INSULIN

OLEHdr. Yasavati Kurnia, MSDEPARTEMEN FARMAKOLOGIFAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA

INSULIN

SEJARAH1889 ; MERING & MINOWSKI PANKREAS MENSEKRESI INSULIN1922 ; BANTING & BEST EKSTRAKSI INSULIN & MENEMUKAN EFEK Th/1960 ; SANGER STRUKTUR INSULIN RANTAI POLIPEPTIDA

SINTESA DAN KIMIABERAT MOLEKUL : 6000, TERDIRI DARI 2 RANTAI ASAM AMINO A & B YANG DHUBUNGKAN DENGAN JEMBATAN DISULFIDA

SEL RE BETA PRE-PRO INSULINSEL LANGERHANS

PRO INSULIN

AP. GOLGI

GRANULAINSULIN + C.PEPTIDA

STRUKTUR & JENIS INSULIN

JENIS : BABI PALING MIRIP MANUSIASAPIKUDACETACEAN IKAN PAUSHUMAN MELALUI KLONING DNA PADAE. COLI MURAH

INSULIN TERMASUK PEPTIDA GOLONGAN : IGFS ( INSULINE LIKE GROWTH FACTOR ) IGF-1 DAN IGF-2

SEKRESI INSULIN

SEL LANGERHANS- : MENSEKRESI GLUKAGON- : MENSEKRESI INSULIN- : MENSEKRESI SOMATOSTATIN- F & PP : POLIPEPTIDA PANKREAS

DM TIPE 1 : SEL BETA SANGAT MENURUNDM TIPE 2 : MASSA SEL MENINGKAT

REGULASI INSULIN

MEKANISME GASTRO INTESTINAL- MAKANAN TERUTAMA GLUKOSA- HORMON GI : SEKRETIN , PANKREAOZIMIN- STIMULASI SARAF OTONOM DAN SSP

HIPOTALAMUS PUSAT MAKAN HORMON YANG LAIN : ACTH, GROWTH HORMON GLUKAGON, STOMATOSTATIN, DLL

MEKANISME OTONOM

- EPINEFRIN & NOREPINEFRIN MENGHAMBAT SEKRESI INSULIN MELALUI RESEPTOR ADRENERGIK-AKTIVASI RESEPTOR 2 PENINGKATAN SEKRESI INSULIN -HIPOKSIA, BEDAH, LUKA BAKAR MENURUNNYA SEKRESI INSULIN OLEH KARENA STIMULASI RESEPTOR 2.- KOLINERGIK & STIMULASI VAGUS MENINGKAT SEKRESI INSULIN

MEKANISME KERJA :

TRANSPORT GLUKOSA MEL. MEMBRAN SELAKTIVASI GLIKOGEN SINTETASE, MENGHAMBATPRODUKSI GLUKOSE, GLUKOGENOLISISMENINGKATKAN LIPOPROTEIN LIPASE DAN LIPOGENESIS, MENURUNKAN LIPOLISIS.MENINGKATKAN AMBILAN ASAM AMINO, SINTESA PROTEIN, MENGHAMBAT DEGRADASI PROTEIN.MENSTIMULASI ION DAN METABOLIT MEL. MEMBRAN SELBIOSINTESIS BB JENIS MOL & MAKRO MOL. DAN TUMBUHAN SELMEMPENGARUHI SIKLIK AMP DAN ENZIM DALAM MITOKONDRIAMENINGKATKAN AMBILAN ION K DAN NA

TABEL 61-2HYPOGLYCEMIC ACTIONS OF INSULIN------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------LIVERMUSCLEADIPOSE TISSUE------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

INHIBITS HEPATIC GLUCOSESTIMULATES GLUCOSE UPTAKESTIMULUS GLUCOSE UPTAKEPRODUCTION (DECREASES(AMOUNT IS SMALL GLUCONEOGENESIS AND COMPARED TO MUSCLE)GLYCOGENOLYSIS)

STIMULATES HEPATIC INHIBITS FLOW OFINHIBITS FLOW OFGLUCOSE UPTAKEGLUCONEOGENIC PRECURSORS TO GLUCONEOGENIC THE LIVER (e.g., ALANINE, LAC- PRECURSOR TO LIVERTATE, AND PYRUVATE)(GLYCEROL) AND REDUCESENERGY SUBSTRATE FORHEPATIC GLUCONEOGENESIS(NONESTERFIED FATTY ACIDS)

MEKANISME KERJA MOLEKULER INSULIN

TINGKAT SELULERJARINGAN TARGET UTAMA : HATI, OTOT & LEMAK JUGA SEL JARINGAN YANG LAIN.

EFEK ANABOLIK INSULIN TERMASUK :- STIMULASI UTILISASI & PENYIMPANAN GLUKOSA,ASAM AMINO & FATTY ACID-HAMBATAN KATABOLISME SEPERTI PEMECAHAN GLIKOGEN, LEMAK & PROTEIN.

PENGATURAN TRANSPORT GLUKOSA

GLUKOSA MASUK SEL MELALUI DIFUSI PASIF YANG

BERSIFAT NA+ INDEPENDENT DENGAN

PERANTARAAN GLUKOSE TRANSPORTERS

= GLUTS (1-5)

GANGGUAN PENGATURAN INI DAPAT

MENYEBABKAN MUNCULNYA DIABETES-TIPE 2

REGULASI METABOLISME GLUKOSA GLUKOSA GLUKOSA 6 P

HEKSOKINASE

HEKSOKIASE IV = GLUKOKINASE BERSAMAGLUT-2 BEKERJA DI HATI & SEL PANKREASGLUKOSE-6-P MASUK GLYCOLYTIC PATHWAY MENGHASILKAN ATPENZYM (FOSFORILASI / DEFOSFORILASI) YANG DIPENGARUHI INSULIN

REGULASI TRANSKRIPSI GEN

! EFEK UTAMA INSULIN ADALAH REGULASI GEN SPESIFIK

TRANSKRIPSI FOSFOENOL PIRUVAT KAR BOKSIKINASE YANG DIHAMBAT INSULIN INSULIN MENGHAMBAT GLUKONEOGENESIS MENGAPA HATI MEMPRODUKSI GLUKOSA >> PADA NIDDM

RESEPTOR INSULIN

PENINGKATAN JUMLAH DM TIPE 2 --- DISEBABKAN KARENA TERJADI RESISTENSI INSULIN --- MASALAHSENSITIVITAS JARINGAN TERHADAP INSULIN

DITEMUKANNYA PPAR (PEROXISOME PROLIFERATORSACTIVATED RECEPTORS) --- SUATU RESEPTOR DI INTI SEL BERISI PEROXISOME SPESIFIC PROTEIN --- KODE GENETIK

PPAR

SUBTIPEDISTRIBUSIPERAN FISIOLOGIPPAR HATI, GINJAL,OKSIDASI LIPIDJANTUNG, OTOTGLUKONEOGENESISUSU, ADIP

PPAR HAMPIR SEMUADIFERENSIASI ADIPOSITJARINGAN ADIPOSAUPTAKE GLUKOSAPPAR OTOT SKELETUPTAKE GLUKOSAHEPAR, JANTUNGGLUKONEOGENESISGINJAL GLIKOGENESIS/LISISUPTAKE ASAM LEMAKLIPOGENESISDIFERENSIASI ADIPOSIT

PPAR + RXR (RETINOIC FACTOR) PPAR - RXR AKTIF DAN TERSEBAR DI JARINGAN TERUTAMA JARINGAN TARGET INSULIN :

ADIPOSAHEPARPANKREASOTOT SKELET

MENIMBULKAN EFEK METABOLIK LUAS

FARMAKOKINETIK

ABSP : PARENTERAL SUBKUTAN DAERAH PERUT PALING BAIK PUASA PANKREAS MENSEKRESI20 ug INSULIN/JAM KE V.PORTADISTRIBUSI; KESELURUH JARINGAN TUBUH SEBAGAIMONOMER BEBASt ; I.V. 6-8 MENITDEGRADASI ; HEPAR DAN GINJALEKSRESI ; GINJAL

TABEL DIFFERENT FORMS OF DIABETES MELLITUS_______________________________________________________________________________GENERAL GENETIC AND OTHER FACTORS NOT PRECISELY DEFINED

TYPE 1 DIABETES MELLITUS (FORMERLY CALLED INSULIN-DEPENDENT DIABETES MILLITUS,OR IDDM)AOTOIMMUNE TYPE I DIABETES MELLITUS (TYPE IA) NON-AUTOIMMUNE OR IDIOPATHIC TYPE 1 DIABETES MELLITUS 9TYPE 1B)

TYPE 2 DIABETES MELLITUS (FORMERLY CALLED NON-INSULIN-DEPENT DIABETES MELLITUS OR NIDDM)

SPECIFIC DEFINED GENE MUTATIONSMATURITY-ONSET DIABETES OF YOUTH (MODY)MODY 1 HEPATIC NUCLEAR FAKTOR 4 GENE MUTATIONSMODY 2 GLUCOKINASE GENE MUTATIONSMODY 3 HEPATIC NUCCLEAR FACTOR 1 GENE MUTATIONSMODY 4 PNACREATIC DETERMINING FACTOR X GENE MUTATIONSMODY X UNIDENTIFIED GENE MUTATION(S)MATERNALLY INHERITED DIABETES AND DEAFNESS (MIDD)MITOCHONDRIAL LEUCINE tRNA GENE MUTATIONSINSULIN GENE MUTATIONINSULIN RECEPTOR GENE MUTATIONS

LANJUT TABEL

DIABETES SECONDARY TO PANCREATIC DISEASECHRONIC PANCRETITISSURGERYTROPICAL DIABETES (CHRONIC PANCREATITIS ASSOCIATED WITH MUTRITIONAL AND/OR TOXIC FACTORS)

DIABETES SECONDARY TO OTHER ENDOCRINOPATHIESCUSHINGS DISEASEGLUCOCORTICOID ADMINISTRATIONACROMEGALYDIABETES SECONDARY TO IMMUNE SUPPRESSIONDIABETES ASSOCIATED WITH GENETIC SYNDROMES; e.g.,PRADER-WILLI SYNDROME

DIABETES ASSOCIATED WITH DRUG THEREPY (SEE TABEL 61-5)

KLASIFIKASI PERKENI 2002( AMERICAN DIABETES ASSOCIATION 1997)

DIABETES TIPE 1AUTOIMUN & IDIOPATIK DESTRUKSI SEL BETADIABETES TIPE 2RESISTENSI INSULIN DOMINAN DAN RELATIFDIABETES TIPE LAINA. DEFEK GENETIK SEL BETA ;MODY = MATURITY-ONSET DIABETES OF THEYOUANGGANGGUAN DNA MITOTONDRIA

B.DEFEK GENETIK KERJA INSULIN

C.PENYAKIT EKSOKRIN PANKREAS PANKREATITIS,TUMOR, BATU, PANKREOPATI

D.ENDOKRINOPATIAKROMEGALI, CUSHING SYNDR.,HIPERTIROIDISME,FEOKROMOSITOMA

E.OBAT / ZAT KIMIAASAM NIKOTINAT, PENTAMIDIN, GLUKOKORTIKOID,HORMON TIROID, TIAZID, DILANTIN, INTERFERON,DLL

F.INFEKSIRUBELA KONGENITAL, CYTOMEGALO VIRUS

G.IMUNOLOGI YANG JARANGANTIBODI ANTI INSULIN

H.SINDROM GENETIK LAINDWON SYNDR. , KLINEFELTER, TURNER, DLL

DIABETES MELITUS GESTASIONAL

PREVALENSI DM

5% DI NEGARA INDUSTRI85% TERMASUK DM TIPE 2 YANG DAPAT DISEBABKAN BEBERAPA FAKTOR :-DEFECT PADA GLUCOSE TRANSPORTER(GLUT)-DESENSITISASI RESEPTOR INSULIN-EFEK TOKSIK DARI HIPERGLIKEMIA-METABOLIC DEMAND OF OBESITY

SEBAGIAN BESAR DM TIPE 2 MENGALAMI INSULIN RESISTEN MENYEBABKAN

GANGGUAN TOLERANSI GLUKOSAGEJALA DM

40% TERLIHAT PADA PENDERITA SINDROM X ATAU SINDROM METABOLIK

HIPERTENSITRUNCAL OBESITY = CENTRAL OBESITYDISLIPIDEMIARESISTENSI INSULIN

FAKTOR RESIKO DM TIPE 2

OBESITAS (BMI > 26 kg/m2)> SATU ANGGOTA KELUARGA DENGAN DM TIPE 2ETNIS : AFRIKA-AMERIKA, HISPANIK, AMERIKA ASLIRIWAYAT GESTATIONAL DM; MELAHIRKAN BAYIBB > 4,5 kgHIPERTENSI HDL < 35 mg/dl, TRIGLISERIDA > 250 mg/dlRIWAYAT GANGGUAN GULA DARAH PUASA ATAU TESTOLERANSI GLUKOSAPOLYCYSTIC OVARIAN SYNDROME

KRITERIA DIAGNOSA DM

KADAR GULA PLASMA RANDOM > 200mg/dl DISERTAI GEJALA DM : POLIFAGI, POLIDIPSI, POLIURI DAN PENURUNAN BB ATAU

KADAR GULA PUASA > 126 mg/dl ATAU

KDAR GULA PLASMA > 200 mg/dl PADA 2 JAM SETELAH PEMBERIAN LARUTAN 75 g GLUKOSA

GEJALA GEJALA DM

KHAS : POLIFAGIA, POLIURI, POLIDIPSI

2.GLIKOGEN SITEASE MENURUN-PROTEIN DIUBAH MENJADI GULA-TRANPORT GLUKOSA KE SEL MENURUN

HIPERLIPEMIA, KETONEMI & ASIDOSIS FFA MENINGKAT --- BENDA KETON DI URIN

4.AZOTOURIA

PREPARAT

INSULIN KERJA CEPATSEMILENTE DAN REGULAR INSULIN ( RI )INSULIN KERJA SEDANG/ INTERMEDIATE LENTE DAN ISOPHANE, MONOTARDINSULIN KERJA LAMAPROTAMIN ZINC INSULIN/ PZI, ULTRALENTEINSULIN CAMPURANMIXTARD, HUMULIN 30/70CONTINOUS PUMP, PENSIL-INJECTION, DLL

EFEK SAMPING

HIPOGLIKEMIAAKUT : GEJALA KOMPENSASI EPINEFRIN SEPERTI;- KERINGAT, LAPAR, TREMOR, TAKIKARDI KRONIS; NYERI KEPALA, PENGLIHATAN KABUR.LIPODISTROPI : ATROFI / HIPERTROFIALERGIINSULIN PREBIOPIAINSULIN FACIES --- UDEM SETEMPATRESISTENSI INSULIN --- MEMERLUKAN > 200 uPU DISEBABKAN KELAINAN RESEPTOR DAN ANTIBODI

THANK

YOU