Metode

Populasi penelitian

Di Denmark semua warga negara ditugaskan nomor identifikasi pribadi yang unik saat lahir.Kami menggunakan nomor ini untuk menghubungkan informasi di register kesehatan nasional dan untuk mengidentifikasi semua kehamilan yang diakui secara klinis dengan perkiraan tanggal pembuahan dan kehamilan hasil diketahui dari 1 Februari 1997 sampai dengan 31 Desember 2008. Linkage dekat dengan 100% sebagai nomor identifikasi pribadi yang unik hampir selalu dilaporkan dengan benar.16The registry kelahiran medis Denmark mencakup informasi tentang semua kelahiran hidup dan lahir mati di Denmark sejak tahun 1973.17Kami mengidentifikasi hasil kehamilan lainnya (misalnya, aborsi spontan) di Denmark nasional mendaftar dikeluarkan dari rumah sakit, yang berisi informasi tentang perawatan di rumah sakit di Denmark sejak tahun 1977 dan kontak rawat jalan sejak tahun 1995.18Diagnosis diklasifikasikan berdasarkan klasifikasi internasional WHO penyakit (ICD-8 kode untuk tahun 1977-1993 dan ICD-10 dari tahun 1994 dan seterusnya).

Hasil kehamilan

Kami menggunakan ICD-10 diagnosis berikut: aborsi spontan (O02.0-O03.9), aborsi induksi (O04.0-O05.2, O05.5-O06.9), induksi aborsi karena faktor keturunan (O05.3 ), dan aborsi karena malformasi janin (O05.4).Molar (O01) dan kehamilan ektopik (O00) dikeluarkan.Beberapa wanita memiliki lebih dari satu ICD-10 diagnosis untuk kehamilan yang sama.Kehamilan diklasifikasikan sesuai dengan algoritma yang telah ditentukan.Kami memprioritaskan kelahiran hidup dan kode lahir mati atas kode aborsi spontan dan induksi, dan aborsi spontan atas aborsi.

Usia kehamilan diperoleh dari Denmark mendaftar kelahiran medis untuk kelahiran hidup dan lahir mati dan dari Denmark nasional mendaftar dikeluarkan dari rumah sakit untuk aborsi.Kami dikecualikan wanita dengan hilang informasi di usia kehamilan (2,19%).Hari pertama menstruasi terakhir diperkirakan dengan mengurangi usia kehamilan dari tanggal terminasi kehamilan.Sebelum 1 Januari 2004, lahir mati di Denmark didefinisikan sebagai kelahiran janin mati setelah 28 minggu kehamilan selesai atau lambat, tetapi pada tahun 2004 titik potong diubah menjadi 22 minggu selesai.Kami kode semua kematian janin antara 22 dan 28 minggu selesai sebagai lahir mati.

Penggunaan obat antiepilepsi

Di Denmark, obat antiepilepsi disediakan oleh resep.Denmark Daftar Obat Statistik Produk terdiri catatan dari semua resep ditebus sejak tanggal 1 Januari 1996. Namun, pengobatan yang diberikan hanya selama rawat inap masuk rumah sakit tidak direkam.Kami mendefinisikan penggunaan obat antiepilepsi karena setiap resep ditebus dengan Anatomical Therapeutic Chemical kode N03A (obat antiepilepsi) atau N05BA09 (clobazam).

Berdasarkan informasi mengenai tanggal resep diisi dan jumlah pil dan dosis untuk setiap resep, kita menghitung dosis kumulatif obat antiepilepsi digunakan selama jendela eksposur.Untuk memperkirakan dosis harian rata-rata kami membagi dosis kumulatif dengan jumlah hari di jendela eksposur.Berdasarkan dosis harian yang ditetapkan,19kami dichotomised estimasi dosis obat harian antiepilepsi menjadi tinggi (> 50% dari yang ditetapkan dosis harian) atau rendah (50% defined daily dose).

Informasi diagnostik dan kovariat

Dari Denmark debit rumah sakit nasional daftar kami mengidentifikasi wanita dengan diagnosis epilepsi (ICD-8: 345; ICD-10: G40 dan G41) sebelum akhir kehamilan indeks.

Kami menggunakan pusat penelitian psikiatri Denmark daftar20untuk mengidentifikasi ibu dengan diagnosis gangguan kejiwaan berikut sebelum akhir kehamilan indeks: penyalahgunaan zat (ICD-8: 291, 294,3, 303, 304; ICD-10: F10-F19 ), depresi (ICD-8: 296,0, 298,0, 300,4; ICD10: F32-F33), dan gangguan kejiwaan yang parah (ICD-8: 296,1-296,8, 298,1 dan 295; ICD-10: F30-F31 dan F20).

Dari Statistik Denmark kami memperoleh informasi mengenai usia ibu, kohabitasi, pendapatan, dan pendidikan pada saat kehamilan indeks.

Analisis statistik

Kami dilengkapi model linier umum untuk hasil biner kami (distribusi binomial) dengan log-link, yang memberikan rasio risiko.Model ini juga disebut regresi log-binomial.Kami menggunakan estimasi varians yang kuat untuk memungkinkan korelasi antara hasil kehamilan di setiap wanita.Rasio risiko untuk keguguran spontan yang disesuaikan dengan usia ibu (pertiga), kohabitasi (ya / tidak), pendapatan (dichotomised di median), pendidikan ( 12 tahun), riwayat gangguan jiwa berat (ya / tidak), dan sejarah penyalahgunaan narkoba (ya / tidak), yang merupakan faktor risiko yang diketahui untuk aborsi atau kemungkinan proxy spontan untuk faktor risiko terukur.Kami dikecualikan aborsi dari model binomial dan dibatasi analisis untuk peserta dengan informasi pada semua variabel (n = 802 680).Untuk analisis utama kami melakukan analisis sensitivitas di mana kita menggunakan beberapa imputasi dengan 100 imputations untuk semua nilai yang hilang pada penggunaan obat antiepilepsi (karena informasi yang hilang pada usia kehamilan) dan kovariat.Sebagai hasil untuk analisis kasus lengkap dan analisis menggunakan beberapa imputasi hampir identik kami hanya menampilkan hasil untuk menganalisis kasus yang lengkap.Analisis disesuaikan untuk lahir mati termasuk satu kovariat pada waktu karena rendahnya jumlah lahir mati terkena.Untuk menghindari hasil yang tidak stabil kita dipasang model hanya ketika setidaknya lima peristiwa yang diamati dalam setiap kelompok penggunaan narkoba.

Kami memperkirakan rasio risiko aborsi spontan untuk penggunaan obat antiepilepsi, dengan obat individu yang paling umum (carbamazepine, clonazepam, lamotrigin, oxcarbazepine, dan valproate), dan dosis tinggi atau rendah dari obat.

Dalam analisis kami termasuk semua resep obat antiepilepsi ditebus dari 1 Januari 1996 sampai dengan 31 Desember 2008. Untuk bayi lahir mati, kita mendefinisikan jendela paparan dari 30 hari sebelum hari perkiraan konsepsi untuk hari sebelum akhir kehamilan.Untuk aborsi spontan, jendela paparan berakhir pada usia kehamilan 22 minggu (152 hari) atau pada akhir kehamilan, mana terjadi pertama.Kehamilan yang tidak terpajan termasuk orang-orang di mana ibu tidak menebus resep obat antiepilepsi apapun di jendela eksposur.

Sebagai aborsi spontan dan kelahiran hidup mungkin memiliki kesempatan diferensial untuk paparan karena panjang yang berbeda dari kehamilan, kami melakukan analisis sensitivitas di mana kita dipotong jendela paparan pada 10 minggu kehamilan.

Untuk memperkirakan efek dari kesalahan klasifikasi terkait dengan penggunaan antiepilepsi, kami melakukan analisis sensitivitas termasuk kehamilan di mana resep obat antiepilepsi telah ditebus dari enam bulan sampai 30 hari sebelum konsepsi tetapi tidak selama kehamilan indeks.Dalam analisis sensitivitas lainnya, kami mengatur jendela paparan pada 180 hari sebelum konsepsi.

Untuk mengurangi pembauran dengan indikasi, kita stratifikasi analisis utama dengan "pernah" versus "tidak pernah" memiliki diagnosis epilepsi berdasarkan Denmark nasional mendaftar dikeluarkan dari rumah sakit.Kami juga memeriksa apakah perkiraan yang berubah ketika populasi penelitian dibatasi untuk wanita dengan diagnosis epilepsi selama lima tahun sebelum konsepsi kehamilan indeks.Akhirnya, kami membandingkan wanita hamil yang menggunakan obat antiepilepsi dengan wanita hamil yang telah ditebus resep obat antiepilepsi dalam tahun sebelum kehamilan indeks, tetapi tidak selama jendela eksposur untuk kehamilan indeks (n = 1.553 kehamilan).

Untuk mengendalikan berbagi faktor risiko lingkungan yang tidak terukur dan predisposisi genetik, kami melakukan analisis regresi Cox bertingkat dengan estimasi varians yang kuat, termasuk dalam kelompok orang-orang perempuan yang memiliki setidaknya dua kehamilan dengan status pajanan sumbang (misalnya, penggunaan antiepilepsi di pertama tetapi bukan kehamilan kedua).The stratified Cox regresi mencakup strata terpisah untuk setiap wanita;dengan demikian, setiap wanita memiliki fungsi tingkat dasar sendiri.Analisis ini melibatkan 289 wanita dengan 898 kehamilan, termasuk 383 aborsi spontan.

Kami dikecualikan aborsi dari analisis utama.Namun, karena aborsi diinduksi berpotensi telah berakhir dengan aborsi spontan jika kehamilan belum elektif dihentikan lebih awal, kami melakukan analisis sensitivitas menggunakan regresi Cox termasuk aborsi induksi di mana kehamilan disensor ketika kehamilan itu diakhiri.

Analisis dilakukan dengan menggunakan Stata 12 perangkat lunak statistik (StataCorp, TX).

Hasil

Studi kami termasuk total 983 305 kehamilan yang 109 800 menghasilkan aborsi spontan (11%), 3222 di lahir mati (0,3%), dan 175 694 aborsi diinduksi (18%).Kami mengidentifikasi 4700 (0,5%) kehamilan yang terpapar obat antiepilepsi.Tabel 1menunjukkan karakteristik dari total populasi penelitian.Wanita yang menggunakan antiepileptics lebih mungkin untuk hidup sendiri, memiliki pendapatan yang lebih rendah, dan memiliki pendidikan yang lebih rendah dibandingkan perempuan yang tidak menggunakan antiepileptics.Wanita yang menggunakan antiepileptics juga lebih cenderung memiliki riwayat gangguan jiwa (termasuk gangguan kejiwaan yang parah), penyalahgunaan zat, dan penggunaan antipsikotik dan antidepresan.Selain itu, aborsi induksi lebih umum di antara wanita yang menggunakan daripada tidak menggunakan antiepileptics. Dalam analisis secara keseluruhan, wanita hamil yang menggunakan antiepileptics memiliki risiko 13% lebih tinggi dari aborsi spontan (rasio risiko disesuaikan 1,13, interval kepercayaan 95%, 1,04-1,22) dibandingkan dengan perempuan yang tidak menggunakan antiepileptics (tabel 2).Hubungan ini tetap ketika kita dikecualikan perempuan dengan diagnosis gangguan parah mental (1.12, 1,03-1,21) atau wanita yang menggunakan antidepresan, antipsikotik, atau insulin (1.09, 1,00-1,19).Selanjutnya, hasil tetap tidak berubah ketika jendela paparan diperpanjang sampai enam bulan sebelum konsepsi (1.17, 1,09-1,25) atau ketika wanita yang menggunakan antiepileptics dari enam bulan sampai 30 hari sebelum kehamilan dikeluarkan dari kelompok tidak terpapar (1,13, 1,04-1,22) .Namun, ketika kita dibandingkan wanita yang menggunakan antiepileptics selama jendela paparan dengan wanita yang menggunakan antiepileptics pada tahun sebelum konsepsi tetapi tidak selama kehamilan, kami tidak menemukan hubungan antara penggunaan narkoba antiepilepsi pada kehamilan dan risiko aborsi spontan (0.90, 0,79-1,02) .

Dalam analisis cocok kehamilan berturut-turut pada wanita yang sama, rasio hazard yang disesuaikan untuk aborsi spontan adalah (95% interval kepercayaan 0,69-1,00) 0.83 untuk kehamilan yang terpapar obat antiepilepsi dibandingkan dengan kehamilan yang tidak terpajan.

Ketika stratifikasi status epilepsi ibu, kami menemukan peningkatan risiko aborsi spontan bagi perempuan terkena tanpa diagnosis epilepsi, tetapi tidak untuk orang-orang dengan epilepsi (Tabel 3).Mengakhiri jendela paparan pada 10 minggu kehamilan berubah perkiraan hanya sedikit;untuk wanita yang pernah didiagnosis dengan epilepsi rasio risiko yang disesuaikan untuk aborsi spontan adalah (95% interval kepercayaan 0,95-1,18) 1,06 dan untuk wanita tanpa diagnosis epilepsi itu 1.41 (1,23-1,60).

Yang paling umum digunakan obat antiepilepsi yang lamotrigin (34%), valproate (13%), carbamazepine (12%), clonazepam (11%), dan oxcarbazepine (11%).Ketika kita dikelompokkan pada pernah dibandingkan pernah memiliki diagnosis epilepsi, semua obat ini dikaitkan dengan abortus spontan pada wanita hamil tanpa diagnosis epilepsi tetapi tidak pada wanita hamil dengan diagnosis epilepsi (tabel 4).Namun, dosis tinggi dari obat dikaitkan dengan risiko disesuaikan peningkatan aborsi spontan pada wanita baik dengan dan tanpa diagnosis epilepsi dibandingkan dengan wanita yang tidak menggunakan antiepileptics (gambar).

Hubungan antara dosis aborsi antiepilepsi dan spontan spesifik, stratified pada diagnosis pernah epilepsi pada ibu.Perkiraan yang ditampilkan adalah rasio risiko (interval kepercayaan% 95).Karena data yang jarang itu tidak mungkin untuk menganalisis valproate bagi perempuan tanpa diagnosis epilepsi.Dosis harian yang tinggi untuk obat yang berbeda didefinisikan sebagai: carbamazepine> 500 mg / hari, clonazepam> 4 mg / hari, lamotrigin> 150 mg / hari, oxcarbazepine> 500 mg / hari, dan valproate> 750 mg / hari

Ketika kita menggunakan regresi Cox untuk menyertakan aborsi induksi dalam analisis, rasio hazard terhadap aborsi spontan hampir sama (rasio hazard yang disesuaikan 1,11, 95% interval kepercayaan 1,02-1,21) sebagai rasio risiko dalam analisis utama (regresi binomial) tidak termasuk aborsi.

Rasio risiko disesuaikan untuk lahir mati adalah 1,29 (95% interval kepercayaan 0,80-2,10, tabel 2).Disesuaikan untuk usia ibu, kohabitasi, pendapatan, riwayat gangguan jiwa berat, atau riwayat penyalahgunaan obat satu per satu berubah perkiraan hanya sedikit.

Diskusi

Dalam populasi ini studi kohort berbasis, wanita hamil yang mengambil obat antiepilepsi memiliki risiko lebih tinggi kecil tapi signifikan secara statistik aborsi spontan daripada wanita yang tidak mengambil obat antiepilepsi.Namun, kami tidak menemukan hubungan dengan aborsi spontan ketika membatasi analisis pada perempuan dengan diagnosis epilepsi, menunjukkan bahwa hubungan ini dapat dijelaskan oleh pembaur sebagai akibat dari gangguan atau manifestasi mereka mendasari (pengganggu oleh indikasi).Hasil yang sama ditemukan ketika kehamilan yang terpapar dibandingkan dengan kehamilan pada wanita yang telah mengisi resep untuk obat antiepilepsi pada tahun sebelumnya, tetapi tidak selama kehamilan.Selain itu, penggunaan antiepileptics tidak meningkatkan risiko aborsi spontan seluruh kehamilan sumbang untuk penggunaan narkoba antiepilepsi.Temuan ini menunjukkan bahwa pembaur baik dari keluarga atau faktor gaya hidup dapat menjelaskan peningkatan risiko kecil dalam analisis utama.

Kami menemukan peningkatan risiko lahir mati bagi perempuan yang menggunakan obat antiepilepsi selama kehamilan, tetapi hasilnya tidak tepat dan secara statistik tidak signifikan.Karena lahir mati yang jarang terjadi (n = 18 pada wanita yang menggunakan antiepileptics), kami tidak dapat menyesuaikan untuk semua kovariat secara bersamaan.Namun, ketika kami disesuaikan untuk satu kovariat pada satu waktu, perkiraan hanya berubah sedikit.

Wanita yang menggunakan obat antiepilepsi memilih untuk mengakhiri kehamilan lebih sering daripada wanita yang tidak menggunakan obat antiepilepsi selama kehamilan.Namun, proporsi aborsi diinduksi karena penyakit janin hampir sama pada kelompok terpapar dan tidak terpapar (0,5% dan 0,3%, masing-masing, tabel 1).Beberapa kehamilan yang diakhiri mungkin telah mengakibatkan aborsi spontan atau lahir mati jika kehamilan terus berlanjut.Jika risiko aborsi spontan dan kelahiran mati di kehamilan diakhiri berbeda dalam kelompok terpajan dan tidak terpajan, risiko estimasi aborsi spontan dan kelahiran mati akan menjadi bias.Namun, hasil kami tidak banyak berubah ketika kita dipasang model regresi Cox dengan aborsi yang diinduksi disensor pada penghentian kehamilan.

Interpretasi hasil dan perbandingan dengan penelitian lain

Penelitian sebelumnya aborsi spontan dan kelahiran mati setelah menggunakan prenatal obat antiepilepsi telah bertentangan.Satu studi menemukan bahwa risiko aborsi spontan meningkat lebih dari 80% pada wanita mengambil obat antiepilepsi untuk epilepsi dibandingkan dengan perempuan tanpa epilepsi, tetapi asosiasi itu dilemahkan bila dibandingkan dengan wanita dengan riwayat epilepsi tetapi yang tidak menggunakan antiepileptics.9Studi lain menemukan peningkatan risiko keguguran atau lahir mati pada wanita hamil dengan epilepsi menggunakan obat antiepilepsi dibandingkan dengan wanita dengan epilepsi yang tidak menggunakan antiepileptics (, 14% dan 4% masing-masing, P