BAB I

Pendahuluan

1. Latar Belakang

Growth factor adalah kelompok besar molekul polipeptida yang meregulasi

divisi sel pada berbagai jaringan. Growth factor berkemampuan untuk menstimulasi

perkembangan selular, proliferasi selular dan diferensiasi selular.1,2

Retina memiliki perkembangan vaskuler yang kompleks. Pada awal

perkembangan mata, retina diperdarahi oleh koroid dan pembuluh hyaloid. Karena

regresi alami dari pembuluh hyaloid dan penebalan permukaan retina karena pada

saat perkembangan tahap akhir, retina akan berada pada kondisi hipoksia dan harus

membentuk sistem vaskuler tersendiri.1,2

Pembentukan sistem vaskuler pada awal perkembangan retina melibatkan

vaskulogenesis dan angiogenesis. Proses ini melibatkan growth factor yang

diproduksi oleh retina. Pada retina didapatkan beberapa macam growth factor antara

lain adalah PDGF, FGF, VEGF, HGF, angiopoietin. Beberpa penelitian yang

dilakukan belakangan ini menyatakan bahwa growth factor yang paling berperan

dalam sistem vaskuler retina terfokus pada VEGF.1

2. Tujuan

Dalam sari pustaka ini akan dibahas peranan growth factor dalam sistem

vaskuler pada retina.

BAB II

1

Anatomi dan Sistem Vaskuler Pada Retina

1. Anatomi Retina

Retina adalah bagian mata yang transparan, melapisi ¾ bagian posterior

dalam bola mata. Retina berkembang mulai dari makula pada posterior bola mata

sampai kira-kira 5 mm anterior dari ekuator, ora serrata, dimana akan bergabung

dengan epithelium dari pars plana siliaris. Bagian retina yang paling kuat

perlekatannya adalah pada bagian pinggir dari diskus optikus dan pada ora serrata.

Retina juga berlekatan dengan vitreus pada retina perifer, disebut juga dengan

vitreus base. Bagian perlekatan yang lain antara vitreus dan retina didapatkan di

sekitar daerah diskus optikus dan makula.3,4

Retina memiliki beberapa lapisan. Urutan lapisan-lapisan tersebut (dari luar ke

dalam) adalah:3,4

1. Epitel pigmen retina (RPE)

2. Lapisan sel foto reseptor.(sel batang dan sel kerucut)

3. Lapisan limitans eksterna - Lapisan yang membatasi bagian dalam

fotoreseptor dari inti selnya

4. Lapisan nuclear luar

5. Lapisan pleksiform luar - Pada bagian makular, ini dikenal sebagi "Lapisan

serat Henle" (Fiber layer of Henle).

2

6. Lapisan nuklear dalam

7. Lapisan pleksiform dalam

8. Lapisan sel ganglion - Lapisan yang terdiri dari inti sel ganglion dan

merupakan asal dari serat saraf optik.

9. Lapisan seranut saraf - Yang mengandung akson - akson sel ganglion yang

berjalan menuju ke nervus optikus.

10.Membran limitans interna

Gambar 1. Lapisan retina (di unduh dari http://instruct.uwo.ca/anatomy/530/retina.jpg )

3

1.1. Epitel Pigmen Retina

Epitel Pigmen Retina (RPE) terdiri dari satu lapisan sel berpigmen. Ada

4000.000-6000.000 sel RPE, dan setiap sel beriteraksi dengan 30 sampai 40

reseptor. RPE adalah daerah aktif dengan beberapa fungsi. Pertama, daerah

perhubungan zonula zinii dengan RPE merupakan daerah yang penting dalam sawar

darah retina, yang selektif mengkontrol zat dari kapiler koroid ke dalam retina. Kedua,

lisosom seluler dalam sel memungkinkan sel untuk memfagosit fragmen dari

pelepasan yang terus menerus dari segmen luar diskus. Ketiga, RPE memetabolisasi

dan menyimpan vitamin A yang digunakan dalam pembentukan formasi molekul

fotopigmen, dan merupakan daerah dimana beberapa proses kimia yang penting

dalam pembaharuan molekul ini. Keempat, sel-sel memiliki peranan pada

pembentukan kompleks antara lapisan RPE dan fotoreseptor.3,4

1.2. Lapisan sel fotoreseptor

Lapisan fotoreseptor terdiri dari sel batang dan sel kerucut.3,4

1.3. Lapisan Limitans Eksterna

Membran limitans eksterna sebenarnya bukanlah sebuah membran tetapi

merupakan perhubungan intraseluler antara sel fotoreseptor dan sel Muller pada

lapisan dalam lapisan foto reseptor. Lapisan ini memiliki fungsi sebagai barier

metabolik yang menghalangi jalan dari beberapa molekul besar.3,4

4

1.4. Lapisan nuklear luar

Lapisan nuklear luar terdiri dari badan sel batang dan sel kerucut.. Serabut

saraf sel kerucut memiliki ukuran yang pendek, karena itu inti sel kerucut terletak

pada satu lapisan yang berdekatan dengan membran limitans eksterna.3,4

1.5. Lapisan Plexiform Luar

Lapisan plexiform luar memiliki lapisan yang lebar yang terdiri dari serabut sel

batang dan sel kerucut, dan lapisan dalam yang sempit yang terdiri dari sinaps antara

sel fotoreseptor dan sel dari lapisan inti sel fotoreseptor dalam. Beberapa sinaps ini

terdiri dari invaginasi dari terminal fotoreseptor. Sinaps yang berinvaginasi dalam sel

batang dapat memiliki elemen post sinaptik yang banyak. Sinaps yang berinvaginasi

pada sel kerucut terdiri dari dua proses post sinaptik horizontal yang mengepung

dendrit bipolar. Hubungan sinaptik juga terjadi diluar sinaps yang berinvaginasi pada

lapisan pleksiform luar. Sel horizontal akan membentuk hubungan sinaptik dengan

dendrit bipolar dan menghubungkan sel horizontal lainnya. Dendrit bipolar akan

bersinaps dengan ujung sel fotoreseptor. Satu sel fotoreseptor bisa berhubungan

dengan lebih dari satu dendrit bipolar. Axon yang panjang dari sel saraf

interpleksiformis akan membuat hubungan sinaptik yang banyak. Perkelatan mirip

desmosom yang disebut synaptic densities terletak pada susunan dari percabangan

dendrit bipolar dan prosesus sel horizontal pada lapisan pleksiform luar. Lapisan ini

membatasi vaskulerisasi retina dan bisa menghalangi penyebaran eksudat dan

perdarahan ke lapisan luar retina.3,4

1.6. Lapisan Nuklear Dalam

5

Lapisan nuklear dalam terdiri dari badan sel horizontal, sel bipolar, sel

amakrin, sel saraf interpleksiformis, sel Muller dan beberapa sel ganglion Inti sel

horizontal terletak pada lapisan pleksiform luar. Inti dari sel amakrin terletak didekat

lapisan pleksiform dalam. Dendrit sel bipolar terletak pada lapisan pleksiform luar dan

axonnya terletak pada lapisan pleksiform dalam. Perdarahan retina pada jaringan

kapiler dalam terletak pada lapisan nuklear dalam.3,4

1.7. Lapisan Pleksiform Dalam

Lapisan pleksiform dalam terdiri atas koneksi sinaptik atara akson dari sel

bipolar dan dendrit dari sel ganglion. Secara umum, akson dari sel bipolar yang

berinvaginasi berujung pada separuh dari lapisan pleksiform dalam, dan akson dari

sel bipolar datar berujung pada separuh luar lapisan pleksiform luar. Sinaps juga

terjadi antara prosesus sel amakrin dan akson sel bipolar, prosesus sel amakrin dan

badan dan dendrit sel ganglion, sel amakrin dan sel amakrin dan sel saraf

interpleksiform.3,4

1.8. Lapisan Sel Ganglion

Lapisan sel ganglion pada umumnya terdiri dari 1 lapisan sel kecuali di dekat

makula, dimana mungkin didapatkan 8 sampai 10 lapis sel, dam daerah temporal

diskus optikus dimana terdiri dari 2 lapis sel. Jumlah sel ganglion semakin berkurang

pada bagian ora serata dan lapisan serabut saraf menipis.3,4

1.9. Lapisan Serabut Saraf

6

Lapisan serabut saraf terdiri dari akson sel ganglion. Jalur mereka berjalan

sejajar permukaan retina. Serat serat dilanjutkan ke diskus optikus, berputar ke arah

kanan dan keluar memalui lamina kribosa pada nervus optikus. Serabut- serabut ini

pada umumnya tidak memiliki selaput myelin di dalam retina. Bagian lapisan serabut

saraf yang paling tebal terdapat pada tepi diskus optikus, dimana seluruh serabut

berkumpul. Kumpulan serabut yang menyebar dari diskus optikus ke daerah makula

disebut dengan papilomakular bundle. Kumpulan serabut saraf ini berperanan

penting dalam melanjutkan informasi ke otak yang menentukan ketajaman

penglihatan. 3,4

1.10. Lapisan Limitans Interna

Lapisan limitans interna membentuk pembatas paling dalam pada retina.

Permukaan luar lapisan ini tidak merata dan terdiri dari perluasan terminasi dari sel

Muller (disebut juga footplates) dan dilapisi oleh membrana basalis.3,4

2. Sistem Vaskuler Pada Retina

2.1. Embriologi Vaskuler Retina

Sampai bulan ke empat kehamilan, retina akan diberi nutrisi oleh pembuluh

hyaloid. Pada bulan ke empat kehamilan pembuluh hyaloid akan regresi secara alami

yang menandai awal pertumbuhan posterior sirkulasi retina. Pada bulan ke empat

kehamilan, pembuluh darah retina pertama terbentuk saat benang padat endotel

tumbuh pada kepala saraf optik yang akan membentuk sistem arteri retina sentral.

Pada bulan ke enam kehamilan, pembuluh ini akan membentuk lumen yang

mengandung sedikit sel darah merah. Pada saat ini, pembuluh akan berkembang 1-

7

2mm dari diskus optikus dan terus tumbuh kearah luar menuju ora serata di arah

nasal. Pada bulan ke tujuh sampai delapan pembuluh ini akan berkembang menuju

arah ekuator. Pembuluh darah retina akan mencapai tahap matang pada bulan ke

lima setelah kelahiran.

2.2. Anatomi Vaskuler Retina

Retina memerima pasokan darah dari 2 sumber. Sepertiga lapisan luar retina

yaitu lapisan pleksiform luar, lapisam nuklear luar, lapisan fotoreseptor, dan lapisan

epitel pigmen retina menerima pasokan nutrisi dari arah koroid melalui RPE oleh

arteri siliaris posterior dan arteri siliaris anterior dan vena vorteks. Sedangkan 2/3

dalam retina yang terdiri dari lapisan nuklear dalam, lapisan pleksiform dalam

menerima pasokan nutrisi dari arteri retina sentralis dan vena retina sentralis. Arteri

retina sentralis merupakan cabang dari arteri oftalmika yang merupakan cabang dari

arteri karotis interna. Arteri karotis interna memasuki bagian ventromedial nervus

optikus pada 1,2 cm di belakang bola mata. Arteri retina sentralis keluar dari nervus

optikus melalui diskus optikus dan membentuk 4 percabangan yaitu cabang superior

temporal dan nasal, dan cabang inferior temporal dan nasal yang memperdarahi

seluruh kuadran dari retina. Arteri dan vena retina sentral akan membentuk arteriol

dan venule dengan diameter yang lebih kecil yang menjalar sampai ke bagian dalam

retina pada lapisan sel ganglion yaitu pleksus kapiler superfisial dan pada lapisan

nuklear dalam yaitu pleksus kapiler dalam.3,4

8

Gambar 2. Arteri dan Vena Retina Sentralis (diunduh dari http://www.elsevierdirect.com/brochures/eye/PDFs/Developmental-Anatomy-Retinoid-Choroidal-Vasculature.pdf)

2.3. Fisiologi Sistem Vaskuler Retina

Sistem vaskuler retina memiliki penghalang metabolik yang mengatur

pertukaran ion, protein dan air dari pembuluh darah ke jaringan retina. Penghalang

fisiologis ini disebut juga dengan sawar darah retina. Ada 2 macam sawar darah

retina yaitu sawar darah retina luar dan dalam.5,6,7

Sawar darah retina dalam didapatkan pada pembuluh darah retina. Kapiler

pembuluh darah retina terbentuk oleh endotel dengan ketebalan 1 sel, perhubungan

antar sel ini halangi oleh suatu protein yang disebut dengan tight junction yang

berfungsi untuk mencegah molekul seperti plasma protein, dan air untuk keluar

masuk endotel melalui celah-celah antara endotel (transpor paraseluler). Molekul-

molekul yang menuju retina harus menembus endotel melalui proses yang disebut

transpor transeluler.5,6,7

9

Sawar darah retina luar didapatkan pada koroid yang dibatasi oleh tight

junctions diantara sel RPE yang membatasi masuknya makromolekul yang beredar

pada kapiler koroid masuk ke bagian fotoreseptor retina.5,6,7

BAB III

Growth factor

10

1. Growth factor

Growth factor adalah zat yang memiliki kemampuan untuk menstimulasi

pertumbuhan, proliferasi dan diferensiasi selular. Biasanya growth factor merupakan

suatu protein. Growth factor berperanan penting dalam meregulasi berbagai proses

selular dan dalam diferensiasi sel dan maturasi sel yang berbeda-beda.1

Sitokin merupakan sekelompok protein yang awalnya dideskripsikan memiliki

fungsi utama dalam memediasi respon system imun. sitokin yang diproduksi oleh

fagosit mononuklear atau makrofag yang mempengaruhi sistem imun1 .

Dahulu sitokin dibedakan dengan growth factor berdasarkan fungsinya, di

mana sitokin lebih cenderung berperan dalam proses inflamasi. Namun pada saat ini

ditemukan bahwa beberapa sitokin inflamasi memiliki peran dalam proliferasi sel

seperti angiogenesis, sedangkan growth factor seperti VEGF, PDGF dan TGF

memiliki peran dalam proses inflamasi.1

2. Growth factor pada retina

Pembuluh darah terdiri dari endotel yang membentuk dinding pembuluh darah.

Pembuluh darah retina terbentuk melalui proses vaskulogenesis dan angiogenesis.

Growth factor yang berperanan dalam proses tersebut merupakan growth factor

yang memiliki aktivitas spesifik terhadap endotel. 1,2

Pengetahuan tentang growth factor vaskulogenik atau angiogenik pada

mulanya didapat dari penelitian-penelitian terhadap tumor. Tumor, seperti organ-

organ tubuh lain membutuhkan nutrient untuk tumbuh yang disediakan oleh

pembuluh darah yang terbentuk sebagai neovaskuler. Ide at al (1939)

11

mempostulasikan bahwa ada factor penstimulasi pertumbuhan pembuluh darah yang

dihasilkan tumor. Tidak hanya pada tumor, Michaelson pada tahun 1948

mengusulkan bahwa terdapat suatu factor angiogenik yang merangsang

neovaskularisasi retina dan iris yang dihasilkan oleh retina pada penyakit retinopati

diabetic dan berbagai penyakit retina lainnya seperti oklusi vena sentral retina. Pada

tahun-tahun selanjutnya ditemukan efek angiogenik dari berbagai factor, di

antaranya epidermal growth factor, TGF-alfa, TGF-beta, TNF-alfa dan angiogenin,

namun tidak ada dari factor-faktor tersebut yang merupakan penstimulasi mitosis

(mitogen) endotel yang poten dan bekerja secara langung tanpa melalui proses-

proses yang melibatkan inflamasi. Saat ini berbagai growth factor endotel ditemukan

berperan penting dalam proses pembentukan pembuluh darah, di antaranya VEGF,

PDGF, FGF, angiopoetin dan berbagai sitokin inflamasi. Di antara berbagai growth

factor tersebut, VEGF merupakan suatu molekul yang kerjanya spesifik menstimulasi

proliferasi endotel, diduga berperan penting dalam proses perkembangan dan

fisiologis pembuluh darah, namun juga merupakan growth factor utama dalam

angiogenesis patologis (neovaskularisasi) pada retina dan tumor.1,2

2.1. Growth factor yang diproduksi oleh sel retina.

Beberapa growth factor yang diproduksi oleh retina antara lain adalah:

a. Vascular Endothelial Growth factor (VEGF)

Vascular Endothelial Growth factor (VEGF) disebut juga dengan Vascular

Permeability Factor (VPF), adalah suatu growth factor yang mengikat

heparin yang memiliki kerja spesifik pada sel sendotel pembuluh darah

dan memiliki peranan penting dalam angiogenesis.1,2

12

b. Platelet- Derived Growth factor (PDGF)

Platelet-derived growth factor adalah growth factor yang diproduksi oleh

beberapa tipe sel, termasuk makrofag, sel endotel, sel epitel pigmen retina

dan platelet. Respon proliferatif terhadap kerja PDGF hanya terjadi pada

sel-sel mesenkim.1,2

c. Fibroblast Growth factor (FGF)

Fibroblast Growth factor (FGF disekresikan beberapa jenis sel termasuk

sel endotel, sel epitel pigmen retina, fibroblast dan makrofag. Pada

jaringan normal, fibroblas growth factor (FGF) didapatkan pada membran

basal dan pada matriks ekstraseluler sub endotel pada pembuluh darah.1,2

d. Hepatocyte growth factor (HGF)

Hepatocyte growth factor (HGF) atau disebut juga scatter factor (SF)

adalah faktor seluler parakrin pertumbuhan, motilitas dan morfogenik.

Pada retina HGF disekresi oleh epitel pigmen retina.HGF merupakan

faktor mitogenik dari RPE dan menstimulasi kemotaksis RPE.1,2

e. Angiopoietin

Angiopoietin adalah growth factor yang diduga juga berperan dalam

angiogenesis. Angiopoetin yang telah teridentifikasi adalah Ang1, Ang2,

Ang2, Ang4. Ang1 dan Ang 2 diperlukan dalam pembentukan pembuluh

darah yang matang.1,2

Dari beberapa growth factor yang diproduksi retina, hanya VEGF yang telah

banyak dibuktikan berperan dalam sistem vaskuler retina. 1,2

13

2.2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

Pada tahun 1989, Ferrara dan Henzel melaporkan isolasi mitogen yang

spesifik aktifitasnya terhadap endotel, yang mereka namakan “vascular endothelial

growth factor” (VEFG) karena spesifisitas tersebut. VEGF ini poten, dapat larut

dalam sirkulasi dan ditambah dengan spesifisitasnya terhadap sel endotel vaskuler

menimbulkan hipotesis bahwa molekul ini memegang peranan penting dalam regulasi

pertumbuhan pembuluh darah, baik fisiologis dan patologis. Inhibisi terhadap VEGF

saat ini banyak diteliti untuk mendapatkan strategi melawan kanker dan penyakit

neovaskuler mata.1,2

Selain menstimulasi proliferasi endotel, VEGF memiliki efek meningkatkan

pembuluh darah mikro sehingga dapat dilalui molekul-molekul besar serta memiliki

efek pro koagulasi. VEGF diproduksi berbagai macam sel seperti astrosit, neuron,

fibroblast, berbagai epitel termasuk epitel pigmen retina, otot polos serta endotel

sendiri.1,2.

VEGF memiliki beberapa isoform dan diklasifikasikan berdasarkan fungsi yang

diketahui dan berdasarkan hasil penyilangan gen VEGF tunggal 8-exon. Berdasarkan

fungsi yang diketahui VEGF dibagi menjadi beberapa tipe yaitu VEGF-A, VEGF-B,

VEGF-C, dan VEGF-D. Beberapa protein lain yang menyangkut VEGF juga telah

ditemukan dan dinamakan VEGF-E yang didapatkan dari virus dan VEGF-F yang

ditemukan pada racun ular. VEGF-A memiliki fungsi sebagai mitogen dari sel endotel,

berperan dalam pembentukan lumen pembuluh darah, mengatur permeabilitas

endotel. VEGF-B diduga berperan dalam angiogenesis pada fase embrional. VEG- C

berperan dalam lymfangiogenesis. VEGF-D berperanan dalam pembentukan saluran

14

limfe pada paru-paru. Dari beberapa jenis VEGF, yang paling berperan dalam sistem

vaskuler retina adalah VEGF-A. 1,2,8

Berdasarkan penyilangan gen, VEGF dibagi menjadi empat isoform, yaitu

VEGF121, VEGF 165, VEGF189 dan VEGF206. VEGF189 dan VEGF206 bersifat

basa dan lebih mudah berikatan dengan heparin. VEGF121 dan VEGF165 bersifat

larut, namun VEGF165 yang dapat berikatan kuat dengan reseptor VEGF NRP1

untuk mencetuskan aktifitasnya sehingga VEGF165 merupakan isoform yang

memiliki potensi biologis yang paling kuat.1,2,9,10

Produksi VEGF sangat dipengaruhi oleh tekanan oksigen. Pada kondisi

hipoksia, terjadi peningkatan ekspresi mRNA VEGF, melalui proses transkripsi gen

yang sama seperti eritropoetin. Sehingga berbagai kondisi hipoksia patologis dapat

meningkatkan kadar VEGF seperti pada berbagai penyakit neovaskuler. Growth

factor lain seperti epidermal growth factor, TGF-alfa, TGF-beta, keratinocyte growth

factor, IGF-1, FGF dan PDGF juga dapat meningkatkan ekspresi mRNA

VEGFKarena penelitian hanya difokuskan ke VEGF-A, maka banyak peneliti hanya

menggunakan istilah VEGF untuk menyebutkan VEGF-A.1,2,9,10

BAB IV

Peranan Growth factor Pada Vaskuler Retina

15

1. Peranan Growth factor Pada Embryologi Vaskuler Retina

Sistem sirkulasi berkembang agar nutrisi dan zat kimia yang dibutuhkan pada

fungsi seluler bisa didistribusikan dari organ sentral ke seluruh ekstrimitas tubuh.

Sistem sirkulasi terbentuk pada awal perkembangan embrio, dan perkembangan

yang baik sangatlah mutlak untuk kelangsungan hidup embrio. Perkembangan

pembuluh darah retina terjadi dalam tiga proses yaitu perkembangan awal yolk sac

pada awal embryogenesis, proses vaskulogenesis dan angiogenesis.11

Yolk sac adalah kluster angiogenik yang mengandung sel hematopoetik

(prekusor darah) pada tengahnya dan angioblast pada tepinya. Sel-sel ini pada

mulanya berdiferensiasi dari sel mesoderm dan membentuk pembuluh darah yang

paling awal dapat diidentifikasi. Vaskulogenesis adalah pembentukan pembuluh

darah dari sel-sel prekusor endotel (angioblast) yang kemudian akan berkembang

menjadi sel endotel dewasa. Angiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah

baru dari pembuluh kapiler yang sudah ada. Sel endotel yang berdiferensiasi

dirangsang untuk berproliferasi, sehingga akan membentuk pembuluh darah baru

dari pembuluh darah yang sudah ada. Vaskulogenesis hanya terjadi pada masa

embrional, sedangkan angiogenesis terjadi pada masa embrional, pada masa

perkembangan, dan pada masa dewasa sebagai proses hemostasis bahkan

patologis (neovaskularisasi).11,12

Pada manusia, pembentukan vaskulerisasi mata terjadi pada trimester ke dua

dan ke tiga. Pada awal perkembangan mata, retina diberi diberi nutrisi oleh koroid

dan pembuluh hyaloid. Tetapi karena regresi pembuluh hyaloid secara alami, dan

juga penebalan retina oleh karena tahap perkembangan akhir dan diferensiasi

16

lapisan saraf, retina berada dalam keadaan hipoksia dan harus membentuk sistem

vaskuler tersendiri. 11,12

Keadaan hipoksia akan merangsang sel glia retina yang mengandung astrosit

pada lapisan sel ganglion untuk merespon keadaan tersebut dengan cara

mensekresikan VEGF. yang memulai proliferasi endotel dan vaskulerisasi pada

retina. Interaksi astrosit/VEGF pembuluh darah menentukan pola vaskulerisasi retina,

sebagai contoh, makula yang tetap avaskuler sampai perkembangan selesai tidak

mengandung astrosit.11,13,14,15

Pada saat perkembangan, pembuluh darah retina akam membentuk 3 pleksus

vaskuler, yang kemudian akan membentuk susunan daerah vaskuler dan avaskuler.

Pleksus superfisial pada lapisan ganglion merupakan yang pertama terbentuk pada

umur gestasi 14 sampai 16 minggu. Pleksus ini berkembang secara radial dari saraf

optik menuju retina perifer. Seiring dengan perkembangan retina ke tahap akhir

perkembangan dan diferensiasi sel saraf pada lapisan nuklear dalam, pembuluh

superfisial akan bercabang dan akan membentuk pleksus vaskuler dalam dan

intermedia. Cabang pembuluh darah ini akan tumbuh secara tegak lurus terhadap

pleksus superfisial dan akan turun dari tepi luar lapisan nuklear dalam dimana

mereka akan beranastomosis pada bagian lateral. Pleksus vaskuler intermedia akan

terbentuk pada tepi dalam dari lapisan nuklear dalam dari percabangan antara

pleksus vaskuler dalam dan superfisial.11,12

Setelah seluruh pleksus retina terbentuk, mereka harus menjalani pematangan

sebelum perkembangan pembuluh darah retina selesai. Proses ini melibatkan sel

mural, dan remodeling dari pleksus vaskuler. Pengikatan sel mural terjadi seiring

17

dengan formasi neovaskuler. Saat pembuluh darah baru tumbuh, sel endotel akan

mensekresi kan platelet derived growth factor (PDGF). Sel mural akan merespon

rangsangan ini melalui reseptor pada permukaan sel dan akan terikat pada

permukaan pembuluh darah baru. Kurangnya PDGF fungsional berbahaya pada

tahap embrional karena aneurisma mirkovaskuler yang disebabkan kurangnya perisit

pada pembuluh darah yang berkembang. Proses pematangan selanjutnya yaitu untuk

melepaskan bagian pembuluh darah yang tidak diperlukan atau pruning. Pruning

terjadi karena pengikatan dak aktivitas leukosit yang teraktivasi. Keadaan hiperoksia

sementara terjadi karena jaringan pembuluh darah yang terlalu padat. Keadaan ini

menyebabkan pembentukan intracellular cell adhesion molecule 1 (ICAM-1) pada

permukaan lumen sel endotel. Molekul CD18 pada leukosit yang bersirkulasi

menempel pada ICAM-1 yang akan menyebabkan ekstravasasi dan aktivasi sel-sel

ini. Melalui apoptosis yang dimediasi oleh Fas-L, sel-sel ini akan meregulasi kematian

sel dari beberapa sel endotel yang akan membentuk vaskulerisasi retina yang

matang yang didapatkan pada manusia dewasa yang sehat.11,12

2. Peranan Growth factor Pada Fisiologi Vaskuler Retina

VEGF adalah mitogen pada sel endotel yang berasal dari arteri, vena dan

pembuluh limfe. VEGF juga memunculkan respon angiogenik pada berbagai model in

vivo. Ada bukti yang kuat bahwa VEGF adalah factor pertahanan hidup sel endotel

pada penelitian in vivo dan in vitro. Pada beberapa penelitian didapatkan bahwa

pengurangan kadar VEGF dapat menyebabkan regresi pembuluh darah yang sudah

18

ada pada keadaan fisologis maupun patologis. VEGF juga menginduksi ekspresi

protein antiapoptosis Bcl-2 dan A1 pada sel endotel manusia.9,13,16

VEGF disebut juga sebagai Vascular Permeability Factor (VPF) yang memiliki

kemampuan untuk menginduksi kebocoran pembuluh darah pada kulit binatang

percobaan. Bates dan Curry (1996) menunjukkan bahwa VEGF juga menginduksi

peningkatan konduktivitas hidrolik pada pembuluh mikro yang terisolasi dan proses

ini dimediasi oleh peningkatan pemasukan kalsium. Dvorak (1986) menyatakan

bahwa peningkatan permeabilitas mikrovaskuler terhadap protein sangat penting

dalam angiogenesis. Menurut hipotesis ini, kebocoran protein plasma dan

pembentukan gel fibrin ekstravaskuler akan cukup untuk pertumbuhan sel endotel,

growth factor mitogenik seperti VEGF sangat berperan dalam proses ini. 13,17

3. Peranan Growth factor Pada Patologi Vaskuler Retina

Selain berperan dalam proses perkembangan pembuluh darah retina,

berbagai faktor pertumbuhan ternyata berperan dalam mekanisme berbagai patologi

vaskuler retina, terutama yang berhubungan dengan neovaskularisasi. Berbagai

penelitian klinis atau eksperimental menunjukkan bahwa iskemia atau hipoksia

merupakan factor utama yang menyebabkan neovaskularisasi retina seperti pada

retinopati diabetic, retinopati of prematurity, dan oklusi vena sentralis retina.9,14

VEGF diduga kuat merupakan salah satu factor penstimulasi utama dalam

timbulnya neovaskularisasi retina. Plate et al (1992) dan Shweiki et al (1992)

menemukan kadar VEGF meningkat pada hipoksia, dan Adamis et al (1994) dan

Aiello et al menemukan peningkatan kadar VEGF pada penderita dengan penyakit-

penyakit pada retina. Sedangkan pada eksperimen binatang ditemukan bahwa

19

pemberian antagonis VEGF dapat menginhibisi sebagian proses neovaskularisasi

retina.13,17

3.1. VEGF dan Retinopati Diabetik

Retinopati diabetik adalah gangguan pada retina yang merupakan komplikasi

dari penyakit diabetes melitus. Retinopati diabetik akan membentuk komplikasi

proliferasi (sekunder terhadap neovaskularisasi) dan edema makula ( sekunder

terhadap peningkatan permeabilitas vaskuler). Beberapa penelitian terbaru telah

menunjukkan bahwa VEGF terlibat pada kedua kondisi tersebut. Kadar VEGF okuler

sangat berkorelasi pada pertumbuhan dan permeabilitas pembuluh darah baru. Pada

beberapa penelitian, pemberian VEGF pada mata binatang percobaan mamalia

menunjukkan proses yang sama seperti pada retinopati diabetik.17,18,19

Pada pasien retinopati diabetik, didapatkan hipoksia jaringan yang akan

menyebabkan terjadinya kadar VEGF meningkat sehingga terjadi neovaskularisasi

pada retina. Kadar VEGF yang meningkat ini akan menurun pada pengobatan

menggunakan laser fotokoagulasi yang menyebabkan regresi neovaskularisasi.

Dengan memperhatikan kejadian ini, VEGF diperkirakan sebagai target terapi pada

neovaskularisasi dan edema makula pada retinopati diabetik.17,18,19

3.2. VEGF dan Oklusi Vena Retina

Pasien dengan oklusi vena sentralis (CRVO) dan oklusi vena cabang (BRVO)

memiliki resiko neovaskularisasi retina sama seperti pada retinopati diabetik. Seperti

pada retinopati diabetik, keadaan iskemik pada retina akan menyebabkan keadaan

20

hipoksia yang akan menginduksi sekresi VEGF dan akan membentuk

neovaskularisasi. Pada studi klinis yang meneliti konstentrasi VEGF pada humor

aquous telah menunjukkan adanya hubungan antara kadar VEGF pada aquous

humor dan luasnya daerah non-perfusi pada pasien dengan CRVO atau BRVO.

Peningkatan kadar VEGF juga berhubungan dengan onset neovaskularisasi iris pada

pasien dengan CRVO iskemik dan peningkatan permeabilitas vaskuler dan

keparahan edema makula pada BRVO. Beberapa penelitian menunjukkan anti-VEGF

intravitreal seperti bevacizumab efektif dalam mengobati pasien dengan CRVO

terutama dalam mengurangi edema makula dan memperbaiki ketajaman

penglihatan.17,18

3.3. VEGF dan Retinopathy of Prematurity.

Retinopathy of prematurity adalah penyakit dengan vaskulogenesis abnormal

pada bayi prematur dan berat badan lahir sangat rendah. ROP terjadi saat insult

(hiperoksia, sepsis dll) yang bisa menyebabkan tidak berlangsungnya

vaskulogenesis. Pada ROP terjadi 2 fase yaitu perkembangan vaskuler terhambat

karena hiperoksia (fase 1)dan pertumbuhan vaskuler karena hipoksia(fase 2). Pada

fase 1 terjadi penurunan kadar faktor angiogenik seperti VEGF dan peningkatan

kadar faktor anti-angiogenik seperti PEDF. Pada fase 2 ROP dikarakteristikkan oleh

proliferasi pembuluh darah retina oleh karena hipoksia. Hipoksia yang menyebabkan

tingginya kadar VEFG akan menyebabkan neovaskularisasi dan invasi pada vitreus

yang merupakan gejala klinis khas ROP. Ekspresi VEGF pada lapisan retina paling

dalam menurun pada saat retina pada keadaan hiperoksia dan meningkat saat udara

21

kembali normal. Regresi kapiler retina pada bayi tikus yang terekspos oksigen tinggi

terjadi karena berhentinya produksi VEGF oleh sel neuroglia. Injeksi VEGF pada

onset hiperoksia eksperimental mencegah onset apoptosis dari sel endotel dan

memperbaiki vaskulerisasi retina.18,20

BAB V

Anti-VEGF

1. Peranan Anti-VEGF

VEGF memiliki peranan dalam patologi sistem vaskuler melalui permeabilitas

berlebihan ataupun neovaskularisasi abnormal. Keberhasilan dalam menghambat

kerja abnormal VEGF dapat mencegah kerusakan retina dan memperbaiki

22

penglihatan. Anti-VEGF atau penghambat VEGF adalah zat yang diproduksi diluar

tubuh yang kerjanya spesifik menginhibisi kerja abnormal VEGF.21

2. Cara Kerja Anti-VEGF

Anti-VEGF bekerja dalam 3 cara, yaitu penghambatan intra seluler,

penghambatan ekstra seluler dan penghambatan sinyal sel target VEGF.21

2.1. Penghambatan Intra Seluler

Penghambatan intra seluler bekerja dengan cara menghambat VEGF

menggunakan zat yang berupa molekul RNA (si RNA) yang secara langsung

mengikat mRNA VEGF dan akan mengganggu kerja abnormal VEGF. Obat yang

digunakan adalah Cand5 yang disetujui oleh FDA bulan Agustus 2004 dan Alnylam

yang dikeluarkan pada 25 Februari 2005.21

2.2. Penghambatan Ekstra Seluler

Penghambatan ekstrta seluler bekerja menghambat VEGF dengan cara

mengikat VEGF dan menginhibisi VEGF menempel pada reseptornya di permukaan

endotel.21,22

23

Gambar 3. Cara kerja penghambatan ekstra seluler.(Di unduh dari: http://www.ijo.in/viewimage.asp?img=IndianJOphthalmol_2007_55_6_413_36473_1.jpg)

Obat-obat anti-VEGF yang bekerja dengan cara penghambatan ekstra seluler

antara lain adalah:

a. Pengaptanib sodium (Macugen®)

Pengaptanib merupakan anti-VEGF pertama yang disetujui oleh FDA untuk

terapi penyakit mata. Pengaptanib berikatan dengan VEGF seperti antibodi

mengikat antigen.21,22

b. Bevacizumab (Avastin®)

Bevacizumab merupakan antibodi monoklonal manusia yang mengenali dan

menginhibisi VEGF untuk melekan pada reseptornya.21,22

c. Ranibizumab (Lucentis®)

Ranibizumab merupakan fragmen antibodi anti-VEGF yang bekerja pada

VEGF dengan cara mengikat VEGF dan menginhibisinya untuk melekat pada

reseptornya.21,22

2.3. Penghambat Sinyal Sel Target VEGF

24

Proses penghambatan VEGF ini bekerja dengan cara menghambat sinyal dari

sel target (endotel) VEGF yang telah aktif setelah VEGF berikatan dengan

reseptornya sehingga akan menghambat kerja abnormal VEGF. Obat yang

digunakan adalah ruboxitaurin.21,22

BAB VI

Kesimpulan

Growth factor adalah zat yang memiliki kemampuan untuk menstimulasi

perkembangan, proliferasi dan diferensiasi selular termasuk pada perkembangan

pembuluh darah.

Pembuluh darah retina terdiri dari endotel yang membentuk dinding pembuluh

darah dan terbentuk melalui proses vaskulogenesis dan angiogenesis. Growth factor

25

yang berperanan dalam proses tersebut merupakan growth factor yang memiliki

aktivitas spesifik terhadap endotel. Salah satu growth factor yang paling banyak

berperan dalam embriologi, fisiologi dan patologi sistem vaskuler retina adalah VEGF

Pada masa embrional VEGF memiliki peranan dalam vaskulogenesis. Pada

masa dewasa VEGF berfungsi sebagai faktor pertahanan hidup pembuluh darah

dimana pada beberapa penelitian, pengurangan kadar VEGF pada binatang

percobaan akan berakibat pada regresi pembuluh darah pada retina. VEGF juga

berperan pada keadaan patologis dimana terjadi produksi berlebih VEGF akibat

keadaan hipoksia seperti pada retinopati diabetik, CRVO dan BRVO, dan juga pada

saat terjadi produksi VEGF yang kurang seperti pada ROP.

Keadaan patologis yang diakibatkan oleh kerja abnormal VEGF dapat

ditanggulangi oleh obat Anti-VEGF yang bekerja dengan cara menghambat VEGF

bereaksi dengan reseptornya di permukaan endotel sehingga akan mencegah

terjadinya fungsi abnormal dari VEGF terhadap sistem vaskuler.

DAFTAR PUSTAKA

1. Hofman FM, Hinton DR. Chapter 4: Cytokines and Growth Factors in the Retina. Dalam: Ryan JS, Ogden TF, Hinton DR (penyunting). Retina. Edisi Ketiga Vol Satu . Mosby Philadelphia. 2001: hal 54 -67

2. King MW. Growth Factors and Cytokines. The Medical Biochemistry Page 23 Agustus 2010 Diunduh dari: http://themedicalbiochemistrypage.org/ growth-factors.html#intro [1 frame].

3. Remington AL. Clinical Anatomy of The Visual System. Edisi Kedua. Elsevier. St. Louis. 2005; hal 55-102.

4.5. Vaughan DG. Ashbury T. Riordan-Eva P. Anatomi dan embriologi mata, dalam

Daniel V. Oftalmologi Umum, edisi 14, Jakarta,Widya Medika 2000:1-29

26

6. Thumann G, Hinton D. Cell Biology of the Retina Pigmen Ephitelium Dalam: Ryan JS, Ogden TF, Hinton DR (penyunting). Retina. Edisi Ketiga Vol Satu . Mosby Philadelphia. 2001: hal 104-115

7. Schmetterrer L, Garhofer G.Retinal Blood Flow Dalam : Joussen AM, Gardner TW, Kirchhof B, Ryan SJ (penyunting). Retinal Vascular Disease. Edisi Pertama. Springer Verlag. Berlin Heidelberg 2007; hal 167-173

8. Harris A, Bingaman PD, Ciulla AT et al. Chapter 5: Retinal and Choroidal Blood Flow in Health and Disease. Dalam: Ryan JS, Ogden TF, Hinton DR (penyunting). Retina. Edisi Ketiga Vol Satu . Mosby Philadelphia. 2001: hal 68-87

9. Champociaro AP. The Role of VEGF-A in The Eye. Di unduh dari http://cme.medscape.com/viewarticle/510373

10. Ferrara N, Davis-Smyth T. The Biology of Vascular Endothelial Growth Factor. Endocr Rev 1997; 18(1): 4-25.

11. VEGF Classification. Diunduh dari http://www.news-medical.net/health/VEGF-Classification.aspx

12. Dorrell MI, Friedlander M, Smith LEH. Retinal Vascular Development. Dalam : Joussen AM, Gardner TW, Kirchhof B, Ryan SJ (penyunting). Retinal Vascular Disease. Edisi Pertama. Springer Verlag. Berlin Heidelberg 2007; hal 24-36.

13. Chan-ling T, Mcleod SD, Hughes S, et al. Vascularization of the Human Fetal Retina: Roles of Vasculogenesis and Angiogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;41:1217-1228

14. Bhisitkul BR. Vascular Endothelial Growth Factor Biology: Clinical Implications for Ocular Treatments. Br J Ophthalmol 2006 90: 1542-1547 doi:10.1136/bjo.2006;098426

15. Chan-ling T, Mcleod SD, Hughes S, et al. Astrocyte-Endothelial Cell Relationship during Human Retinal Vascular Development. Invest Ophthalmol vis Sci. 2004;45:2020-2032

16. Stone J, Itin A, Alon T, et al. Development of Retinal Vasculature Is Mediated by Hypoxia-Induced Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Expression by Neuroglia. J Neurosci. 1995; 15(7): 4738-47

17. Ferrara N. Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Regulation of Vascular Angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280: C1358-66.

18. King GL. Suzuma K. Sun KJ. Vascular Endothelial Growth Factor in RetinalVascular Disease. Dalam : Joussen AM, Gardner TW, Kirchhof B, Ryan SJ (penyunting). Retinal Vascular Disease. Edisi Pertama. Springer Verlag. Berlin Heidelberg 2007; hal 66-71

19. American Academy of Opthalmology. Retina and Vitreus. Section 12. The Eye M.D. Association. 2010; hal 107-88

20. Cunha gj. Pathophysiology of diabetic retipopathy. British Journal of Ophthalmology, 1978; 62: 351-355

21. Poulaki V. Hypoxia in the Pathogenesis of Retinal Disease. Dalam : Joussen AM, Gardner TW, Kirchhof B, Ryan SJ (penyunting). Retinal Vascular Disease. Edisi Pertama. Springer Verlag. Berlin Heidelberg 2007; hal 121-34

22. Setyaadmadja E, Iskandar E, Kartasasmita A, Et al. Overview Penghambat VEGF. Majalah Retina 2008; 3(7): 7- 29

27

23. VEGF Classification. Diunduh dari http://www.news-medical.net/health/VEGF-Classification.aspx

28