REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL

ROMULO GALLEGOSAREA CIENCIAS DE LA SALUD

MEDICINA- NUCLEO CALABOZO

ANTIHIPERTESIVOS Y DIURETICOS

FACILITADOR: INTEGRANTES:

MONTERO, BARBARA JUIN, ERICK

LOPEZ, DAVID

GONZALEZ, MISHEL

RAMOS, REINA

NAVAS, MARIANA

REIS, FABIO

SANCHEZ, MIRIUSCA

RODRIGUEZ, GLENDYS

ALVAREZ, DAYANA

CASTILLO, KEYLA

SEPTIEMBRE 2015

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES alfa

La fenoxibenzamina se une en forma covalente a los receptores α y produce bloqueo irreversible de duración prolongada (14 a 48 h o más). Es selectiva en cierto grado para los receptores α1, pero menos que la prazosina (cuadro 10-1). El fármaco también inhibe la recaptación de la noradrenalina emitida por las terminaciones nerviosas adrenérgicas presinápticas. La fenoxibenzamina bloquea los receptores de histamina (H1), acetilcolina y serotonina, así como los receptores α (cap. 16). Las acciones farmacológicas de la fenoxibenzamina se relacionan sobre todo con el antagonismo de los episodios mediados por los receptores α. El efecto más significativo es la atenuación de la vasoconstricción inducida por las catecolaminas. En tanto que la fenoxibenzamina induce un decremento de la presión sanguínea relativamente menor en individuos en decúbito dorsal, reduce la presión sanguínea cuando el tono simpático es alto, por ejemplo como resultado de la bipedestación o por disminución del volumen sanguíneo. El gasto cardiaco puede aumentar por efectos reflejos y debido a algún bloqueo de receptores α2 presinápticos en los nervios simpáticos cardiacos. La fenoxibenzamina se absorbe después de su administración oral, aunque la biodisponibilidad es baja y sus propiedades cinéticas no se conocen bien. El fármaco suele administrarse por vía oral con dosis inicial de 10 mg/día y aumento progresivo hasta alcanzar el efecto deseado. Una dosis menor de 100 mg/día es casi siempre suficiente para lograr un bloqueo adecuado de los receptores α. La fenoxibenzamina se administra en especial en el tratamiento del Casi todos los efectos adversos de la fenoxibenzamina son consecuencia de su acción antagonizante de los receptores α; los más importantes son la hipotensión ortostática y la taquicardia. También ocurren obstrucción nasal e inhibición de la eyaculación. Puesto que la fenoxibenzamina entra al sistema nervioso central, puede ocasionar efectos menos específicos, entre ellos fatiga, sedación y náusea; dado que es un fármaco alquilante, puede tener otros efectos adversos que no se han caracterizado aún.

La fentolamina es un potente antagonista competitivo de los receptores α1 y α2 (cuadro 10-1). Este fármaco reduce la resistencia periférica mediante el bloqueo de los receptores α1, y tal vez los receptores α2, en el músculo liso vascular. La estimulación cardiaca se debe al antagonismo en los receptores presinápticos α2 (que incrementa la liberación de noradrenalina de los nervios simpáticos) y a la activación simpática por mecanismos barorreflejos. La fentolamina también ejerce efectos inhibidores mínimos en los receptores para serotonina y efectos agonistas en los receptores muscarínicos para histamina H1 y H2. Los principales efectos adversos de la fentolamina se relacionan con la estimulación cardiaca, la cual puede precipitar taquicardia grave, arritmias e isquemia miocárdica. La fentolamina

se ha usado en el tratamiento del feocromocitoma. Además, algunas veces se indica para revertir la anestesia local en tejidos blandos; a menudo se administran anestésicos locales con vasoconstrictores para lentificar su eliminación. La fentolamina local permite revertir el efecto al final del procedimiento. Pese a ello, las formulaciones orales e intravenosas de la fentolamina ya no están disponibles con regularidad en Estados Unidos.

La prazosina

Es una piperazinil quinazolina efectiva en el tratamiento de la hipertensión (cap. 11). Posee una selectividad marcada por los receptores α1, con una potencia 1 000 veces menor en los receptores α2. Esto puede explicar en parte la ausencia relativa de taquicardia que produce la prazosina en comparación con la fentolamina y la fenoxibenzamina. La prazosina relaja el músculo liso vascular arterial y venoso, así como el músculo liso de la próstata, debido al antagonismo en los receptores α1. La prazosina se somete a un metabolismo extenso en los seres humanos; debido a la degradación metabólica en el hígado, sólo cerca de 50% del fármaco está disponible después de la administración oral. La semivida normal se aproxima a 3 h.

La terazosina es otro antagonista selectivo α1 reversible eficaz en la hipertensión (cap. 11); también tiene aprobación de uso en varones con síntomas urinarios de hiperplasia prostática benigna (BPH, benign prostatic hyperplasia). La terazosina muestra biodisponibilidad elevada pero el hígado la degrada de forma extensa, tan sólo con una pequeña fracción del fármaco sin cambios excretada en la orina. La semivida de la terazosina es de 9 a 12 h.

La doxazosina es eficaz en el tratamiento de la hipertensión y la BPH. Difiere de la prazosina y la terazosina por tener una semivida más prolongada, de casi 22 h. Presenta biodisponibilidad moderada y se fragmenta en grado amplio con muy poca excreción del fármaco original en la orina o las heces. La doxazosina tiene metabolitos activos, aunque es probable que su contribución a los efectos del fármaco sea pequeña.

Mecanismo y sitios de acción

La prazosina, la terazosina y la doxazosina producen la mayor parte de sus efectos antihipertensivos por bloqueo selectivo de los receptores adrenérgicos α1 en arteriolas y vénulas. Estos compuestos producen menos taquicardia refleja cuando reducen la presión sanguínea que los antagonistas α no selectivos, como la fentolamina. La selectividad de los receptores adrenérgicos α1 permite a la noradrenalina ejercer una retroalimentación negativa sin oposición (mediada por receptores adrenérgicos α2 presinápticos) de su propia secreción en cambio, la

fentolamina bloquea los receptores adrenérgicos α presinápticos y postsinápticos, con el resultado de que la activación refleja de las neuronas simpáticas por los efectos de la fentolamina produce mayor secreción del transmisor hacia los receptores β y una cardioaceleración correspondiente mayor. Los antagonistas α disminuyen la presión sanguínea por dilatación de los vasos de resistencia y capacitancia. Como era previsible, la presión sanguínea decrece más en posición erguida que en decúbito dorsal. Se observa retención de sal y agua cuando se administran estos fármacos sin un diurético y son más eficaces cuando se emplean en combinación con otros fármacos, como un antagonista β y un diurético, respecto de cuando se administran solos. Debido a sus efectos beneficiosos en varones con síntomas de hiperplasia prostática y obstrucción vesical, tales fármacos se usan sobre todo en varones con hipertensión e hiperplasia prostática benigna concomitantes.

Farmacocinética y dosis

La terazosina se degrada de forma amplia, pero experimenta muy poco metabolismo de primer paso y tiene una semivida de 12 h. La doxazosina posee una biodisponibilidad intermedia y semivida de 22 h. La terazosina puede a menudo usarse una vez al día, con dosis de 5 a 20 mg/día. La doxazosina suele administrarse una vez al día con inicio de 1 mg/día y aumento hasta de 4 mg/día o más, según sea necesario. Aunque el tratamiento de largo plazo con estos antagonistas α induce relativamente poca hipotensión postural, se identifica un descenso precipitado de la presión sanguínea en bipedestación en algunos pacientes poco después de la absorción de la primera dosis. Por ese motivo, la primera dosis debe ser pequeña y administrarse al acostarse. Aunque el mecanismo de este fenómeno de primera dosis no es claro, se presenta más a menudo en pacientes con disminución de sal y volumen. Además del fenómeno de la primera dosis, la toxicidad comunicada de los antagonistas α1 es relativamente rara y leve; incluye mareo, palpitaciones, cefalea y lasitud. Algunos individuos presentan una prueba positiva para el factor antinuclear sérico mientras reciben la prazosina, pero esto no se ha vinculado con síntomas reumáticos. Los antagonistas α1 no afectan los perfiles de lípidos plasmáticos de manera adversa y pueden incluso ser beneficiosos, pero no se ha mostrado que esa acción confiera alguna ventaja sobre la evolución clínica.

La tamsulosina es un antagonista α1 competitivo con una estructura muy diferente respecto de la de casi todos los otros bloqueadores de los receptores α1. Tiene elevada biodisponibilidad yuna semivida de 9 a 15 h. Se degrada de manera amplia en el hígado. La tamsulosina muestra una mayor afinidad por los receptores α1A y α1D y menor para el subtipo α1B. Las pruebas sugieren que la tamsulosina posee una potencia relativamente mayor de inhibición de la contracción en el músculo

liso de la próstata que en el vascular, en comparación con otros antagonistas selectivos α1. La eficacia del fármaco en la hiperplasia prostática benigna sugiere que el subtipo α1A puede ser el más importante de clase α como mediador de la contracción del músculo liso de la próstata. Más aún, en comparación con otros antagonistas, la tamsulosina ejerce un efecto menor sobre la presión sanguínea de los pacientes en bipedestación. No obstante, es apropiada la precaución al administrar cualquier antagonista α en pacientes con disminución de la función del sistema nervioso simpático. Los individuos que reciben tamsulosina oral y se someten a una operación de cataratas tienen riesgo elevado de desarrollar síndrome de iris laxo durante la operación (IFIS, intraoperativefloppy iris syndrome), que se caracteriza por abultamiento del iris flácido, propensión al prolapso del iris y constricción pupilar progresiva durante el procedimiento. Estos efectos incrementan el riesgo de la extracción de catarata y las complicaciones son más probables en los 14 días siguientes si los pacientes toman estos fármacos.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Del gran número de antagonistas β estudiados, la mayor parte muestra eficacia para reducir la presión sanguínea. Las propiedades farmacológicas de varios de estos agentes difieren en formas que pueden conferir beneficio terapéutico en ciertas circunstancias clínicas.

Propranolol

El propanolol fue el primer antagonista β que mostró eficacia en la hipertensión y la cardiopatía isquémica. En la actualidad se ha sustituido en gran parte por los antagonistas β cardioselectivos, como el metoprolol y el atenolol. Todos los antagonistas de los receptores adrenérgicos β son útiles para disminuir la presión sanguínea en la hipertensión leve a moderada. En la hipertensión grave, los antagonistas β son en especial útiles para evitar la taquicardia refleja, que a menudo resulta del tratamiento con vasodilatadores directos. Los antagonistas β han mostrado disminuir la mortalidad después de un infarto miocárdico y algunos también reducen la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca; son en particular ventajosos para el tratamiento de la hipertensión en sujetos con tales trastornos

A. Mecanismo y sitios de acción

La eficacia del propanolol para el tratamiento de la hipertensión, así como la mayor parte de sus efectos tóxicos, son resultado del antagonismo β no selectivo. Este fármaco reduce la presión sanguínea, en especial como resultado de un decremento del gasto cardiaco. Otros antagonistas β pueden disminuir el gasto cardiaco o la resistencia vascular periférica en diversos grados, según sean su

cardioselectividad y sus actividades agonistas parciales. El propanolol inhibe la estimulación de la producción de renina por las catecolaminas (mediada por receptores β1); es posible que dicho efecto se deba en parte a la depresión del sistema renina-angiotensina- aldosterona. Aunque de eficacia máxima en pacientes con actividad alta de la renina plasmática, el propanolol también aminora la presión sanguínea en individuos hipertensos con actividad de renina normal o incluso baja. Los antagonistas β pueden también actuar sobre los receptores adrenérgicos β presinápticos periféricos para atenuar la actividad de los nervios simpáticos vasoconstrictores. En la hipertensión leve a moderada, el propanolol produce una disminución significativa de la presión sanguínea sin hipotensión postural notoria.

B. Farmacocinética y dosis

La bradicardia en reposo y una disminución de la frecuencia cardiaca durante el ejercicio son índices del efecto antagonista β del propanolol y los cambios en dichos parámetros pueden usarse como guía para regular las dosis; puede administrarse cada 12 h y se dispone de preparados de liberación lenta.

C. Toxicidad

Los principales efectos tóxicos del propanolol son secundarios al antagonismo de los bloqueos de los receptores β cardiacos, vasculares o bronquiales importantes de estas extensiones predecibles de la acción de los antagonistas β ocurren en pacientes con bradicardia o defectos de la conducción cardiaca, asma, insuficiencia vascular periférica y diabetes. Cuando se discontinúa el propanolol después de un uso regular prolongado, algunos sujetos presentan un síndrome de abstinencia manifestado por nerviosismo, taquicardia, aumento de la intensidad de la angina y la presión sanguínea. Se ha comunicado infarto miocárdico en unos cuantos pacientes. Aunque es probable que la incidencia tales complicaciones sea baja, el propanolol no debe discontinuarse en forma abrupta. El síndrome de abstinencia puede incluir regulación ascendente o supersensibilidad de los receptores adrenérgicos β.

Metoprolol y atenolol

Los fármacos cardioselectivos metoprolol y atenolol son los antagonistas β utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento de la hipertensión. El metoprolol es casi equipotente con respecto al propanolol para la inhibición de la estimulación de los receptores adrenérgicos β1,como los cardiacos, pero de 50 a 100 tantos menos potente que el propanolol para antagonizar a los receptores β2. La puede tener cierta ventaja en el tratamiento de pacientes hipertensos que también sufren asma, diabetes o enfermedad vascular periférica. Aunque la

cardioselectividad no es completa, el metoprolol provoca menos constricción bronquial que el propanolol a dosis que producen inhibición equivalente de las respuestas de los receptores adrenérgicos β1. El metoprolol se degrada de forma amplia por la acción de la CYP2D6 con un metabolismo elevado de primer paso. El fármaco tiene una semivida relativamente breve de 4 a 6 h, pero el preparado de liberación prolongada se puede dosificar cada 12 h. El metoprolol de liberación sostenida es eficaz para disminuirla mortalidad por insuficiencia cardiaca y útil, en particular, en sujetos con hipertensión e insuficiencia cardiaca. El atenolol no se degrada de manera amplia y se excreta sobretodo en la orina, con una semivida de 6 h; por lo general se dosifica una vez al día. En estudios recientes se encontró que es menos eficaz que el metoprolol para prevenir las complicaciones de la hipertensión. Un posible motivo para dicha diferencia es que las dosis una vez al día no mantienen concentraciones sanguíneas adecuadas del atenolol. La dosis usual es de 50 a 100 mg/día. Los pacientes con atenuación de la función renal deben recibir dosis menores.

Nadolol, carteolol, betaxolol y bisoprolol

El nadolol y el carteolol, antagonistas no selectivos de los receptores β, no presentan degradación reconocible y se eliminan en grado considerable en la orina. El betaxolol y el bisoprolol son antagonistas selectivos β1 que se degradan sobre todo en el hígado, pero con semividas prolongadas. Por tal razón, estos fármacos pueden administrarse una vez al día. El nadolol suele iniciarse a dosis de 40 mg/ día, el carteolol a 2.5 mg/día, el betaxolol a 10 mg/día y el bisoprolol a 5 mg/día. El aumento de la dosis para obtener un efecto terapéutico satisfactorio debe ocurrir no más a menudo que cada cuatro o cinco días. Los pacientes con disminución de la función renal deben recibir, de manera correspondiente, dosis menores de nadolol y carteolol.

Pindolol, acebutolol y penbutolol

El pindolol, acebutolol y penbutolol son agonistas parciales, es decir, antagonistas β con alguna actividad simpaticomimético intrínseca. Reducen la presión sanguínea por decremento de la resistencia vascular y parecen aminorar menos el gasto o la frecuencia cardiacos que otros antagonistas β, tal vez por sus efectos agonistas mucho mayores que los antagonistas en los receptores β2. Esto puede ser en particular beneficioso para personas con bradiarritmias o enfermedad vascular periférica. Las dosis diarias del pindolol se inician con 10 mg; las del acebutolol con 400 mg y las del penbutolol con 20 mg.

Labetalol, carvedilol y nebivolol

Estos fármacos tienen efectos antagonistas β y vasodilatadores. El labetalol se prepara como mezcla racémica de cuatro isómeros (con dos centros de asimetría). Dos de esos isómeros, el (S,S) y el (R,S), son relativamente inactivos; un tercero (S,R), es un antagonista α potente, y el último (R,R), un antagonista β potente. El labetalol presenta una razón 3:1 de antagonismo β:α después de su dosificación oral. La presión sanguínea disminuye por reducción de la resistencia vascular sistémica (por antagonismo α) sin alteración significativa de la frecuencia o el gasto cardiacos. En virtud de su actividad combinada de antagonismo α y β, el labetalol es útil para tratar la hipertensión en el feocromocitoma y las urgencias hipertensivas. Las dosis diarias orales del labetalol fluctúan entre 200 y 2 400 mg/día y se administra en inyecciones súbitas intravenosas repetidas de 20 a 80 mg para tratar urgencias hipertensivas. El carvedilol, al igual que el labetalol, se administra como mezcla racémica. El isómero S(–) es un antagonista no selectivo de los receptores adrenérgicos β, pero los isómeros S(–) y R(+) tienen una potencia casi equivalente de antagonismo α. Los isómeros se degradan de manera estéreo selectiva en el hígado, lo que significa que sus semividas de eliminación pueden diferir. La semivida promedio es de 7 a10 h. La dosis común de inicio del carvedilol para la hipertensión común es de 6.25 mg cada 12 h. El carvedilol reduce la mortalidad en enfermos con insuficiencia cardiaca y por ello es útil en particular en quienes la padecen junto con hipertensión. El nebivolol es un antagonista selectivo β1 con propiedades de vasodilatación que no tienen la mediación del antagonismo α. El d nebivolol posee efectos bloqueadores β1 de selectividad elevada, en tanto que el isómero l causa vasodilatación; se encuentra en el mercadocomo mezcla racémica. El efecto vasodilatador puede ser causado por una mayor secreción endotelial de óxido nítrico por vía de180 Fármacos cardiovasculares y renales la inducción de la sintasa endotelial del mismo óxido. Por lo tanto, los efectos hemodinámicos del nebivolol difieren de los de los antagonista β puros, ya que la resistencia vascular periférica disminuye en forma aguda (por el nebivolol) en contraposición con su aumento (por los fármacos más antiguos). El nebivolol se degrada de modo amplio y tiene metabolitos activos; la semivida es de 10 a 12 h, pero el fármaco se puede administrar una vez al día. La dosificación en general se inicia con 5 mg/día y aumento hasta 40 mg, de ser necesario. La eficacia del nebivolol es similar a la de otros antihipertensivos, pero varios estudios comunican menos efectos adversos.

Esmolol

El esmolol es un antagonista selectivo β1 que se degrada con rapidez mediante hidrólisis por las esterasas eritrocíticas. Tiene una semivida breve (9 a 10 min) y se administra por vía intravenosa en solución constante. El esmolol se administra en

general con una dosis decarga (0.5 a 1 mg/kg) seguida por su infusión constante. La administración suele iniciarse a razón de 50 a 150 g/kg/min y la dosis aumenta cada 5 min hasta 300 μg/kg/min, según sea necesario para alcanzar el efecto terapéutico deseado. El esmolol se emplea para el tratamiento de la hipertensión transoperatoria y posoperatoria, y algunas veces para urgencias hipertensivas, en particular cuando la hipertensión se vincula con taquicardia.

FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA FUNCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO:

En pacientes con hipertensión moderada a severa, la mayor parte de los régimen terapéuticos efectivos incluyen un agente que inhibe el funcionamiento del sistema nerviosos simpático. Los fármacos de este grupo se clasifican con base en el sitio en el que influyen en el arco reflejo simpático. Esta clasificación neuroanatómica explica las grandes diferencias en los efectos cardiovasculares de las sustancias y permite al médico predecir las interacciones de estos compuestos entre sí y con otros fármacos.

Los subtipos de fármacos simpaticolíticos tienen distintos patrones de toxicidad posible. Los que reducen la presión sanguínea por efectos en el sistema nervioso central tienden a inducir sedación y depresión mental; es posible que alteren el sueño e incluso que ocasionen pesadillas.

Los compuestos que inhiben la transmisión a través de los ganglios autónomos (neurovegetativos) (bloqueadores ganglionares) producen toxicidad por la inhibición de la regulación parasimpática, además de ejercer un bloqueo simpático profundo y ya no se utilizan más.

Los fármacos cuya principal acción es la reducción de la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas tienen efectos similares a los de la simpatectomía quirúrgica, como inhibición de la eyaculación e hipotensión, que se intensifica en la posición erguida y después del ejercicio. Los fármacos que bloquean los receptores adrenérgicos postsinápticos tienen un espectro de efectos más selectivo, según sea la clase de receptor al que se unan.

Aunque no se describe en este capítulo, debe señalarse que la desnervación simpática renal es una medida efectiva para disminuir la presión sanguínea en pacientes con hipertensión resistente a los antihipertensivos.

Por último, debe señalarse que todos los fármacos que disminuyen la presión sanguínea por alteración de la función simpática pueden precipitar efectos compensatorios a través de mecanismos que no dependen de los nervios adrenérgicos. Por lo tanto, el efecto antihipertensivo de cualquiera de estos

compuestos usado solo puede limitarse por la retención de sodio por el riñón y la expansión del volumen sanguíneo. Por tal motivo, los fármacos antihipertensivos simpaticolíticos son más eficaces cuando se utilizan en combinación con un diurético.

fármacos simpaticolíticos de acción central:

Los fármacos simpaticolíticos de acción central se administraron de forma amplia para el tratamiento de la hipertensión. Con excepción de la clonidina, dichos fármacos rara vez se indican en la actualidad.

Mecanismos y sitios de acción Estos compuestos reducen la emisión simpática desde centros vasomotores en el tronco cerebral, pero permiten que tales centros conserven, o incluso aumenten, su sensibilidad al control por los barorreceptores. De acuerdo con ello, las acciones anti hipertensivas y tóxicas de estos fármacos dependen en general menos de la postura que los efectos de aquellos que actúan en forma directa sobre neuronas simpáticas periféricas. La metildopa (l-α-metil-3,4-dihidroxifenilalanina) es un análogo de l-dopa y se convierte en metildopamina α y metilnoradrenalina α, La metilnoradrenalina α se almacena en vesículas de los nervios adrenérgicos, donde sustituye de modo estequiométrico a la noradrenalina y se libera por la estimulación nerviosa para interactuar con receptores adrenérgicos postsinápticos.

Sin embargo, esa sustitución de la noradrenalina por un falso transmisor en las neuronas periféricas no es la encargada del efecto antihipertensivo de la metildopa, debido a que la metilnoradrenalina α secretada es un agonista eficaz de los receptores adrenérgicos α que media la constricción simpática periférica de las arteriolas y vénulas. En realidad, la acción antihipertensiva de la metildopa es resultado al parecer de la estimulación de los receptores adrenérgicos α centrales por la metilnoradrenalina α o la metildopamina α. La acción antihipertensiva de la clonidina, un derivado de la 2-imidazolina, se descubrió durante pruebas del fármaco para su uso como descongestivo nasal. Después de su inyección intravenosa, la clonidina produce una breve elevación de la presión sanguínea, seguido por hipotensión de mayor duración.

La respuesta presora se debe a la estimulación directa de los receptores adrenérgicos α en las arteriolas. El fármaco se clasifica como agonista parcial de los receptores adrenérgicos α porque también inhibe los efectos presores de otros agonistas α.

Un número considerable de pruebas indica que el efecto hipotensor de la clonidina se ejerce en receptores adrenérgicos α del bulbo raquídeo. En los animales se previene el efecto hipotensor de la clonidina por la administración central de

antagonistas α. La clonidina atenúa el tono simpático y aumenta el parasimpático, lo que tiene como resultado una reducción de la presión sanguínea y bradicardia. La disminución de la presión sanguínea se acompaña de un decremento de la cifra de catecolaminas circulantes. Tales observaciones sugieren que la clonidina sensibiliza a los centros motores del tronco cerebral para su inhibición por barorreflejos.

En consecuencia, los estudios de clonidina y metildopa señalan que en la regulación normal de la presión sanguínea intervienen neuronas adrenérgicas centrales que regulan los reflejos de barorreceptores. La clonidina y la metilnoradrenalina α se unen con mayor fuerza a los receptores adrenérgicos α2 que a los α1. Como se indicó en el capítulo 6, los receptores adrenérgicos α2 se localizan en neuronas adrenérgicas presinápticas, así como en algunos sitios postsinápticos.

Es posible que la clonidina y la metilnoradrenalina α actúen en el cerebro para disminuir la secreción de noradrenalina hacia sitios receptores importantes. De manera alternativa, estos fármacos pueden actuar sobre receptores adrenérgicos α2 postsinápticos para inhibir la actividad de las neuronas correspondientes. Por último, la clonidina también se une a un receptor no adrenérgico, el receptor de imidazolina, que también puede mediar efectos antihipertensivos. La clonidina y la metildopa producen efectos hemodinámicos un poco diferentes: la primera aminora más la frecuencia y el gasto cardiaco que la segunda. Esta diferencia sugiere que dichos fármacos no tienen sitios idénticos de acción. Pueden actuar de manera principal en diferentes grupos de neuronas en los centros vasomotores del tronco cerebral. El guanabenz y la guanfacina son fármacos antihipertensivos de acción central que comparten los efectos de simulación de los receptores adrenérgicos α centrales de la clonidina. No parecen ofrecer ninguna ventaja sobre la clonidina y rara vez se administran.

Metildopa:

La metildopa se utilizó en forma amplia en el pasado, pero hoy se emplea de manera predominante para la hipertensión durante el embarazo. Disminuye la presión sanguínea, en particular por disminución de la resistencia vascular periférica, con decremento variable de la frecuencia y el gasto cardiacos.

Casi todos los reflejos cardiovasculares se mantienen intactos después de la administración de metildopa y la reducción de la presión sanguínea no depende demasiado de la postura. Algunas veces hay hipotensión postural (ortostática), en particular en sujetos con disminución del volumen circulante. Una ventaja

potencial de este fármaco es que provoca disminución de la resistencia vascular renal.

Farmacocinética y dosis:

En el cuadro 11-2 se muestran las características farmacocinéticas de la metildopa. Ésta entra al cerebro a través de un transportador de aminoácidos aromáticos. La dosis usual de la metildopa produce su efecto antihipertensivo máximo en 4 a 6 h y puede persistir hasta 24 h. Su efecto depende de la acumulación y almacenamiento de un metabolito (metilnoradrenalina α) en las vesículas de las terminaciones nerviosas, por lo que la acción persiste después de la desaparición del fármaco original de la circulación.

Toxicidad:

El efecto indeseable más frecuente de la metildopa es la sedación, en particular al inicio del tratamiento. Con la farmacoterapia de largo plazo, los pacientes pueden manifestar lasitud persistente y alteración de la concentración mental. Es posible que tengan pesadillas, alteración del estado mental, vértigo y signos extra piramidales, pero son relativamente infrecuentes. Puede ocurrir galactorrea vinculada con aumento de la secreción de prolactina en varones y mujeres tratados con metildopa. Es probable que esta toxicidad sea mediada por la inhibición de los mecanismos dopaminérgicos en el hipotálamo. Otros efectos adversos importantes de la metildopa son la aparición de una prueba de Coombs positiva (que ocurre en 10 a 20% de los pacientes sometidos a tratamiento durante más de 12 meses), que en ocasiones dificulta las pruebas cruzadas para transfusiones sanguíneas y rara vez se vincula con anemia hemolítica, así como hepatitis y fiebre por fármacos. La interrupción del fármaco produce por lo general una reversión rápida de esas anomalías.

Clonidina:

La disminución de la presión sanguínea por la clonidina es producto del decremento del gasto cardiaco por una frecuencia cardiaca menor y relajación de los vasos de capacitancia, con reducción de la resistencia vascular periférica.

La disminución de la presión sanguínea por la clonidina se logra por reducción de la resistencia vascular y mantenimiento del riego sanguíneo renales. Al igual que la metildopa, la clonidina disminuye la presión sanguínea en decúbito dorsal y sólo rara vez causa hipo- tensión postural. No se observan efectos presores de la clonidina después de la ingestión de dosis terapéuticas, pero una hipertensión considerable puede complicar una sobredosis masiva. Farmacocinética y dosis En el cuadro 11-2 se muestran las características farmacocinéticas comunes. La clonidina

es liposoluble e ingresa con rapidez al cerebro desde la circulación. En virtud de su semivida relativamente breve y el hecho de que el efecto antihipertensivo tiene relación directa con su concentración sanguínea, la clonidina oral debe administrarse cada 12 h (o en la forma de parche; véase más adelante) para mantener el control uniforme de la presión sanguínea. Sin embargo, a diferencia de la metildopa, la curva de dosis-respuesta de la clonidina es tal que el aumento de la dosis es más eficaz (aunque también más tóxico). Asimismo, se dispone de una preparación transdérmica de clonidina que aminora la presión sanguínea durante siete días después de una sola aplicación. Esta presentación parece producir menos sedación que los comprimidos, pero a menudo se vincula con reacciones cutáneas locales.

Toxicidad:

Son frecuentes la boca seca y la sedación, ambos efectos de mediación central y dependientes de la dosis, que coinciden de manera temporal con el efecto antihipertensivo del fármaco. La clonidina no debe administrarse a pacientes con riesgo de depresión del sistema nervioso y es conveniente retirarla si ocurre ésta durante su administración. El tratamiento concomitante con depresivos tricíclicos puede bloquear el efecto antihipertensivo de la clonidina. Dicha interacción puede deberse a la acción de bloqueo de los receptores adrenérgicos α por los preparados tricíclicos. Es posible que la abstinencia de clonidina después de un uso prolongado, en particular a dosis altas (más de 1 mg/día), precipite una crisis hipertensiva que pone en riesgo la vida, mediada por un aumento de la actividad nerviosa simpática. Los pacientes presentan nerviosismo, taquicardia, cefalea y diaforesis después de omitir una o dos dosis del fármaco. Debido a tal riesgo, es preciso informar a todos los pacientes que la reciben acerca de su interrupción súbita. Cuando se decide discontinuarla, debe hacerse en forma gradual, en tanto se sustituye con otros antihipertensivos. El tratamiento de la crisis hipertensiva consta de la reinstitución del tratamiento con clonidina o la administración de antagonistas de receptores adrenérgicos α y β.

Fármaco bloqueadores neuronales adrenérgico:

Esto fármacos reducen la presión arterial previniendo la liberación fisiológica normal de la noradrenalina a partir de neuronas simpáticas posganglionares.

Guanetidina: En dosis de suficiente magnitud, la guanetidina puede producir simpaticólisis intensa; durante muchos años, su gran eficacia la hizo el fármaco principal para el tratamiento externo de la hipertensión grave. Por el mismo motivo, la guanetidina puede generar todos los efectos tóxicos esperados de la “simpatectomía farmacológica”, incluidos la hipotensión postural, la diarrea y la

alteración de la eyaculación. Por tales efectos adversos, dicho fármaco se usa rara vez en la actualidad. La guanetidina es muy polar para ingresar al sistema nervioso central. Como resultado, el fármaco carece de los efectos centrales observados con muchos de los agentes antidepresores descritos en este capítulo. El guanadrel es un fármaco similar a la guanetidina, disponible en Estados Unidos. La betanidina y el debrisoquín, antihipertensivos no disponibles para uso clínico en Estados Unidos, son similares.

Mecanismo y sitios de:

Acción La guanetidina inhibe la secreción de noradrenalina por terminaciones nerviosas simpáticas, efecto tal vez encargado de casi toda la simpaticólisis que ocurre en los pacientes; se transporta a través de la membrana de los nervios simpáticos por algún mecanismo del traslado de la misma noradrenalina (NET, captación 1) y su captación es indispensable para la acción del fármaco. Una vez que la guanetidina ingresa al nervio, se concentra en las vesículas de transmisores, donde sustituye a la noradrenalina. Debido a ese cambio, el fármaco causa agotamiento gradual de las reservas de noradrenalina en la terminación nerviosa. Puesto que la captación neuronal es necesaria para la actividad hipotensora de la guanetidina, los fármacos que bloquean el proceso de captación de catecolaminas o que desplazan aminas de la terminal nerviosa impiden sus efectos. Éstos incluyen cocaína, anfetamina, antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y fenoxibenzamina.

Farmacocinética y dosis:

Debido a la semivida prolongada de la guanetidina (cinco días), el inicio de la simpaticólisis es gradual (máximo efecto en una a dos semanas) y persiste durante un periodo comparable después del cese de su administración. La dosis no debe aumentarse de ordinario a intervalos menores de dos semanas.

Toxicidad:

El uso terapéutico de la guanetidina se vincula a menudo con hipo- tensión postural sintomática y consecutiva al ejercicio, en particular cuando la dosis es alta. La simpaticólisis inducida por la guanetidina en los varones puede relacionarse con eyaculación retrasada o retrógrada (hacia la vejiga). La guanetidina provoca casi siempre diarrea, que resulta de un aumento de la motilidad gastrointestinal por pre- dominio parasimpático en el control de la actividad del músculo liso del tubo digestivo. Las interacciones con otros fármacos pueden complicar el trata- miento con guanetidina. Los agentes simpaticomiméticos a las dosis disponibles en preparados para el resfrío que se obtienen sin prescripción médica pueden producir hipertensión en individuos que toman guanetidina. De manera similar, dicho fármaco puede ocasionar crisis hipertensivas por liberación de catecolaminas

en personas con feocromocitoma. Cuando se administran antidepresivos tricíclicos a pacientes que consumen guanetidina, el efecto antihipertensivo del fármaco se atenúa y puede ocurrir hipertensión grave.

Reserpina:

La reserpina, un alcaloide extraído de las raíces de la planta hindú Rauwolfia serpentina, fue uno de los primeros fármacos eficaces usa- dos a gran escala para tratar la hipertensión. En la actualidad es poco común su empleo por sus efectos adversos.

Mecanismo y sitios de acción:

La reserpina bloquea la capacidad de las vesículas de los transmisores aminérgicos de captar y almacenar aminas biógenas, tal vez con interferencia con un transportador vinculado con membrana vesicular (VMAT, vesicular membraneassociated transporte, efecto que ocurre en todo el cuerpo y causa agotamiento de noradrenalina, dopamina y serotonina en neuronas centrales y periféricas. Los gránulos cromafines en la médula suprarrenal también pierden sus reservas de catecolaminas, aunque en menor grado que las vesículas neuronales. Los efectos de la reserpina sobre las vesículas adrenérgicas parecen irreversibles; durante muchos días permanecen cantidades mínimas del fármaco unidas a las membranas vesiculares. El agotamiento de aminas periféricas tal vez contribuya con gran parte del efecto antihipertensivo beneficioso de la reserpina, pero no puede descartarse un componente central. Este fármaco ingresa con facilidad al cerebro y el agotamiento de las reservas de aminas cerebrales causa sedación, depresión mental y síntomas de parkinsonismo. A las dosis más bajas usadas para el tratamiento de la hipertensión leve, la reserpina reduce la presión sanguínea por una combinación de menor gasto cardiaco y reducción de la resistencia vascular periférica.

Farmacocinética y dosis:

Toxicidad:

A las dosis bajas a las que suele administrarse, la reserpina produce poca hipotensión postural; gran parte de sus efectos indeseados es resultado de acciones en el cerebro o el aparato digestivo.

Las dosis elevadas de reserpina producen de manera característica sedación, lasitud, pesadillas y depresión mental grave; en ocasiones se presentan incluso en personas que reciben dosis bajas (0.25 mg/ día). Con menor frecuencia, las dosis bajas habituales de la reserpina inducen efectos extra piramidales que simulan la

enfermedad de Parkinson, tal vez como resultado del agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. Si bien estos efectos centrales son infrecuentes, debe señalarse que pueden presentarse en cualquier momento, incluso después de meses de tratamiento sin alteraciones. Los pacientes con antecedente de depresión mental no deben recibir reserpina y si aparece depresión hay que interrumpir el fármaco. La reserpina provoca con frecuencia diarreas leves y cólicas gastrointestinales, así como aumento de la secreción de ácido gástrico. No debe administrarse a pacientes con antecedente de úlcera péptica.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son una clase de medicamentos que se emplean principalmente en el tratamiento de la hipertensión arterial, de las insuficiencia cardíaca crónica y también de la Enfermedad renal crónica y forman parte de la inhibición de una serie de reacciones que regulan la presión sanguínea: el sistema renina angiotensina aldosterona. Las sustancias inhibidoras ECA se descubrieron por primera vez en venenos de serpientes. Los inhibidores ECA más importantes utilizados para tratamientos son el captopril (Capoten), el enalapril, el lisinopril y el ramipril. Por su gran significado terapéutico, éstos se cuentan entre los fármacos más vendidos.

Mecanismo de acción

Estructura de la angiotensina II. Los inhibidores ECA actúan inhibiendo la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), generando dos efectos principales independientes el uno del otro. Por un lado, conllevan una producción reducida de angiotensina II a partir de la angiotensina I, por el otro, inhiben la eliminación de bradiquinina provocando su acumulación.

El mecanismo de acción de los inhibidores IECA consiste en inhibir la enzima que actúa en la conversión de la angiotensina I en angiotensina II,. Esta enzima tiene dos funciones principales en el organismo. Por un lado, se encarga de sintetizar la angiotensina II, un octapéptido (péptido formado por 8 aminoácidos) vasoconstrictor efectivo, a partir de su preestadio inactivo, el decapéptido (10 aminoácidos) angiotensina I, separando dos aminoácidos del extremo C terminal de la molécula. Por el otro, cataliza la eliminación del mediador bradiquinina en productos inactivos.

La vasoconstricción mediada por la angiotensina II es rápida e intensa a nivel de las arteriolas y no tanto a nivel de las venas. La constricción arteriolar aumenta la resistencia vascular periférica con respecto al corazón, aumentando así la presión

arterial.12 La constricción venosa aumenta el retorno venoso. La angiotensina II también aumenta la presión arterial por su efecto renal, disminuyendo la excreción de catión sodio y agua haciendo que el volumen extracelular aumente.

La inhibición de la enzima que convierte la angiotensina en un vasoconstrictor activo, hace que la concentración de angiotensina II, a nivel de los receptores de angiotensina (AT1 y AT2), disminuya. Así, se reduce el tono vascular, lo que atenúa la resistencia vascular sistémica y la presión sanguínea, tanto sistólica como diastólica, disminuye. A continuación, la reducción del nivel de angiotensina II conlleva a una reducción de la secreción de la hormona aldosterona de la glándula suprarrenal y con ello determina el contenido de agua. Se piensa que la angiotensina puede ser producida en otros tejidos incluyendo el corazón. A nivel celular, puede observarse un retroceso de los efectos de los mitógenos inducidos por la angiotensina II en los fibroblastos y los miocitos del corazón, que conllevan alteraciones adversas especialmente tras un infarto de miocardio (remodelación).

La bradiquinina es un potente vasodilatador por medio de la liberación del óxido nítrico y la prostaciclina. Algunos de los IECAs son capaces de mantener la acción de la bradiquinina produciendo una disminución de la resistencia vascular periférica y, por ende, la presión arterial.

En caso de enfermedades renales como la nefropatía diabética los inhibidores ECA ocasionan una reducción de la eliminación de las proteínas (proteinuria) y previenen el avance de la enfermedad (nefroprotección).

La inhibición de la eliminación de la bradiquinina supone contrariamente su acumulación y los efectos secundarios relacionados con ella.

Mecanismo de efecto molecular

También se ha podido explicar el mecanismo de efecto molecular de los inhibidores ECA. Se basa en la similitud de los inhibidores ECA con uno de los extremos de la cadena de péptidos de la angiotensina I. Así, la enzima de conversión de la angiotensina confunde los inhibidores ECA con el Sustrato (bioquímica) fisiológico de la angiotensina I. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con el Sustrato (bioquímica) fisiológico, la enzima, en vez de transformarlos, queda bloqueada por ellos.

Mecanismo de efecto molecular de los inhibidores ECA: Los inhibidores ECA (por ejemplo, enalaprilato) se enlazan en el dominio de unión al ligando de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA, en lugar del Sustrato (bioquímica) de angiotensina I), bloqueando esta enzima.

Indicaciones clínicas

Los inhibidores ECA se emplean principalmente para el tratamiento de la hipertensión, para la que se consideran en muchos casos, tanto solos (tratamiento único o monoterapia) como en combinación con otros hipotensores (tratamiento combinado, especialmente con diuréticos o bloqueadores de canales de calcio), el remedio preferente.6 Por ello se encuentra en el mercado una combinación de productos que combinan un IECA con un diurético tiazida, como es el caso de la hidroclorotiazida en una tableta para la administración directa a pacientes que así lo requieran. Por el contrario, en ciertas formas de hipertensión acompañadas de un nivel reducido de renina en el plasma sanguíneo (por ejemplo, la enfermedad de Crohn), los inhibidores ECA muestran una efectividad insuficiente.

Además, numerosos ensayos clínicos han demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina han permitido reducir la morbilidad y prolongar la vida de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Esto se debe probablemente a la disminución de la postcarga y la reducción de la tensión de la pared del miocardio mediante la reducción de la angiotensina II

Incluso tras infartos de miocardio se emplean los inhibidores ECA los cuales han reducido la morbilidad y mortalidad en los pacientes así tratados. Se ha demostrado que el enalapril mejora considerablemente la calidad de vida en pacientes con disfunción ventricular izquierda disminuyendo la velocidad de aparición de agrandamiento ventricular.

Otra indicación de los inhibidores ECA es la nefropatía diabética, tanto en la prevención de la enfermedad como en sus estados iniciales. Los IECA preservan la función renal independiente del control de la tensión arterial y disminuyen la proteinuria tanto en pacientes diabéticos normotensos como hipertensos.9 Aunque no siempre se logra impedir el progreso de una nefropatía diabética, los IECA tienden a revertir la fase de microalbuminuria de la enfermedad.

Efectos secundarios

La mayoría de los efectos secundarios de los inhibidores ECA se relacionan con una eliminación y una acumulación lentas de la bradiquinina. Entre ellas, se encuentran reacciones cutáneas como los exantemas (0,1 - 1%) y la urticaria en hasta un 10% de los pacientes. Por el contrario, raras veces se observan reacciones alérgicas cutáneas graves (< 0,01%). El efecto secundario considerado característico de los inhibidores ECA, la aparición de edemas angioneuróticos, se ha podido observar de forma muy aislada (0,01 -0,1%).

La mayoría de efectos secundarios que afectan a las vías respiratorias igualmente se pueden relacionar con la acumulación de bradiquinina. Entre ellas se encuentran la tos seca,11 la disfonía y el dolor de garganta (0,1 - 1%). Igualmente, pueden aparecer ataques de asma e insuficiencia respiratoria, si bien también suelen ser inusuales (0,01 - 0,1%).

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA el paciente puede sufrir una fuerte hipotensión independientemente de la acción de la bradiquinina. En consecuencia, pueden observarse mareos, dolor de cabeza y sopor (0,1 - 1%). Sólo en casos aislados se han registrado episodios cardiovasculares graves, como anginas de pecho, infarto de miocardio y síncopes. Por razón de su efecto sobre el contenido de agua y electrolitos en el cuerpo, el uso de IECAs puede producir en ciertos pacientes trastornos renales funcionales (0,1 - 1%). En cambio, muy raras veces se ha observado una proteinuria (eliminación de las proteínas en la orina) (0,01 - 0,1%).

Los efectos del sistema-renina-angiotensina-aldosterona con reducción de la secreción de aldosterona son los responsables de otro efecto indeseado de los IECA: la aldosterona potencia, por un lado, la reabsorción de sodio y agua en los riñones y, por el otro, facilita la eliminación de potasio. Una concentración reducida de aldosterona provoca el efecto contrario: una mayor eliminación de sodio y agua por los riñones y una retención superior de potasio en el cuerpo. De esto modo, puede llegar a producirse una hiperpotasemia, peligrosa especialmente para el corazón, frecuente en pacientes diabéticos y con insuficiencia renal. Raras veces se produce una hiponatremia. Ello tiene importancia en intervenciones quirúrgicas de pacientes que usan IECAs crónicamente, aumentando el riesgo de trastornos en el balance hídrico durante la operación por la administración de anestesia, el cual a su vez disminuye el volumen hídrico que llega al ventrículo cardíaco, causando mayor hipotensión de lo deseado.

Puesto que los inhibidores de la ECA pueden ocasionar durante el embarazo, entre otros, hipotensión fetal, insuficiencia renal, trastornos del crecimiento y formación ósea en el bebé, además de estar relacionados con una tasa de mortalidad elevada, no deben administrarse durante este periodo y deben sustituirse por otras medidas terapéuticas indicadas.

Fármacos

Actualmente, en muchos países están autorizados los siguientes inhibidores ECA como fármacos:

Benazepril, Enalapril, Captopril CilazaprilFosinoprilLisinopril MoexiprilPerindopril Quinapril Ramipril Espirapril, TrandolaprilZofenopril.

LOS ANTAGONISTAS O BLOQUEANTES DEL CALCIO.

Los antagonistas del calcio llamados también bloqueantes de la entrada de calcio, inhiben la función de los conductos del calcio.

Son una serie de compuestos orgánicos cuyas fórmulas difieren profundamente entre sí, pero tiene el común denominador de bloquear las corrientes iónicas del calcio a través de los canales lentos de la membrana celular e impedir la entrada de este ion al citoplasma.

La presencia del calcio es imprescindible para la contractilidad muscular y de acuerdo con la diferente reserva de este ion en el retículo sarcoplasmático de las miofibrillas, su ausencia se hace notar con mayor intensidad en el músculo liso que en el miocardio y el músculo estriado. Por esta razón, la acción de los antagonistas del calcio es mayor sobre el músculo liso de las paredes.

Propiedades químicas. 

Los antagonistas de múltiples conductos de calcio cuyo uso clínico ha sido aprobado en Estados Unidos poseen diversas estructuras químicas. Los antagonistas del calcio utilizados en seres humanos incluyen el compuesto fenilalquil- amínico verapamilo, el diltiazem, una benzotiazepina e innumerables dihidropiridínicos que incluyen nifedipina, amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nisoldipina y nimodipina. Los medicamentos en cuestión han sido agrupados dentro de la categoría de “antagonistas del calcio”, pero existen diferencias fundamentales entre el verapamilo, el diltiazem y las dihidropirinas en particular.

Mecanismos de acción. 

La mayor concentración de calcio citosólico hace que aumente la contracción en células de músculo liso de corazón y vasos. La penetración de calcio extracelular es más importante para inducir la contracción de los miocitos cardiacos (liberación de calcio inducida por calcio). La liberación de dicho ion desde sitios de almacenamiento intracelular también contribuye a la contracción del músculo liso vascular, particularmente en algunos lechos vasculares. Las concentraciones de calcio citosólico pueden aumentar por medio de diversos estímulos contráctiles en miocitos de músculo liso vascular. Muchas hormonas y autacoides incrementan la penetración de calcio, por medio de los llamados conductos operados por los receptores, en tanto que los aumentos de las concentraciones externas de potasio y estímulos eléctricos despolarizantes aumentan la penetración de calcio por medio de conductos sensibles a voltaje u “operados por potencial”.

Antagonistas del calcio: estructuras químicas y algunos efectos relativos en el aparato cardiovascular. Los efectos relativos son cuantificados desde sin efecto (0) hasta notable (5), NR, no cuantificado.

Nombre genérico: Amlodipina.

Vaso dilatación (Flujo coronario): 5 Supresión de la contractilidad del corazón: 1 Supresión del automatismo (Nódulo SA): 1 Supresión de la conducción (Nódulo AV): 0

Nombre genérico: Felodipina.

Vaso dilatación (Flujo coronario): 5 Supresión de la contractilidad del corazón: 1 Supresión del automatismo (Nódulo SA): 1 Supresión de la conducción (Nódulo AV): 0

Nombre genérico: Isradipina

Vaso dilatación (Flujo coronario): NR Supresión de la contractilidad del corazón: NR Supresión del automatismo (Nódulo SA): NR Supresión de la conducción (Nódulo AV): NR

Nombre genérico: Nicardipina.

Vaso dilatación (Flujo coronario): 5 Supresión de la contractilidad del corazón: 0 Supresión del automatismo (Nódulo SA): 1 Supresión de la conducción (Nódulo AV): 0

Nombre genérico: Nifedipina.

Vaso dilatación (Flujo coronario): 5 Supresión de la contractilidad del corazón: 1 Supresión del automatismo (Nódulo SA): 1 Supresión de la conducción (Nódulo AV): 0

Nombre genérico: Diltiazem.

Vaso dilatación (Flujo coronario): 3 Supresión de la contractilidad del corazón: 2 Supresión del automatismo (Nódulo SA): 5 Supresión de la conducción (Nódulo AV): 4

Nombre genérico: Verapamilo.

Vaso dilatación (Flujo coronario): 4 Supresión de la contractilidad del corazón: 4 Supresión del automatismo (Nódulo SA): 5 Supresión de la conducción (Nódulo AV): 5

VASODILATADORES

Existe una gran variedad de drogas vasodilatadoras, de uso creciente en diferentes patologías cardiovasculares: insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, valvulopatías, hipertensión arterial, etc. Se pueden dividir de acuerdo al territorio vascular sobre el cual actúan de preferencia: territorio venoso (v.gr.: nitritos), territorio arterial (v.gr.: Ca+ antagonistas, hidralazina) o mixtos, v.gr.: inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA), prazosin, nitroprusiato de sodio.

A continuación analizaremos los de uso más frecuente en patología cardíaca: Nitritos, Ca+ antagonistas e inhibidores de la ECA.

Nitritos

Los nitritos son drogas que producen una vasodilatación por efecto directo sobre la pared vascular y tienen máximo efecto sobre el territorio venoso y en menor grado en las coronarias.

Producen aumento de la capacitancia venosa, con disminución del retorno venoso. Su uso puede acompañarse de cierto grado de taquicardia y pueden producir hipotensión, especialmente en pacientes hipovolémicos o de mayor edad.

Están indicados en los pacientes con angina, principalmente porque la reducción del retorno venoso se acompaña de una disminución del volumen ventricular, con disminución del consumo de O2 miocárdico y secundariamente, por su efecto vasodilatador en el territorio coronario.

También se utilizan en pacientes con Insuficiencia cardíaca, por el aumento de la capacitancia venosa y la reducción del retorno.

Los más utilizados son la Nitroglicerina, por vía sublingual o intravenosa y el Isosorbide Dinitrato, por vía oral o sublingual.

Otro vasodilatador de acción directa sobre la pared vascular, con efecto dilatador arterial y venoso, es el Nitroprusiato de Sodio. Es una droga de muy corta acción, que se usa por vía intravenosa, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y emergencias hipertensivas.

Calcio Antagonistas

Los Ca+ antagonistas son drogas con efecto sobre la musculatura vascular (efecto vasodilatador arterial y coronario), sobre el nódulo A-V (efecto antiarrítmico y bradicardizante) y sobre los miocitos (efecto inótropo negativo).Comúnmente se utilizan 3 drogas de esta familia, cuya actividad como vasodilatador, antiarrítmico e inótropo negativo se puede esquematizar como sigue:

Droga Vasodilatador Nódulo A-V Inótropo negativo

Nifedipino (+++) (-) (+)Diltiazem (++) (+) (+)Verapamil (+) (++) (++)

Dadas sus características, el Nifedipino y el Diltiazem se utilizan de preferencia en pacientes con angina de pecho o hipertensión arterial sistémica y pulmonar. El Nifedipino administrado por vía sub-lingual es particularmente útil en el tratamiento de las crisis hipertensivas. El Verapamil, por vía oral, se indica de preferencia en pacientes con hipertensión arterial o miocardiopatía hipertrófica y por vía intravenosa, como antiarrítmico en episodios de TPSV. En los pacientes con insuficiencia cardíaca, la utilización de los Ca+ antagonistas está limitado por su efecto inótropo negativo.

Inhibidores de la ECA.

Los inhibidores de la ECA son medicamentos de relativamente reciente introducción, cuyos efectos aún no terminamos de conocer.

Como vasodilatadores, sus efectos principales son:

Inhiben la conversión de la Angiotensina I (inactiva) a Angiotensina II (activa), lo que produce un efecto vasodilatador venoso y arterial;

Tienen efecto anti-aldosterónico, por lo que inhiben la retención de Na que se observa con el uso de otros vasodilatadores arteriales;

Retardan la degradación de bradicininas, lo que refuerza su efecto vasodilatador.

Estas características hacen que su acción vasodilatadora se acompañe de una respuesta neurohormonal más "fisiológica" que la observada con otros vasodilatadores.

Existen evidencias de que además de su efecto vasodilatador, tienen efectos benéficos directos sobre la pared vascular y sobre el miocardio, probablemente por acción sobre la matriz de colágeno. Han demostrado que previenen la aparición de hipertrofia miocárdica experimental y hay evidencias de que favorecen la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes hipertensos. En todo caso, los beneficios clínicos observados en el seguimiento a largo plazo de pacientes con insuficiencia cardíaca o cardiopatía isquémica, superan a los observados con el uso de otros vasodilatadores.

Sus indicaciones más importantes son el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca y de la Hipertensión Arterial.

Los primeros y mejor conocidos son el Captopril y el Enalapril. Deben utilizarse comenzando con dosis bajas, porque su efecto hipotensor es dosis dependiente. Además, pueden producir aumento de la Creatinina, por disminución de la perfusión renal y retención de Potasio, por su efecto antialdosterónico.

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II

Estos fármacos bloquean el receptor de la angiotensina II y por tanto interfieren con el sistema renina-angiotensina. Los antagonista del receptor de angiotensina II y los inhibidores de la ECA son igual de eficaces como antihipertensivos; los antagonista del receptor de angiotensina II pueden proporcionar más beneficios al bloquear la ECA tisular. Las dos clases tienen los mismos efectos beneficiosos en los pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o con nefropatía debida a una diabetes de tipo 1. Un antagonista del receptor de angiotensina II usado con inhibidor de la ECA o un β-bloqueante disminuye la frecuencia de hospitalización en los pacientes con IC. Los antagonistas del receptor de angiotensina II pueden empezar a administrarse con seguridad en los pacientes < 60 años con una creatinina sérica inicial ≤ 3 mg/dl.

La incidencia de efectos adversos es baja; el angioedema se produce con mucho menos frecuencia que con los inhibidores de la ECA. Las precauciones del uso de los antagonistas del receptor de angiotensina II en los pacientes con hipertensión arterial reno vascular, hipovolemia e IC grave son las mismas que para los inhibidores de la ECA.

Fármacos antagonistas del receptor de angiotensina II

FÁRMACOS DOSIS HABITUAL (mg) EFECTOS ADVERSOSCandesartán 8-32 1 v/d Vértigo, angioedema(muyEprosartán 400-1200 1 v/d raro); teóricamente; los

mis-Ibesartán 75-300 1 v/d mos efectos adversos deLosartán 25-100 1 v/d los inhibidores de la ECAOlmesartán 20-40 1 v/d sobre la función renalTelmisartán 20-80 1 v/d (excepto proteinuria y

neutropenia), el K séricoValsartán 80-320 1 v/d y la PA.

INHIBIDORES DE LA RENINA.

Son un grupo de fármacos que se empleen fundamentalmente para la hipertensión arterial. Suelen ser seguros y bien tolerados.

¿Que son los inhibidores de la renina?

Los inhibidores de la renina están muy relacionados con los IECA por que al igual que ellos actúan bloqueando el sistema renina-angiotensina, uno de los mecanismos más importantes que tiene el cuerpo para regular la tensión arterial. Como su propio nombre indica estos medicamentos actúan reduciendo actividad de la renina que es el primer de este sistema

Los inhibidores de la renina son fármacos muy útiles para el tratamiento de la hipertensión arterial. Además también se está investigando si como ocurre con los IECA pueden ser eficaces para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

ALISKIREN

Mecanismo de acción: desde el punto de vista farmacológico, el aliskiren se comporta como antagonista competitivo del angiotensinogeno en la renina, ya que ocupa el sitio activo de la enzima e impide que lo haga el angiotensinogeno y por tanto su conversión a angiotensina I.

Farmacocinetica: al administrarse por vía oral a varones normales normotensos, a dosis entre 40 y 1800 mg/día aliskiren se absorbe rápidamente y alcanza la concentración plasmática máxima entre 2 a 4 horas después de su administración, tanto en dosis única como en varias dosis

La biodisponibilidad de aliskiren por vía oral es del 1.5 al 2.6 %

Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis administrada, siempre que esta sea mayor de 80 mg. En dosis única diaria se alcanza una concentración plasmática estable al séptimo día.

El volumen aparente de distribución es de 135 l lo que indica una distribución amplia en el organismo

Farmacodinamia: la administración de dosis de hasta 640 mg de aliskiren en voluntarios sanos produce una reducción, depende de las dosis y las concentraciones de angiotensina I y II y aldosterona

Reacciones adversas: en general se trata de fármacos seguros y bien tolerados. Los principales efectos secundarios aparecen si se produce una bajada excesiva de la presión arterial, que puede dar lugar a mareos o sensaciones de debilidad. En algunos casos bastante infrecuentes puede causar diarrea. Con los datos que tenemos hasta ahora parece que no producen tos, uno de los problemas que a veces aparecen con los IECA. En casos excepcionales pueden ser causas de reacciones alérgicas, no se deben tomar durante embarazo ni lactancia.

LOS DIURÉTICOS:

Son fármacos que estimulan la excreción renal de agua y electrólitos, como consecuencia de su acción perturbadora sobre el transporte iónico a lo largo de la nefrona. Su objetivo fundamental es conseguir un balance negativo de agua, pero los diuréticos no actúan directamente sobre el agua, sino a través del sodio (diuréticos natriuréticos) o de la osmolaridad (diuréticos osmóticos). De acuerdo con ello, la finalidad principal de los diuréticos se dirige al tratamiento de los edemas. Ellos pueden modificar otros iones y alterar otras funciones, de ahí que se utilicen también en otras enfermedades, como la hipertensión arterial, las hipercalcemias, la diabetes insípida, el glaucoma, las intoxicaciones, etc.

Cada segmento de la nefrona posee en su epitelio mecanismos especializados en el transporte de determinados iones; por lo tanto, la acción del diurético en un segmento determinado provocará un patrón característico de eliminación de agua y electrólitos. Y, viceversa, a partir de un patrón de eliminación iónica se puede deducir, al menos de manera aproximada, el segmento donde el diurético actúa.

Mecanismos tubulares de transporte Túbulo proximal

Unos dos tercios del líquido filtrado en el glomérulo se reabsorben en el túbulo proximal de forma isosmótica; esto se debe a la gran capacidad de reabsorción de cloruro sódico y bicarbonato sódico y a la gran permeabilidad de este epitelio para el agua.

Asa de Henle El asa actúa como un sistema multiplicador contracorriente y las vasas rectas que la acompañan se comportan como un sistema de intercambio contracorriente. Ello determina la producción de un ambiente hipertónico homogéneamente creciente en el espacio intersticial, a medida que se avanza desde la corteza hacia la médula renal.

Túbulo contorneado distal y tubo colector En el túbulo contorneado distal y tubo colector, la reabsorción de sodio alcanza el 5-10 % del sodio filtrado. La porción final del túbulo contorneado distal presenta un epitelio que, poco a poco, se va transformando en el tubo colector, el cual se caracteriza por su capacidad de ser modificado por la hormona antidiurética.

Sitios de acción de los diuréticos.

En los segmentos diluyentes medular y cortical La inhibición del transporte de Na+ en la médula reducirá la hipertonía del espacio intersticial; en consecuencia, en situación de hidropenia (es decir, en presencia de ADH) no habrá reabsorción de agua en el tubo colector y, por lo tanto, disminuirá su capacidad de concentrar orina:

Los diuréticos que actúan en estos segmentos donde la reabsorción de Na+ alcanza el 25 % consiguen diuresis más copiosas, superando la fracción de extracción de Na+ el 15 %, es decir, eliminan más del 15 % del Na+ filtrado. A estos diuréticos se les denomina: diuréticos del asa.

En el segmento diluyente cortical y primer segmento del túbulo distal La acción inhibidora de la reabsorción de Na+ en estos segmentos no repercute sobre la hipertonía de la masa renal medular. Los diuréticos que actúan en este sitio producen diuresis moderadas, con fracciones de extracción de Na+ entre el 5 y el 10 %.

En el segmento final del túbulo contorneado distal-tubo colector La repercusión de la inhibición de reabsorción de Na+ en este segmento sobre la producción de agua libre es escasa; de hecho, las diuresis obtenidas son de escasa cuantía, siendo las fracciones de extracción de sodio inferiores al 5 %.

En el túbulo contorneado proximal Los diuréticos que actúan en este segmento ven contrarrestada su acción por mecanismos compensadores, de ahí que la diuresis que ocasionan sea escasa, con extracciones de Na+ inferiores al 5 %.

CLASIFICACIÓN DE LOS DIURÉTICOS La clasificación que predomina actualmente es la que combina, en lo posible, la eficacia diurética, con el sitio de acción y con la estructura química.

a) Diuréticos de máxima eficacia. Actúan en los segmentos diluyentes; la fracción de eliminación de Na+ es superior al 15 %. Los más importantes son los sulfamoilbenzoatos furosemida, bumetanida y piretanida, el derivado de la sulfonilurea torasemida (torsemida), el derivado del ácido fenoxiacético ácido etacrínico y la tiazolidona etozolina.

b) Diuréticos de eficacia mediana. Actúan en la porción final del segmento diluyente cortical y en el primer segmento del túbulo distal; la fracción de eliminación de Na+ es del 5-10 %. Pertenecen a este grupo las benzotiadiazinas (tiazidas e hidrotiazidas): hidroclorotiazida, altizida, bendroflumetiazida y mebutizida; sus derivados son clopamida, clortalidona, indapamida, xipamiday quinetazona.

c) Diuréticos de eficacia ligera. La fracción de eliminación de Na+ es inferior al 5 %. Su sitio de acción es variable: - Ahorradores de K+: actuán en el último segmento del túbulo distal por inhibición de la aldosterona: espironolactona y canrenoato de potasio, o con independencia de la aldosterona: amilorida y triamtereno. - Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida y diclorfenamida -Agentes osmóticos: actúan en el túbulo proximal: manitol e isosorbida.

Son diuréticos que producen una diuresis copiosa y, en general, de corta duración. Su sitio crítico de acción es el segmento diluyente medular y cortical, y concretamente el epitelio de la porción o segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle, razón por la cual frecuentemente son denominados diuréticos del asa.

MECANISMO DE ACCIÓN La furosemida y demás diuréticos del asa se fijan a la proteína cotransportadora

Na+-K+-2Cl– situada en la membrana luminal del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle y la inhiben; en consecuencia impiden este importante transporte de iones.

Los diuréticos del asa inhiben también la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en la rama gruesa ascendente, con lo que incrementan su eliminación.

FARMACOCINÉTICA Se absorben bien por vía oral: la biodisponibilidad de la furosemida es del 50 % y la de la bumetanida, del 90-95 %. Inician su acción, por vía oral, a los 10-30 min y alcanzan el efecto máximo a los 20-40 min con una duración de 4-6 horas. Por vía IV, el comienzo de la acción se aprecia en 2-5 min, pero esta ventaja es útil sólo en circunstancias muy urgentes, como el edema agudo de pulmón.

Todos ellos se unen intensamente a las proteínas plasmáticas (> 95 %), por lo que son filtrados en el glomérulo en escasa cantidad.

La eliminación de los diuréticos del asa es variable. Todos ellos son excretados parcialmente por orina en forma activa.

REACCIONES ADVERSAS. La mayoría de las reacciones adversas derivan de la propia acción diurética y su incidencia y gravedad dependen de la intensidad del tratamiento y de la propia enfermedad base del paciente. Destacan la hipopotasemia y la alcalosis hipoclorémica, la hipovolemia y la retracción del volumen extracelular.

1. Diuréticos De AsaLos diuréticos que estudiaremos a continuación tienen la siguiente característica:Osm urinariaOsm plasmáticaCuando los diuréticos están trabajando en pleno y se divide la osmolaridad urinaria entre la osmolaridad plasmática siempre da uno. Esto significa que tanto la orina como el plasma tienen la misma osmolaridad. Las funciones de la nefrona que hacen cambiar la osmolaridad de la orina son la concentración y la dilución; la parte de la nefrona encargada de estas funciones es el Asa de Henle. De aquí se puede inferir que la estructura sobre la cual se está trabajando es ésta.Clasificación y prototipoLa Furosemida es la droga prototipo de este grupo (no quiere decir que sea la única ni la mejor). Ella y Bumetamida son derivados de la Sulfonamida. Los diuréticos de Asa son de acción relativamente corta, por lo que se necesitaran numerosas dosis

para mantener la acción; la diuresis ocurre durante cuatro horas después de una dosis, siendo ésta violenta.Mecanismo de acciónInhiben el transporte de sodio, potasio y cloro, y reducen la diferencia de potencial positiva en la luz tubular del Asa de Henle (ahí es donde bloquean ese movimiento de iones).Para comprender el mecanismo de acción de este tipo de diuréticos es necesario recordar las características del Asa de Henle:

Rama delgada del Asa de Henle: no participa en la resorción activa de sal, pero contribuye a la resorción de agua (es permeable al agua). El agua es extraída de la rama descendente delgada del asa de Henle por fuerzas osmóticas generadas en el intersticio medular hipertónico. Como sucede en el túbulo proximal, los solutos no permeantes como manitol o glucosa presentes en la luz se opondrán a la extracción de agua y aumentarán la entrega de ésta a sitios más distales. Así, la rama delgada es un sitio adicional de acción para los diuréticos osmóticos.

Rama ascendente gruesa del Asa de Henle: reabsorbe de forma activa NaCl de la luz (alrededor del 35% del Na+ filtrado) pero a diferencia del túbulo proximal y la rama delgada, es un extremo impermeable al agua. Por tanto, la resorción de sal en la rama ascendente gruesa diluye el líquido tubular, lo cual es la causa de su designación como "segmento diluyente". Las porciones medulares de esta rama contribuyen a la hipertonicidad medular y, por ello, también desempeñan un papel importante en la concentración de la orina. La rama ascendente gruesa del Asa de Henle posee en su membrana luminal un sistema de transporte de NaCl, que es un cotransportador de Na+/K+/2Cl-. Este es bloqueado selectivamente por diuréticos conocidos como diuréticos de Asa.

El transportador de Na+/K+/2Cl- es en sí eléctricamente neutro (se cotransportan dos cationes y dos aniones), la acción del transportador conduce a la acumulación de un exceso de K+ dentro de la célula, ya que la Na+/K+ ATPAsa también está bombeando K+ al interior de la célula desde el intersticio (lado basolateral). Esto da por resultado la disfunción retrógrada de K+ al interior de la luz tubular, que causa el desarrollo de un potencial eléctrico positivo en la luz. Este potencial eléctrico proporciona la fuerza impulsora para la resorción de los cationes divalentes -Mg2+ y Ca2+- a través de la vía paracelular (entre células). Por tanto, la inhibición del transporte de sal en la rama ascendente gruesa, por diuréticos de asa, ocasiona un incremento en la excreción urinaria de estos cationes divalentes Mg2+ y Ca2+ además de NaCl.

La función del Asa de Henle es concentrar el intersticio de 300 miliosmoles, por arriba del Asa a 1200 miliosmoles, por abajo del Asa. Al transportar electrolitos al interior de la médula, lo que hace el Asa de Henle es concentrar el intersticio, por

lo que al bloquear el movimiento de iones en el Asa esto no sucede. Conforme se van reabsorbiendo electrolitos y agua, el intersticio se va concentrando hasta llegar a una concentración máxima de 1200 miliosmoles. Esto lo hace con el objeto de que, dependiendo de la permeabilidad que tenga el tubo colector, se reabsorba o no se reabsorba agua; se reabsorbe agua porque la orina va bien diluida. Si hay permeabilidad al agua las osmolaridades se van equilibrando; si no hay permeabilidad al agua aunque la osmolaridad intersticial sea alta (1200 mOsm) el agua sale como entra en el túbulo distal.Si se bloquea la reabsorción de Na+ o de otros electrolitos en el Asa de Henle, lo que se logra es cambiar la concentración del intersticio, mediante un cambio de la funcionabilidad (u objetivo) del Asa, ya que no se reabsorben los electrolitos excretándose estos en la orina. Si se reabsorbieran, concentraran este intersticio, y al concentrarlo se le absorbe agua a la orina y se concentra a la vez la orina; si el Asa no fuera permeable al agua, la deja ir y se excreta la orina diluida.Los Diuréticos de Asa bloquean la reabsorción de electrolitos para que no se concentre la médula, y si la médula tiene una osmolaridad igual a la del plasma, la orina sale con una osmolaridad igual a la del plasma. Las funciones de la médula que se ha bloqueado son la concentración-dilución. La médula tiene esta función para mantener la osmolaridad; el encargado de mantener la osmolaridad en 300 miliosmoles es el Asa de Henle en paralelo con distal y colector, juntos como un sistema. Estas drogas bloquean ese sistema produciendo una diuresis maravillosa trayendo como consecuencia que la osmolaridad del plasma cambie. Los diuréticos de este tipo son extremadamente peligrosos, hay que tener mucho cuidado con su uso.EfectosEl Asa de Henle es responsable de la reabsorción de una gran cantidad de sodio (no tan grande como la del túbulo distal, sino tal vez de un 20 a 30 %), por lo tanto una dosis de un diurético de Asa produce una masiva diuresis de cloruro de sodio (NaCl). Inhiben selectivamente la resorción de NaCl en la rama ascendente gruesa del Asa. La habilidad para concentrar de la nefrona se ve reducida porque el Asa de Henle es el sitio de concentración significativa de la orina (el Asa es la encarga de mantener la osmolaridad del plasma en 300 mOsm). La pérdida del potencial positivo en el interior reduce la reabsorción de cationes divalentes también (Mg2+ y Ca2+), y la excreción de calcio y magnesio está significativamente aumentada. En trastornos que producen hipercalcemia, la excreción de calcio puede aumentarse considerablemente combinando agentes de asa con infusiones salinas. Hay hormonas que afectan el Calcio como la hormona paratiroidea, calcitonina, vitamina D, etc.Los derivados del Ácido fenoxiacético (Ejemplo: Ácido etacrínico, que antes era pareja de la Furosemida pero ya no se usa) son efectivas drogas uricosúricas. Estos dos, el ácido etacrínico y la furosemida son los fármacos prototipo de este grupo.

Son uricosúricas porque se han utilizado para aliviar la artritis gotosa (además de colquicina y alopurinol). No se recomienda el uso crónico por sus efectos secundarios: algunas personas utilizan estos fármacos para tratar la hipertensión arterial, pero esto no es adecuado porque el tratamiento es de por vida y lo que se hace con esto es acortar la vida del paciente.Farmacocinética: los agentes de Asa se absorben con rapidez. Se eliminan por secreción renal, así como por filtración glomerular. La duración del efecto de la Furosemida suele ser de 2 a 3 horas. La vida media depende del funcionamiento renal.Uso clínico

La aplicación más frecuente de los diuréticos de Asa es en el tratamiento de los Estados Edematosos, por ejemplo la insuficiencia cardiaca congestiva y ascitis; se pueden usar en estos casos, pero es tan severo el cambio que producen que se puede complicar el cuadro.

Son de particular valor en el Edema Agudo del Pulmón, en la que una acción vasodilatadora sobreagregada (producida por los diuréticos) puede ser de utilidad como papel aditivo. Cuando un paciente llega de emergencia con Edema Agudo de Pulmón se le aplica rápidamente una ampolla de Furosemida endovenosa; porque nos encontramos en un caso de emergencia, necesitamos sacar agua a gran velocidad, agua del edema pulmonar. Una vez que se ha sacado del Edema Agudo del Pulmón no hay que olvidarse suspender la Furosemida y cambiarlo a otro diurético más suave.

Son algunas veces usados en hipertensión arterial, si la respuesta a las tiazidas es inadecuada (por ejemplo a pacientes diabéticos), pero su corta duración de acción es desventajosa.

Una aplicación más rara, pero no menos importante, es en el tratamiento de hipercalcemia severa (ejemplo: las inducidas por carcinomas). La hipercalcemia puede ser una urgencia médica. Como el Asa de Henle es un sitio importante en la resorción del calcio, los diuréticos del asa pueden ser muy específicos para promover la diuresis del calcio. Los diuréticos de Asa no suelen causar hipocalcemia, sin embargo la excreción de Ca2+ puede aumentarse considerablemente combinando agentes de Asa con infusiones salinas.

Las situaciones en las que peligra la vida pueden ser manejadas con grandes dosis de Furosemida unida a suplemento parenteral de electrolitos.

Hiperpotasemia. Pueden aumentar en modo significativo la excreción urinaria de K+.

Insuficiencia renal aguda. Los diuréticos de Asa pueden incrementar el gasto urinario y la excreción de K+ en la insuficiencia renal aguda. Pueden convertir la insuficiencia renal oligúrica en insuficiencia no oligúrica, lo cual facilita el tratamiento del paciente.

Sobredosis de aniones. Bromuro, fluoruro y yoduro se resorben todos en la rama ascendente gruesa, por lo tanto los diuréticos de Asa son útiles para tratar la ingestión tóxica de esos iones.

Estos diuréticos no deben utilizarse crónicamente (durante largo tiempo); la vida media de ellos es corta pero la eficacia es enorme. Hay que estar controlando concentraciones séricas de electrolitos como: K+, Na+, Cl-.Toxicidad

Los diuréticos de Asa inducen alcalosis metabólicas hipocalínicas (baja de potasio): Debido a que grandes cantidades de sodio se presentan a los túbulos colectores, desgaste de potasio es excretado por el riñón, en un esfuerzo por conservar sodio (para ver si logra reabsorber Na+); pero aún en pleno esfuerzo, el túbulo contorneado distal no puede reabsorber lo que le está entrando de la luz del Asa de Henle, entonces se pierde en la orina. Puede ser severo.

Debido a su enorme eficacia, los diuréticos de Asa pueden ser causa de hipovolemia y complicaciones cardiovasculares.

La ototoxicidad es un efecto tóxico importante de los agentes de Asa. Pueden causar pérdida de la audición relacionada con la dosis, la cual suele ser reversible. Una de las razones por las que se saco del mercado al Ácido etacrínico fue porque dejaba sordas a las personas que tomaban esta droga: éstas cambian la composición electrolítica del oído interno, causando así la pérdida de la audición.

Alcalosis metabólica hipopotasémica. Los diuréticos de asa aumentan la entrega de sal y agua al conducto colector y, por tanto, la secreción renal de K+ y H+ causando alcalosis metabólica hipopotasémica. Esta toxicidad depende de la magnitud del efecto diurético y puede revertirse mediante reposición de K+ y corrección de la hipovolemia

Hiperuricemia. Hipomagnesemia.

El uso excesivo de cualquier diurético es peligroso en (1) cirrosis hepática, (2) insuficiencia renal marginal o (3) insuficiencia cardíaca congestiva.Estos fármacos serán utilizados por personas que trabajen en la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) o los que estén ayudando a una cirugía vascular. Si quieren utilizar un diurético de éstos, y quieren lograr eficacia con ellos, la vida media de ellos es corta y hay que estalos repitiendo; a pesar de esto la eficacia es enorme, por lo que se debe controlar iones potasio, sodio y cloro en sangre.2. Diuréticos ahorradores de potasioClasificación y prototipoLa Espironolactona es un antagonista farmacológico de Aldosterona en el tubulo colector. La Espironolactona tiene un lento comienzo y finalización de la acción (24 a 72 horas), por eso sólo se va a dar una dosis al día; no hay que subir la dosis

porque su cinética no lo permite, es muy peligrosa.El Triamtereno y la Amilorida actúan por un mecanismo diferente en la misma porción de la nefrona. Las drogas son activas cuando se dan por vía oral. El Triamtereno y la Amilorida tienen una duración de acción de 2–24 horas.Mecanismo de acciónPara comprender el mecanismo de acción recordemos que la Aldosterona promueve la resorción de Na+ y con esto aumenta la secreción de potasio; cuando está inhibida se acumula el potasio en el organismo y se aumenta la excreción de sodio.Los miembros de este grupo antagonizan los efectos de la Aldosterona en el tubulo colector cortical y en la porción terminal del tubulo distal.La inhibición puede ocurrir por (1) antagonismo farmacológico directo de receptores mineralocorticoides (Espironolactona) o por (2) inhibición del transporte de sodio a través de los conductos iónicos en la membrana luminal (Triamtereno y Amilorida): La espironolactona provoca un aumento en la depuración de sodio y una disminución en la excreción de potasio, al inhibir la aldosterona. El triantereno y la amilorida son inhibidores del flujo de sodio.Los diuréticos ahorradores de potasio reducen la absorción de sodio y aumentan la reabsorción de potasio en los túbulos y conductos colectores. La absorción de Na+ y excreción de K+ en este sitio es regulada por la Aldosterona. Esto lo logra incrementando la acción de la Na+/K+ ATPAsa y de los conductos de sodio y potasio.La absorción de sodio en el túbulo colector genera un potencial eléctrico negativo en la luz, que incrementa la secreción de K+. Los antagonistas de la Aldosterona interfieren este proceso.Como se dijo anteriormente, la Espironolactona es un inhibidor directo de Aldosterona en el receptor del esteroide. Provoca un aumento en la depuración de sodio y una disminución en la excreción de potasio. El Triamtereno y la Amilorida son inhibidores del flujo de potasio, ellos no bloquean el receptor de Aldosterona sino que interfieren directamente en la entrada de sodio a través de los conductos iónicos selectivos para sodio en la membrana apical del túbulo colector y, como la secreción de potasio está acoplada a la entrada de sodio en este segmento, éstas sustancias también son diuréticos ahorradores de potasio eficaces.EfectosEstas drogas disminuyen la excreción de potasio e hidrógeno, y pueden ser causa de acidosis metabólica hiperclorémicas. Estas drogas tienen una indicación muy precisa y muy escasa, casi no se utilizan.Farmacocinética: Ocurre desactivación sustancial de espironolactona en el hígado. El triamtereno es una vía principal de eliminación de la forma activa y los metabolitos. La amilorida se excreta sin cambios en la orina. Como el triamtereno

se metaboliza en forma extensa, tiene una vida media más corta y debe administrarse con más frecuencia que la amilorida.Uso clínicoEn el hiperaldosterismo es una importante indicación de Espironolactona, por ejemplo: la cirrosis hepática, que es una patología del hígado en la que los lóbulos se convierten en tejido fibroso (porque el hígado no cura por regeneración sino por fibrosis). Se altera la función de este órgano y la función de muchos metabolitos, y confunden el metabolismo del sistema. Hay edema generalizado, se produce ascitis (acumulación abdominal de líquidos) y, por esa acumulación de líquidos, engañan al sistema, y el riñón cree que es necesario recuperar líquidos porque la volemia está disminuida, porque el líquido se ha salido del espacio intersticial y está acumulado en el abdomen pero no está circulando. Por esto el sistema cree que está en hipovolemia y va a tratar de reabsorber sodio y empieza a liberar grandes cantidades de Aldosterona (se produce un hiperaldosterismo secundario a la cirrosis). En este caso es que se usa este tipo de diuréticos.El desgaste de potasio causado por la terapia crónica con los diuréticos de Asa o las Tiazidas, al no ser controladas con suplementos orales de potasio, pueden responder a estas drogas: Cuando un paciente entra en hipopotasemia por el diurético que le estamos dando lo que hay que hacer es dar suplementos orales de potasio y no es necesario dar retenedor de potasio.El uso más común es en la forma de productos que convivan la Tiazida con un diurético ahorrador de potasio. Según el doctor, nunca hay que usar mezclas de drogas, excepto que sean mezclas absolutamente probadas (como trimetroprin y sulfametoxasol), pero nunca hay que hacer mezclas de diuréticos. Al entrar en hipopotasemia, no se debe bloquear la secreción de potasio, éste se administra vía oral.Cuando se estén tratando hipertensión arterial nunca abandonen la idea del uso de diuréticos, porque un efecto colateral de todos los antihipertensivos, que no son diuréticos, es que aumentan el tercer espacio, retienen agua y, por esta retención de agua, pueden perder eficacia, a tal grado que puede llegar a ser completamente ineficaces. Cuando estén tratando estos casos no digan que el fármaco ha perdido eficacia, deben dar diuréticos, porque es probable que el largo uso de la droga haya aumentado el tercer espacio y ello haya abolido la actividad del fármaco. Después de 20 ó 30 días de estar usando diuréticos, el antihipertensivo empieza a ser eficaz de nuevo y la presión del paciente vuelve a estar normal otra vez; al suceder esto, ya no den diuréticos.Toxicidad

El efecto tóxico más importante es la hipercalcemia. (no está en el libro, tal vez es potasio)

Estas drogas nunca deben darse con suplementos de potasio.

La Espironolactona puede causar anormalidades endocrinas, como ginecomastia y efecto antiandrogénico.

Hiperpotasemia. A diferencia de otros diuréticos, estos fármacos pueden producir hiporpotasemia leve, moderada y puede poner en peligro la vida. El riesgo de ésta complicación aumenta en gran medida en presencia de enfermedades renales o de otros fármacos que reducen la actividad de la renina (bloqueadores b y AINE) o de la angiotensina II. Como la mayoría de los demás diuréticos causan pérdida de K+, la hiperpotasemia es más frecuente cuando se usan antagonistas de la aldosterona como diurético, en particular en paciente son insuficiencia renal.

Acidosis metabólica hiperclorémica. Al inhibir la secreción de H+ en forma paralela con la secreción de K+, los diuréticos ahorradores de potasio pueden causar acidosis.

Cálculos renales. El triamtereno es poco soluble y puede precipitar en la orina, formando cálculos renales.

Contraindicaciones. Cuando se administran antagonistan de la aldosterona deben suspenderse la administración de K+ por vía oral. Los pacientes con insuficiencia renal crónica son particularmente vulnerables y pocas veces deben tratarse con antagonistas de la aldosterona.3. Antagonistas de la hormona antidiurética.Clasificación y prototipoLa demeclociclina y el ion litio son antagonistas de la Hormona Antidiurética (ADH).Mecanismos de acciónLa ADH facilita la reabsorción de agua por el ducto colector por activación de la adenilciclAsa. El aumento de AMP cíclico (cAMP o AMPc) abre canales de agua adicionales en esta parte del tubulo.La demeclociclina y el ion litio inhiben la acción de ADH en algún punto distal a la generación de cAMP; ambos agentes actúan inhibiendo la formación de cAMP en respuesta a la ADH.EfectosLa ADH reduce el volumen urinario y aumenta su concentración; los antagonistas de ADH tienen un efecto opuesto. Al bloquear la ADH se consigue es aumentar el volumen urinario y disminuya su concentración.Usos clínicosLos antagonistas de la ADH son usados en los Síndromes de Secreción Inapropiada de ADH. Ejemplo: ciertos tumores que secretan ADH. Los antagonistas de la ADH son usados clínicamente para tratar este síndrome, cuando la restricción de agua no ha corregido la anormalidad.Se pueden usar cuando se ha utilizado mal un diurético. Ejemplo: cuando se han dado grandes cantidades de un diurético de techo alto a un paciente; el paciente

mantiene hipovolemia y una de las respuestas del organismo será el liberar grandes cantidades de ADHToxicidadEn los niños menores de 8 años de edad, la Demeclociclina (como otras tetraciclinas) causan anormalidades óseas y dentarias, por lo que está prohibido dar este tipo de medicamentos a los niños.También producen Insuficiencia renal aguda: se ha comunicado que tanto el litio como la democlocina producen Insuficiencia renal aguda. La terapeutica prolongada con litio también produce nefritis intersticial crónica.