Suppl 1):S11S14.

9. Chesney J, Black A, Choo D. What is the best practice for acute mastoiditis in children? Laryngoscope. Epub July 12, 2013.

10. van Zon A, van der Heijden GJ, van Dongen TM, Burton MJ, Schilder AG. Antibiotics for otitis media with effusion in children [review]. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD009163.

11. Kubba H, Pearson JP, Birchall JP. The aetiology of otitis media with effusion: a review. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000;25(3):181194.

12. Finkelstein Y, Ophir D, Talmi YP, Shabtai A, Strauss M, Zohar Y. Adult onset otitis media with effusion. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1994;120(5):517527.

13. Reiss M, Reiss G. [Supparative chronic otitis media: etiology, diagnosis and therapy]. Med Monatsschr Pharm. 2010;33(1):1116; quiz 1718. German.

14. Klein JO. Epidemiology of otitis media. Pediatr Infect Dis J. 1989;8(Suppl 1):S9.

15. American Academy of Family Physicians; American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery; American Academy of Pediatrics Subcommittee on Otitis Media With Effusion. Otitis media with effusion. Pediatrics. 2004;113(5):14121429.

16. Renko M, Kristo A, Tapiainen T, et al. Nasopharyngeal dimensions in magnetic resonance imaging and the risk of acute otitis media. J Laryngol Otol. 2007;121(9):853856.

17. Coates HL, Morris PS, Leach AJ, Couzos S. Otitis media in Aboriginal children: tackling a major health problem. Med J Aust. 2002;177(4): 177178.

18. Koch A, Home P, Pipper C, Hjuler T, Melbye M. Chronic suppurative otitis media in a birth cohort of children in Greenland: population-based study of incidence and risk factors. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(1):2529.

19. Hoffman HJ, Daly KA, Bainbridge KE, et al. Panel 1: Epidemiology, natural history, and risk factors. Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;148(Suppl 4):E1E25.

20. MacIntyre EA, Heinrich J. Otitis media in infancy and development of asthma and atopic disease. Curr Allergy Asthma Rep. 2012;12(6): 547550.

21. Macarthur CJ, Wilmot B, Wang L, Schuller M, Lighthall J, Trune D. Genetic susceptibility to chronic otitis media with effusion: Candidate gene single nucleotide polymorphisms. Laryngoscope. Epub August 8, 2013.

22. Rye MS, Wiertsema SP, Scaman ES, et al. FBXO11, a regulator of the TGF pathway, is associated with severe otitis media in Western Australian children. Genes Immun. 2011;12(5):352359.

23. World Health Organization. Chronic Suppurative Otitis Media. Burden of Illness and Management Options. Geneva: World Health Organization, 2004. Available from: http://www.who.int/pbd/deafness/activities/hearing_care/otitis_media.pdf. Accessed November 25, 2013.

24. Fletcher MA, Fritzell B. Pneumococcal conjugate vaccines and otitis media: an appraisal of the clinical trials. Int J Otolaryngol. 2012;2012:312935.

25. Cay-Thomasen P, Hermansson A, Bakaletz L, et al. Panel 3: Recent advances in anatomy, pathology, and cell biology in relation to otitis media pathogenesis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;148(Suppl 4): E37E51.

26. Rovers MM, Schilder AG, Zielhuis GA, Rosenfeld RM. Otitis media. Lancet. 2004;363(9407):465473.

27. Murphy TF, Chonmaitree T, Barenkamp S, et al. Panel 5: Microbiology and immunology panel. Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;148(Suppl 4):E64E89.

28. Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P, et al. Early oseltamivir treatment of influenza in children 13 years of age: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2010;51(8):887894.

29. Pumarola F, Mars J, Losada I, et al. Microbiology of bacteria causing recurrent acute otitis media (AOM) and AOM treatment failure in young children in Spain: shifting pathogens in the post-pneumococcal conjugate vaccination era. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013;77(8):12311236.

30. Chen YJ, Hsieh YC, Huang YC, Chiu CH. Clinical manifestations and microbiology of acute otitis media with spontaneous otorrhoea in children. J Microbiol Immunol Infect. 2013;46(5):382388.

31. Stol K, Verhaegh SJ, Graamans K, et al. Microbial profiling does not differentiate between childhood recurrent acute otitis media and chronic otitis media with effusion. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013;77(4):488493.

32. Salomonsen RL, Hermansson A, Cay-Thomasen P. Ossicular bone modeling in acute otitis media. Otol Neurotol. 2010;31(7):11091114.

33. MacArthur CJ, Pillers DA, Pang J, Kempton JB, Trune DR. Altered expression of middle ear inner ear cytokines in mouse otitis media. Laryngoscope. 2011;121(2):365371.

34. Hall-Stoodley L, Hu FZ, Gieseke A, et al. Direct detection of bacterial biofilms on the middle-ear mucosa of children with chronic otitis media. JAMA. 2006;12;296(2):202211.

35. Daniel M, Imtiaz-Umer S, Fergie N, Birchall JP, Bayston R. Bacterial involvement in otitis media with effusion. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012;76(10):14161422.

36. Saafan ME, Ibrahim WS, Tomoum MO. Role of adenoid biofilm in chronic otitis media with effusion in children. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2013;270(9):24172425.

37. Preciado D, Kuo E, Ashktorab S, Manes P, Rose M. Cigarette smoke activates NFB-mediated Tnf- release from mouse middle ear cells. Laryngoscope. 2010;120(12):25082515.

38. Tasker A, Dettmar PW, Panetti M, Koufman JA, Birchall JP, Pearson JP. Reflux of gastric juice and glue ear in children. Lancet. 2002;359(9305):493.

39. Li JD, Hermansson A, Ryan AF, et al. Panel 4: Recent advances in otitis media in molecular biology, biochemistry, genetics, and animal models. Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;148(Suppl 4):E52E63.

40. Marchisio P, Chonmaitree T, Leibovitz E, et al. Panel 7: Treatment and comparative effectiveness research. Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;148(Suppl 4):E102E121.

41. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Guidelines No 66. Diagnosis and Management of Childhood Otitis Media in Primary Care. Edinburgh: Royal College of Physicians; 2003. Available from: http://www.sign.ac.uk/pdf/qrg66.pdf. Accessed October 30, 2013.

42. Lieberthal AS, Carroll AE, Chonmaitree T, et al. The diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. 2013;131(3):e964e999.

43. Whittemore KR Jr. What is the role of tympanostomy tubes in the treatment of recurrent acute otitis media? Laryngoscope. 2013; 123(1):910.

44. Bluestone CD, Cantekin EI. Design factors in the characterization and identification of otitis media and certain related conditions. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 1979;88(5 Pt 2 Suppl 60):1328.

45. To K, Harrison L, Daniel M. Management of otitis media with effusion and recurrent acute otitis media. The Otorhinolaryngologist. In press 2013.

46. Marcy M, Takata G, Shekelle P, et al. Management of Acute Otitis Media. Evidence Report/Technology Assessment No 15. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2001.

47. Glasziou PP, Del Mar CB, Sanders SL, Hayem M. Antibiotics for acute otitis media in children [review]. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD000219.

48. Rosenfeld RM, Vertrees JE, Carr J, et al. Clinical efficacy of antimicrobial drugs for acute otitis media: metaanalysis of 5400 children from thirty-three randomized trials. J Pediatr. 1994;124(3):355367.

49. Damoiseaux RA, van Balen FA, Hoes AW, Verheij TJ, de Melker RA. Primary care based randomised double blind trial of amoxicillin versus placebo for acute otitis media in children aged under 2 years. BMJ. 2000;320(7231):350354.

50. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. 2004;113(5):14511465.

51. Rosenfeld RM, Schwartz SR, Pynnonen MA, et al. Clinical practice guideline: Tympanostomy tubes in children. Otolaryngol Head Neck Surg. Jul 2013;149(Suppl 1):S1S35.

52. Leach AJ, Morris PJ. Antibiotics for the prevention of acute and chronic suppurative otitis media in children [review]. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD004401.

53. Surgical management of children with otitis media with effusion (OME) [webpage on the Internet]. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2008 [updated May 30, 2012]. Available from: http://guidance.nice.org.uk/CG60. Accessed October 30, 2013.

54. Daniel M, Kamani T, El-Shunnar S, et al. National Institute for Clinical Excellence guidelines on the surgical management of otitis media with effusion: are they being followed and have they changed practice? Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013;77(1):5458.

55. Vlastarakos PV, Nikolopoulos TP, Korres S, Tavoulari E, Tzagaroulakis A, Ferekidis E. Grommets in otitis media with effusion: the most frequent operation in children. But is it associated with significant complications? Eur J Pediatr. 2007;166(5):385391.

56. Daniel M, Chessman R, Al-Zahid S, et al. Biofilm eradication with biodegradable modified-release antibiotic pellets: a potential treatment for glue ear. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2012;138(10): 942949.

57. van den Aardweg MT, Schilder AG, Herkert E, Boonacker CW, Rovers MM. Adenoidectomy for otitis media in children [review]. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD007810.

58. Woodfield G, Dugdale A. Evidence behind the WHO guidelines: hospital care for children: what is the most effective antibiotic regime for chronic suppurative otitis media in children? J Trop Pediatr. 2008;54(3):151156.

59. Macfadyen CA, Acuin JM, Gamble C. Systemic antibiotics versus topical treatments for chronically discharging ears with underlying eardrum perforations [review]. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1): CD005608.

60. Phillips JS, Yung MW, Burton MJ, Swain IR. Evidence review and ENT-UK consensus report for the use of aminoglycoside-containing ear drops in the presence of an open middle ear. Clin Otolaryngol. 2007;32(5):330336.

61. Rye MS, Bhutta MF, Cheeseman MT, et al. Unraveling the genetics of otitis media: from mouse to human and back again. Mamm Genome. 2011;22(12):6682.

62. Cheeseman MT, Tyrer HE, Williams D, et al. HIF-VEGF pathways are critical for chronic otitis media in Junbo and Jeff mouse mutants. PLoS Genet. 2011;7(10):e1002336.

63. Pelton SI, Pettigrew MM, Barenkamp SJ, et al. Panel 6: Vaccines. Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;148(Suppl 4):E90E101.

64. Wals PD, Carbon M, Svin E, Deceuninck G, Ouakki M. Reduced physician claims for otitis media after implementation of pneumococcal conjugate vaccine program in the province of Quebec, Canada. Pediatr Infect Dis J. 2009;28(9):e271e275.

65. Zhou F, Shefer A, Kong Y, Nuorti JP. Trends in acute otitis media-related health care utilization by privately insured young children in the United States, 19972004. Pediatrics. 2008;121(2):253260.

66. Siber GR, Klugman KP, Mkel PH. Nasopharyngeal carriage. In: Siber GR, Klugman KP, Mkel PH, editors. Pneumococcal Vaccines: The Impact of Conjugate Vaccine. Washington, DC: ASM Press; 2008:279300.

67. Dunne EM, Smith-Vaughan HC, Robins-Browne RM, Mulholland EK, Satzke C. Nasopharyngeal microbial interactions in the era of pneumococcal conjugate vaccination. Vaccine. 2013;31(19):23332342.

68. Pichichero ME, Casey JR. Emergence of a multiresistant serotype 19A pneumococcal strain not included in the 7-valent conjugate vaccine as an otopathogen in children. JAMA. 2007;298(15):17721778.

69. Daniel M, Gautam S, Scrivener TA, Meller C, Levin B, Curotta J. What effect has pneumococcal vaccination had on acute mastoiditis? J Laryngol Otol. 2013;127 Suppl 1:S30S34.

70. Zangeneh TT, Baracco G, Al-Tawfiq JA. Impact of conjugate pneumoccal vaccines on the changing epidemiology of pneumococcal infections. Expert Rev Vaccines. 2011;10(3):345353.

71. Levine OS, Cherian T, Hajjeh R, Knoll MD. Progress and future challenges in coordinated surveillance and detection of pneumococcal and Hib disease in developing countries. Clin Infect Dis. 2009;48 Suppl 2:S33S36.

72. Cornick JE, Bentley SD. Streptococcus pneumoniae: The evolution of antimicrobial resistance to beta-lactams, fluoroquinolones, and macrolides. Microbes Infect. 2012;14(78):573583.

73. Kaplan SL, Mason EO Jr. Management of infections due to antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Microbiol Rev. 1998;11(4):628644.

74. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2009. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2010. Available from: http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/1011_SUR_annual_EARS_Net_2009.pdf. Accessed November 25, 2013.

75. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2011. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2012. Available from: http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/publications/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2011.pdf. Accessed November 25, 2013.

76. Sommerfleck P, Gonzlez Macchi ME, Pellegrini S, et al. Acute otitis media in infants younger than three months not vaccinated against Streptococcus pneumoniae. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013;77(6): 976980.

77. Pichichero ME. Otitis media. Pediatr Clin North Am. 2013;60(2): 391407.

78. Lewis K. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121133.

79. Seth AK, Geringer MR, Hong SJ, Leung KP, Mustoe TA, Galiano RD. In vivo modeling of biofilm-infected wounds: a review. J Surg Res. 2012;178(1):330338.

80. Gates GA, Avery CA, Prihoda TJ, Cooper JC Jr. Effectiveness of adenoidectomy and tympanostomy tubes in the treatment of chronic otitis media with effusion. N Engl J Med. 1987;317(23): 14441451.

81. Stewart PS, Costerton JW. Antibiotic resistance of bacteria in biofilms. Lancet. 2001;358(9276):135138.

82. Ryder VJ, Chopra I, ONeill AJ. Increased mutability of staphylococci in biofilms as a consequence of oxidative stress. PLoS One. 2012;7(10): e47695.

83. Donlon RM, Costerton JW. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms. Clin Microbiol Rev. 2002;15(2):167193.

84. Hoskison E, Daniel M, Al-Zahid S, Shakesheff KM, Bayston R, Birchall JP. Drug delivery to the ear. Ther Deliv. 2013;4(1):115124.

85. Khoo X, Simons EJ, Chiang HH, et al. Formulations for trans-tympanic antibiotic delivery. Biomaterials. 2013;34(4):12811288.

86. Sarwar A, Nemirovski A, Shapiro B. Optimal Halbach permanent magnet designs for maximally pulling and pushing nanoparticles. J Magn Magn Mater. 2012;324(5):742754.

87. Jang CH, Park H, Cho YB, Choi CH. The effect of anti-adhesive packing agents in the middle ear of guinea pig. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72(11):16031608.