hormon steroid

40
A B C D 1 2 3 4 6 5 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 HORMON STEROID

Upload: veronikarengganis

Post on 17-Jan-2016

81 views

Category:

Documents


1 download

DESCRIPTION

Pengetahuan

TRANSCRIPT

Page 1: Hormon Steroid

A B

C D1

2

3

4 65

7

8

910

11

1213

14 15

16

17

HORMON STEROID

Page 2: Hormon Steroid

HORMON STEROID

• Hormon = zat yg dihasilkan kelenjar endokrin, dg fungsi mengatur fungsi fisiologis organ dalam tubuh.

• Umumnya berstruktur kompleks , hingga sukar diisolasi ataupun disintesa.

• Atas dasar struktur dibedakan :- Hormon steroid dan - Hormon Non-Steroid

I. PENAMAAN DAN PENOMORAN HORMON STEROID

II. MODIFIKASI STRUKTURIII. KLASIFIKASI

Page 3: Hormon Steroid

A B

C D1

2

3

4 65

7

8

910

11

1213

14 15

16

17

I. PENAMAAN DAN PENOMORAN HORMON STEROID

1. Struktur dasar :

2. Konfigurasi gugusan:

- konfigurasi beta (β) digambarkan dengan garis tebal

- konfigurasi alfa (α) digambarkan dengan garis putus

CH3

CH3

β -metil

α- metil

Page 4: Hormon Steroid

3. Dasar penamaan

Penamaan didasarkan atas senyawa asalnya (cholistan, androstan, pregnan dan estran ):

C

C

ANDROSTAN

C

C

OH

O

TESTOSTERON ( 17-ß-HIDROKSI 4-ANDROSTEN 3-ON)

C

C

CH2

CH3

PREGNAN

C

C

O

O

C

OH

CH2OH

O

KORTISON (17α,21-DIHIDROKSI 4-PREGNEN-3,11,20-TRION)

Page 5: Hormon Steroid

C

ESTRAN

C

OH

HO

ESTRADIOL(1,3,5(10)-ESTRATRIEN-3,17ß-DIOL)

4. Ikatan rangkap

-Ikatan rangkap yang menghubungkan 2 atom C yg berurutan, ditunjukkan dengan nomor atom yg lebih rendah. 5-Androsten : ikatan rangkap C5 dan C6 (= Δ5 Androsten)

-Jika tidak berurutan, disebutkan kedua nomor atom. 8(14)-Androsten: ikatan rangkap C8 dan C14 (= Δ8(14) Androsten)

5. Pada umumnya posisi C-10 dan C-13 ada substitusi metil, sedang pada

C-17 ada substitusi dg maksimum 2 atom C dengan atom O

Page 6: Hormon Steroid

C

TESTOSTERON

C

O

ESTER; menaikkan kelarutan dalam lemak

C

OH

O

C

C

O

O

R

C

C

C

O

O

CH2OH

PREDNISON

C

C

O

C

O

H2C O C

O

(CH2)2 C O

ONa

PREDNISON Na-SUKSINAT, larut dlm air(GARAM DARI ESTER)

II. MODIFIKASI STRUKTUR

-Untuk merubah sifat farmakokinetik senyawa steroid dapat dibuat lebih larut dlm lemak atau dlm air dgn membuat senyawa ester pd gugus hidroksil.

- Derivat yg larut dlm lemak untuk memperlambat pelepasan obat serta memperbaiki penyerapan kulit. Derivat yg larut dlm air untuk injeksi.

Page 7: Hormon Steroid

III. KLASIFIKASISecara garis besar dibagi : A. Hormon Kortikosteroid

B. Hormon Kelamin (Seksogen)

A. Hormon Kortikosteroid : - Adrenokortikal

- Adrenokortikoid

- Secara alamiah dihasilkan oleh bagian korteks kelenjar anak ginjal (terutama aldosteron dan hidrokortison )

- Sekarang banyak dibuat secara sintetik atau semisintetik.

1. KLASIFIKASI:

Sesuai fungsi utamanya dibagi menjadi 2 golongan:

- Glukokortikoid, yg berfungsi mengendalikan produksi glukogen dari protein (mis: kortison)

- Mineralkortikoid, yg berfungsi mengendalikan ekskresi Na,K,dan air oleh ginjal ( mis: Aldosteron)

Page 8: Hormon Steroid

Atas dasar sifat retensi terhadap garam , dikelompokkan:

(a)Mineralkortikoid ( retensi garam tinggi); cont: Aldosteron, Desoksikortikosteron, Fludrokortison

(b)Glukokortikoid retensi garam sedang ; cont: Kortison,Hidrokortison, Prednison, Prednisolon.

(c) Glukokortikoid retensi garam rendah; cont : Deksametason, Triamsinolon, Betametason.

2. Penggunaan dalam terapi

- Terutama sifat glukokortikoid, termasuk anti-inflamasi dan anti-alergi

- Penggunaan jangka panjang menyebabkan gejala hipertensi, edema dan “ moon-face”

- Mineralokortikoid unt penyakit “Addisoni”, hipoglikemia, hipotensi, berat badan berkurang.

3. Hubungan struktur dan aktivitas:

Page 9: Hormon Steroid

3. Hubungan struktur dan aktivitas:

(a)Substitusi yg menaikkan aktivitas antiinflamasi glukokortikoid :

1-dehidro (Δ1) ; 6-α-fluoro

(b) Substitusi yg menurunkan aktivitas mineralokortika:

16α-hidroksi ; 16 α dan 16 β -metil ; 17 α-ketol

( c) Substitusi yg menaikkan sifat glukokortikoid dan mineralokortikoid ;

9 α-fluoro ; 9 α-kloro ; 2 α- metil

4. Produk yang penting:

a. Mineralokortikoid (retensi garam tinggi):

(1) Desoksi kortikosteron asetat (DOCA)

(2) Fludrokortison

(3) Aldosteron

STRUKTUR :

Page 10: Hormon Steroid

O

C

C

C O

H2C O C

O

CH3

DESOKSI KORTIKOSTERON ASETAT /DOCA

C O

H2C O C

O

C

C

C

C

Ester lain:PIVALAT

Senyawa ester, dibuat scr sintetik ; preparat : tablet, injeksi dlm minyak

O

C

C

C O

H2C O C

O

CH3

FLUDROKORTISON

F

HO

OH

Senyawa ester , dibuat sintetik preparat : tablet

O

C

CH

C O

CH2OH

ALDOSTERON

HO

O

Mineralokortikoid alami; ada guigus aldehid, bersifat reduktor ( mereduksi Ag-amoniakal )

Page 11: Hormon Steroid

b. Glukokortikoid retensi garam sedang

O

C

C

C O

CH2OH

KORTISON

OOH

O

C

C

C O

CH2OH

HOOH

HIDROKORTISON / KORTISOL

(1) Kortison :

- Sintesa total atau semisintesa dari progesteron, ergosterol, sapogenin

- Gugus 11-keto tidak bentuk oksim dg hidroksilamin dan tidak bentuk fenilhidrazon dgn fenilhidrazin

- Gugus 17-hidroksi kurang reaktif , tetapi gugus 21-hidroksi segera bentuk ester dg asam organik (kortison asetat)

- Preparat : tablet, injeksi

(2) Hidrokortison ( Kortisol ):

- Hormon utama yg dikeluarkan korteks adrenal atau dibuat dg mereduksi kortison asetat setelah 3-keto dan 20-keto dilindungi dg fenilhidrazon

- Didalam tubuh kortison dapat diubah menjadi hidrokortison atau sebaliknya

- Dikenal bentuk : ester asetat,valerat, Na-suksinat, Na-fosfat. Preparat : tablet, salep.

Page 12: Hormon Steroid

(3) Prednisolon

-11 β, 17,21- Trihidroksi pregnan -1-4 dien 3,20-dion

- Merupakan 1-dehidro analog hidrokortison

- Dibuat secara mikrobiologis dari hidrokortison

- Dalam perdagangan dikenal beberapa bentuk ester : asetat , suksinat, Na-fosfat untuk injeksi

- Preparat : tablet, salep, injeksi.

(4) Prednison

-17 α,21-Dihidroksi pregnan-1,4-dien 3,11,20-trion

- Merupakan 1-Dehidro analog kortison

- Preparat : tablet

O

C

C

C O

CH2OH

PREDNISOLON

HOOH

O

C

C

C O

CH2OH

PREDNISON

OOH

Page 13: Hormon Steroid

O

C

C

C O

CH2OH

METIL PREDNISOLON

HOOH

CH3

O

C

C

C O

CH2OH

TRIAMSINOLON

HOOH

F

OH

O

C

OCH3

CH3

ASETONAT

c. Glukokortikoid retensi garam rendah

(1)Metil prednisolon

- Adanya α-metil pada C-6 menaikkan sifat glukokortikoid.

- Dalam perdagangan dikenal garam Na ester suksinat.

(2) Triamsinolon

- Senyawa 9 α- Fluoro 16 α – hidroksi prednisolon

- Gugus 16 α – hidroksi menghilangkan sifat retensi garam yg tidak diinginkan, meskipun diikuti penurunan sifat antiinflamasi

- Sifat antiinflamasi dtingkatkan dg pembentukan senyawa ketol, misal; Triamsinolon asetonat (topikal)

Page 14: Hormon Steroid

O

C

C

C O

CH2OH

FLUOSINOLON

HOOH

F

OH

F

O

C

C

C O

CH2OH

BETAMETASON

HOOH

F

CH3

(3) Fluosinolon

-Adanya 6 α – Fluoro meningkatkan sifat antiinflamasi

- Untuk penggunaan topikal digunakan bentuk asetonat

(4) Betametason

-Adanya 9 α –Fluoro naikkan sifat glukokortikoid, tetapi juga retensi garam

-Adanya 16 β-metil menetralkan sifat retensi garam, tetapi menurunkan sifat antiinflamasi

- Diedarkan dalam bentuk : ester valerat, asetat, benzoat, Na-fosfat

Page 15: Hormon Steroid

O

C

C

C O

CH2OH

DEKSAMETASON

HOOH

F

CH3(5) Deksametason

- Merupakan 16 epimer dari Betametason (16 α - metil )

- Dalam bentuk ester asetat, Na fosfat

Page 16: Hormon Steroid

HORMON KELAMIN

Merupakan turunan steroid; molekulnya bersifat planar dan tidak lentur. Kerangka dasarnya : siklopentanaperhidrofenantren yang bersifat kaku (rigid).

3 aspek stereokimia H.kelamin yang penting diketahui karena dapat mempengaruhi aktivitas :

1. Letak gugus pada cincin; aksial atau ekuatorial.

2. Posisi gugus pada bidang; konfigurasi dan ; dan isomer cis atau trans.

3. Konformasi cincin sikloheksan; bentuk kursi atau perahu.

Hormon kelamin dibagi 4; yaitu :

1. Hormon androgen

2. Hormon estrogen

3. Hormon progestin

4. Obat kontrasepsi

Page 17: Hormon Steroid

1. Hormon Androgen

seperti : testosteron dan dihidrotestosteron dihasilkan oleh testis; dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh korteks adrenalis dan ovarium.

Pada laki-laki hormon androgen mpy bbrp fungsi fisiologis; yaitu :

- mengontrol dan perkembangan dan pemeliharaan organ kelamin.

- Mempengaruhi kemampuan penampilan seksual.

- Pertumbuhan tulang rangka dan otot rangka.

- Merangsang perkembangan masa pubertas.

Pengobatan : - Hipogonadisme; hipopituitarisme ketidakcukupan

hormon pada laki-laki

- Impotensi

- Osteoporosis

- Tumor payudara

- Anabolik steroid (meningkatkan pertumbuhan pada anak-anak). Sering disalahgunakan ; misal : doping bagi olahragawan.

Page 18: Hormon Steroid

Berdasarkan aktivitas H. androgen dibagi menjadi dua kelompok :

1. Senyawa androgenik; contoh : Tetosteron; metiltestosteron; fluoksimesteron; mesterolon; dan metandrostenolon

2. Senyawa anabolik; contoh : oksimetolon; stanozolol; nandrolon; dan etilestrenol

Struktur umum :

Testosteron

Page 19: Hormon Steroid

Struktur beberapa turunan testosteron :

Page 20: Hormon Steroid

Hubungan struktur aktivitas :

a. Pemasukan gugus 3-keto dan 3-hidroksi dapat meningkatkan aktivitas androgenik.

b. Gugus 17-hidroksi penting dalam hubungannya dengan pengikatan reseptor; oleh karena lebih aktif dibandingkan 17-hidroksi.

c. 17-metiltestosteron lebih aktif dibanding 17-etiltestosteron

d. Substitusi atom halogen menurunkan aktivitas androgenik; kecuali substitusipada atom C4 dan C9. Contoh : Fluoksimesteron (aktivitas androgenik 5-10 kali > testosteron. Analog testosteron : mesterolon dan metandrostenolon. Metandrostenolon mempunyai aktivitas androgenik ± sama dengan testosteron.

Page 21: Hormon Steroid

e. Hilangnya gugus metil pada C19 (19-norandrogen) meningkatkan aktivitas metabolik. Contoh : nandrolon (nortestosteron) dan etilestrenol.

f. Adanya ikatan rangkap pada atom C5-C10 (tibolon); akan memperlemah efek androgenik; demikian pula terhadap efek estrogenik dan progestogenik.

Page 22: Hormon Steroid

Contoh senyawa androgenik :

1. Metiltestosteron

2. Testosteron enantat (testoviron-depot); testosteron propionat

3. Fluoksimesteron (halotestin)

4. Mesterolon (Proviron)

5. Metandrostenolon (Neo Anabolene; Dianabol)

Contoh senyawa anabolik :

1. Etilestrenol (Orgabolin)

2. Nandrolon fenilpropionat (Durabolin); nandrolon dekanoat (Deca-durabolin)

3. Stanozolol (Winstrol)

Page 23: Hormon Steroid

2. Hormon estrogen

Estrogen H. kelamin wanita; diproduksi oleh ovarium; plasenta; dan korteks adrenalis. Pada laki-laki diproduksi oleh testis dan korteks adrenalis.

Hormon estrogen alami pada manusia estradiol; estron; dan estriol

Estradiol dikeluarkan oleh ovarium estron estriol.

dehidrogenasi metabolisis

Pengobatan : 1. Ketidaknormalan sistem reproduksi wanita

2. Karsinoma tumor prostat dan payudara

3. Kontrasepsi oral dikombinasi H. progestin

4. dismenorhu; amenorhu; endometriosis; menstruasi tidak normal; osteoporosis; kegagalan pengembangan ovarium; mengontrol sindrom sesudah menopause.

Page 24: Hormon Steroid

Berdasarkan sumbernya estrogen dibagi :

A. Estrogen steroid

1. Estrogen alami. Contoh : estradiol; estriol; dan estron

2. Estrogen teresterifikasi. Contoh : estradiol benzoat; estradiol dipropionat; estradiol valerat; estradiol sipionat; dan estradiol enantat.

3. Estrogen terkonjugasi. Contoh : senyawa estrogen terkonjugasi

4. Turunan semisintetik. Contoh : asam doisinolat; etinilestradiol; mestranol; dan kuinestrol.

B. Estrogen non steroid (estrogen sintetik)

Contoh : benzestrol; dienestrol; dietilstilbestrol; heksestrol; klorotrianisen dan metalenestril.

C. Antiestrogen (antagonis estrogen)

Page 25: Hormon Steroid

A. Estrogen Steroid

mengandung inti steroid; contoh : estron; estriol; estradiol; etinilestradiol; mestranol dan kuinestrol.

Hubungan struktur aktivitas :

a. Allen dan Doissy; mengisolasi dari ekstrak ovarium wanita senyawa-senyawa turunan steroid yang mempunyai aktivitas estrogenik; yaitu estron; estriol dan 17-estradiol. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa 17-estradiol mempunyai aktivitas estrogenik 3 kali > estron dan 6 kali > estriol.

Page 26: Hormon Steroid

b. Pemasukan gugus OH pada posisi C6; C7 dan C11 menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH); cincin D dari estron akan pecah asam doisinolat (aktivitas estrogenik > estron). Menunjukkan cincin D kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik.

Page 27: Hormon Steroid

Contoh H. estrogen steroid :

1. Estrogen terkonjugasi alami (Premarin); mengandung campuran sodium estron sulfat (50-60%) dan sodium ekuilin sulfat (20-35%); didapat dengan cara ekstraksi urin kuda hamil.

2. Estradiol. Umumnya digunakan dalam bentuk ester benzoat; valerat; sipionat atau dipropionat.

3. Etinilestradiol (Lynoral)

4. Mestranol; adalah bentuk 3-metilester dari etinilestradiol. Digunakan sebagai kontrasepsi oral; dikombinasi dengan progestin seperti noretindron.

B. Estrogen Non Steroid

Tidak mengandung inti steroid. Contoh : dietilstilbestrol; heksestrol; benzestrol; dienestrol dan klorotrianisen.

Page 28: Hormon Steroid

Hubungan struktur aktivitas turunan dietilstilbestrol

1. Yang aktif sebagai estrogenik bentuk isomer trans; bentuk isomer cis aktivitasnya rendah.

2. Gugus hidroksil fenol sangat penting untuk aktivitas estrogenik; penggantian dengan gugus lain menurunkan aktiviitas secara drastis.

3. Aktivitas maksimum dicapai bila R3 dan R4 adalah gugus etil; pengurangan atau penambahan jumlah atom C menurunkan aktivitas estrogenik.

Page 29: Hormon Steroid

Struktur dan aktivitas estrogenik turunan dietilstilbestrol

Page 30: Hormon Steroid

C. Antiestrogen (antagonis estrogen) Adalah senyawa yang digunakan sebagai perangsang ovulasi karena

mempunyai efek langsung terhadap hipotalamus dalam meningkatkan produksi Folicle Stimulating Hormone (FSH).

Contoh : 1. Klomifen sitrat (Profertil; Mestrolin) Untuk pengobatan ketidaksuburan pada wanita (infertilitas;) dan

pengobatan oligosperma pada pria.

2. Human Menopausal Gonadotropin (HMG) Adalah ekstrak yang diperoleh dari kelenjar pituitari manusia atau dari

urin wanita postmenopause. Untuk pengobatan infertilitas pada wanita dan oligosperma pada pria.

Page 31: Hormon Steroid

3. Hormon Progestin Adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah dihasilkan oleh korpus

luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami adalah progesteron hasil biosintesis kolesterol.

Berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi dua kelompok; yaitu : turunan progesteron dan turunan testosteron.

a. Turunan progesteron 1. Progestin alami dan esternya; contoh : progesteron dan

hidroksiprogesteronkaproat. 2. Turunan progesteron; contoh : klormadinon asetat; didrogesteron;

medroksiprogesteron asetat dan megestrol asetat. 3. Turunan 19-norprogesteron; contoh : amadinon asetat dan

nomegestrol asetat.

b. Turunan testosteron 1. Turunan testosteron; contoh : dimetisteron dan etisteron 2. Turunan 19-nortestosteron; contoh : alilestrenol; etinidiol diasetat;

levonorgestrel; linestrenol; noretindron; noretinodrel; norgestrel dan kuingestanol asetat.

Page 32: Hormon Steroid

Hormon progestin yang sering digunakan sebagai oral kontrasepsi dalam bentuk kombinasi dengan H. estrogen adalah : noretindron; levo-norgestrel; etinodiol diasetat dan linestrenol.

Contoh :

1. Noretindron (noretisteron = Primolut N)

2. Norgestrel; mempunyai aktivitas penghambatan ovulasi > noretindron dan juga mempunyai efek androgenik. Digunakan untuk kontrasepsi oral dalam bentuk tunggal atau dikombinasi dengan etinilestradiol; untuk mengontrol kelainan menstruasi atau pengobatan endometriosis. Levo-norgestrel (1-Norgestrel) adalah (-)-enantiomer; aktivitasnya 2 kali > campuran rasematnya (norgestrel).

3. Etinodiol diasetat; terutama digunakan untuk kontrasepsi oral dikombinasi dengan etinilestradiol.

4. Linestrenol (endometril)

5. Alilestrenol (Gestanon); digunakan untuk mencegah keguguran dan memelihara kehamilan.

6. Gestrinon (Dimetriose)

Page 33: Hormon Steroid
Page 34: Hormon Steroid

4. Obat Kontrasepsi

Mekanisme kerja : Siklus menstruasi dikontrol oleh Luteinizing Hormone (LH) dan Follicle Stimulating Hormone (FSH) berasal dari berasal dari adenohipofisis; 2 hormon hipotalamus; FSH Released Factor (FRF) dan gonadorelin (GnRH) ovarium dan saluran reproduksi.

FRF dan GnRH dapat merangsang pengeluaran LH dan FSH dari adenohipofisis; sedangkan LH dan FSH merangsang ovarium memproduksi H.estrogen dan progestin.

Hubungan antara hipotalamus; kelenjar pititari; ovarium dan saluran reproduksi pada siklus menstruasi.

Page 35: Hormon Steroid

Hari pertama menstruasi kadar estrogen dan progestin dalam plasma rendah. FH dan FSH meransang beberapa folikel ovarium berkembang lebih cepat dibanding yang lain.

Sesudah beberapa hari hanya satu folikel yang berkembang terus. Folikel tersebut mulai memproduksi estrogen yang dapat menyebabkan penebalan endometrium uterus.

Setelah 14 hari kadar LH; FSH dan estrogen dalam plasma mencapai maksimum. Peningkatan kadar LH folikel pecah; melepaskan ovum yang masak dan folikel berubah menjadi korpus luteum mengeluarkan progesteron dan estrogen.

Peningkatan kadar progesteron dan estrogen menhambat kerja hipotalamus dan adenohipofisis melalui mekanisme proses penghambatan kemabali (Feed back mechanism) dan merangsang pembentukan endometrium uterus.

Hari ke-25 bila tidak terjadi fertilisasi; produksi hormon menurun terjadi menstruasi.

Page 36: Hormon Steroid

Kadar hormon ovarium dan gonadotropin dalam plasma selama siklus seksual wanita normal.

Page 37: Hormon Steroid

Cara kerja H. progestin dan estrogen sebagai kontrasepsi :

Mencegah proses ovulasi dengan cara menekan produksi LH dan FSH melalui mekanisme proses penghambatan kembali.

Bentuk sediaan obat kontrasepsi :

1. Tablet kombinasi H.progestin dan estrogen

2. Tablet hormon progestin

3. Injeksi H. progestin

4. Implant H.progestin dan

5. spermisida pada vagina

Page 38: Hormon Steroid

Ad.1

Digunakan secara oral selama 21-22 hari; diikuti dengan 6-7 hari tablet plasebo. Tablet diberikan pada hari ke-5 sp hari ke-25 dari siklus menstruasi.

Contoh kombinasi H.progestin dan estrogen pada kontrasepsi oral (Tabel):

Page 39: Hormon Steroid

Ad.2 Tablet tunggal H. progestin (pil mini)

Digunakan secara oral; setiap hari satu tablet.

Contoh :

1. Linestrenol 0.5 mg (Exluton)

2. Noretindron 0.35 mg (Micronor)

3. Norgestrel 0.075 (Ovrette)

Ad.3 Injeksi H.progestin

Diberikan secara IM dan efektif selama 3-6 bulan

Contoh :

1. suspensi medroksiprogesteron asetat 150 mg (Depo-Provera)

2. Noretindron enantat 200 mg dalam larutan minyak (Noristerat)

Ad. 4 Implant H. progestin

Digunakan secara subdermal dan efektif selama 5-7 tahun.

Contoh : Levo-norgestrel 36 mg (Norplant)

Page 40: Hormon Steroid

Ad. 5 Spermisida pada vagina

Digunakan secara setempat dengan cara dimasukkan ke vagina.Spermisida dapat membunuh spermatozoa sehingga mencegah pembuahan ovum.

Dipasarkan dalam bentuk sediaan krim; jeli; supositoria.

Ada tiga kelompok spermisida vagina :

1. Senyawa asam; contoh : turunan fenol; asam borat dan asam tartrat

2. Bakterisida; contoh : amonium kuartener dan fenil merkuri nitrat

3. Surfaktan; contoh : lauret; nonoksinol dan oktoksinol