Penyakit Diabetes Melitus Akibat Gangguan Reseptor Insulin Yunita Verayanti Siokh102012056, D6Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJl. Arjuna Utara no. 6, Jakarta Barat, 11470Email : yunita.siokh@civitas.ukrida.ac.id

PendahuluanSampai saat ini masalah kesehatan masyarakat masih terlihat dan angka kejadian atau prevalensinya masih tinggi, terutama masalah kesehatan penyakit diabetes melitus yang masih tinggi. Umumnya diabetes melittus disebabkan oleh rusaknya sebagian kecil atau sebagian besar dari sel-sel dari pulau-pulau Langerhans pada pankreas yang berfungsi menghasilkan insulin, akibatnya terjadi kekurangan insulin.Selain itu juga hasil teknologi penelitian menunjukan bahwa diabetes melitus juga dapat terjadi karena gangguan terhadap fungsi insulin ataupun gangguan terhadap fungsi reseptor hormon insulin pada sel target dalam memasukan glukosa kedalam sel seperti dalam kasus pada skenario D. Dimana insulin tetap berfungsi tetapi reseptor hormon insulin tidak dapat bekerja sehingga mengakibatkan penimbunan glukosa dalam darah seseorang.

Skenario DSeorang wanita gemuk dinyatakan menderita diabetes melitus (DM). Menurut hasil pemeriksaan ternyata sel pankreas wanita tersebut normal sehingga insulin tetap di bentuk, namun reseptor insulin yang terdapat pada sel target tidak dapat bekerja pada sel target tersebut.

Istilah yang tidak di ketahui Sel pankreas adalah sel yang terdapat dalam pankreas yang berfungsi mengeluarkan hormon insulin, insulin adalah hormon yang di hasilkan oleh pankreas untuk mengubah glukosa menjadi glukagon dan sel target adalah sebuah sel yang mempunyai efek dengan hormon tertentu melalui tindakan langsung (baik melewati membran atau mengikat ke reseptor permukaan).

Rumusan Masalah Gangguan fungsi reseptor insulin pada sel target.

Diabetes MelitusPenyakit diabetes mellitus (DM) yang dikenal masyarakat sebagai penyakit gula atau kencing manis terjadi pada seseorang yang mengalami peningkatan kadar gula (glukosa) dalam darah akibat kekurangan insulin atau reseptor insulin tidak berfungsi baik. Insulin adalah hormon yang dihasilkan oleh kelenjar pankreas, sebuah kelenjar yang terletak di belakang lambung, yang berfungsi mengatur metabolisme glukosa menjadi energi serta mengubah kelebihan glukosa menjadi glikogen yang disimpan di dalam hati dan otot.1 Diabetes yang timbul akibat kekurangan insulin disebut DM tipe 1 atau Insulin Dependent Diabetes Mellitus. Sedangkan diabetes yang timbul karena reseptor insulin tidak berfungsi dengan baik disebut DM tipe 2 atau Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus.2 Sesuai dengan kasus pada skenario menyatakan bahawa penyakit diabetes melitus tersebut tergolong tipe 2, yaitu dimana insulin yang ada tidak bekerja dengan baik karena reseptor insulin pada sel berkurang atau berubah struktur sehingga hanya sedikit glukosa yang berhasil masuk sel. Akibatnya, sel mengalami kekurangan glukosa, di sisi lain glukosa menumpuk dalam darah. Dikatakan bahwa insulin tetap terbentuk sedangkan reseptor pada sel target tidak dapat bekerja pada hormon insulin tersebut. Kita tahu bahwa hormon insulin adalah hormon yang berasal dari protein, begitu juga reseptor pada sel target berasal dari protein. Artinya pada reseptor tersebut protein yang di hasilkan tidak komplementer. kemungkinan di karenakan perubahan pengkodean protein saat replikasi, transkripsi maupun translasi sehingga menyebabkan mutasi gen yang terjadi pada reseptor insulin tersebut.

ProteinProtein adalah molekul yang sangat besar dan kompleks, protein berupa polimer yang tersusun atas rantai panjang molekul-molekul subunit yang dinamakan asam amino.3 Ada 20 jenis asam amino yang menyusun protein, struktur dasar semuanya sama, tapi rantai samping (gugus R) yang berbeda-beda membuat sifat kimiawinya berbeda pula. Asam-asam amino tersusun satu per satu membentuk rantai lurus protein dengan keteraturan tertentu.4 Namun yang unik dari protein ini adalah bentuk tiga dimensinya yang tidak lurus seperti tali, melainkan berlipat-lipat, berpelintir, membentuk sebuah struktur tertentu yang khas, berbeda satu sama lain(Gambar 1). Bahkan struktur tiga dimensi inilah yang membuat protein dapat berfungsi. Kesalahan sedikit saja protein ini melipat, maka bisa menyebabkan malfungsi bahkan penyakit-penyakit yang sulit disembuhkan. Protein mempunyai empat struktur yakni struktur primer, struktur sekunder, struktur tersier dan struktur kuarterner.5Struktur primer adalah struktur yang sederhana dengan urutan-urutan asam amino yang tersusun secara linear. urutan asam-asam amino tersebut membentuk rantai polipeptida. Struktur sekunder yakni di daerah dalam peptida dapat membentuk struktur reguler, berulang dan lokal yang terjadi akibat adanya ikatan hidrogen antara atom-atom peptida. Struktur berbentuk spiral dengan konfirmasi helix.Struktur tersier merupakan lipatan secara keseluruhan dari rantai polipeptida sehingga membentuk struktur tiga dimensi tertentu. Struktur tersier ini di bentuk oleh interaksi antara gugus samping (R) dari asam-asam amino. Hasil interaksi yaitu pelipatan struktur helix globuler dengan gugus R hidrofobik di sembunyikan dalam lipatan protein yang sangat larut dalam air. Struktur tersier ini membentuk protein membran dimana reseptor untuk hormon protein seperti insulin terdapat pada membran plasma. Struktur kuartener yaitu beberapa protein yang tersusun lebih dari satu rantai polipeptida. Struktur ini menggambarkan subunit yang berbeda, di gabung bersama-sama membentuk struktur protein.

Gambar 1. Struktur Protein

Replikasi GenReplikasi adalah proses duplikasi DNA secara akurat. Replikasi hanya terjadi pada fase S (pada mamalia), Replikasi terjadi sebelum sel membelah dan selesai sebelum fase M. Salah satu sumber kesalahan DNA adalah pada kesalahan replikasi yang dipengaruhi oleh berbagai factor, diantaranya karena kondisi lingkungan dan kesalahan replikasi sendiri sehingga menyebabkan terjadinya mutasi. Supaya replikasi sel dari generasi ke generasi tidak terjadi kesalahan maka perlu ada repair DNA. Selain karena kesalahan replikasi, DNA juga sangat rentan terhadap bahan kimia, radiasi maupun panas (hal yang dapat menyebabkan mutasi pada DNA pada saat replikasi).6Replikasi terjadi dengan proses semikonservatif. Karena semua DNA double helix maka DNA parental strand bisa menjadi template yang berfungsi sebagai cetakan untuk proses replikasi. Setiap molekul DNA yang di hasilkan oleh peoses replikasi terdiri dari satu rantai polinukleotida asli dan satu rantrai polnukleotida baru sehingga di sebut sifat semikonservatif.6Pada waktu replikasi berjalan kedua rantai DNA terpisah. Heliksase memisahkan kedua rantai DNA. kemudian molekul protein pengikatan untai tunggal (Single Binding Protein) menstabilkan untai-untai cetakan yang terbuka agar menghambat penyatuan kembali rantai DNA. Karena arah DNA anti paralel maka perlu Leading-strand dan lagging strand. Untai maju (leading strand) mensintesis dari 3-5 rantai lama membentuk 5' 3' rantai baru oleh DNA polimerase III yang menggunakan DNA induk sebagai cetakan, setelah itu untai DNA baru di sintesis dengan cara menambahkan nukleotida ke ujung OH 3' dari primer RNA yang telah ada sebelumnya. Sedangkan untai mundur (lagging strand) mensintesis dengan rantai lama 5- 3 membentuk 3 5 rantai baru. RNA polimerase yang di sebut primase memulai sintsis primer RNA untuk menghasilkan fragment okazaki. Selanjutnya DNA polimerase III menyelesaikan sintesis fragment okazaki. Saat Mencapai primer RNA di fragment ke 3, DNA polimeras III melepaskan diri, bergerak ke garpu replikasi, dan menambahkan nukleotida DNA ke ujung 3' primer fragment ke 5. DNA polimerase I menyingkirkan primer dari ujung 5' fragmen ke 3, menggantikan primer dengan nukleotida DNA. Akhirnya, fragmen-fragmen Okazaki akan dipersatukan oleh enzim DNA ligase yang mengikatkan ujung 3' fragmen ke ujung 5' fragmen.6

Transkripsi GenPada tahap ini terjadi di dalam nukleus. Transkripsi merupakan proses sintesis langsung RNA dari DNA informasi DNA di alihkan melalui RNA pembawa pesan yang di sebut RNA mesengger (mRNA). mRNA berisikan salinan langsung pasangan basa dari DNA. Transkrip berarti salinan kode genetik di salin dari DNA untuk di bawa keluar dari nukleus menuju ribosom tempat pembuatan protein.7 Urutan pasangan basa nitrogen yang di bawa keluar nukleus dalam mRNA di namakan kodon. Transkripsi terdiri dari tiga tahap.8 Tahap inisiasi, tahap ini di mulai dengan pengenalan daerah gen di DNA oleh enzim RNA polimerase. Daerah pengenalan ini di sebut promotor. RNA polimerase memerlukan ATP, GTP, CTP, UTP sebagai substrat yang akan membentuk pasangan yang sesuai dari cetakan DNA. Setelah mengenali maka enzim RNA polimerase melekat pada pita DNA. Pita DNA akan terbuka akibatnya basa nitrogen pada pita tersebut menjadi bebas. Basa nitrogen pada salah satu pita tersebut akan menjadi cetakan mRNA. Pita DNA yang di transkripsikan di sebut juga sense sedangkan pita DNA yang tidak di transkripsikan di sebut antisense. Enzim RNA polimerase mulai mensintesis dari arah 5 3 menggunakan template DNA arah 3 5.Tahap elongasi, enzim RNA polimerase akan terus membentuk mRNA sampai terbentuk pita mRNA. Pita mRNA ini akan terus memanjang sehingga di sebut tahap pemanjangan.Tahap terminasi, pada saat mRNA sampai di tempat pemberhentian atau terminal site DNA maka transkripsi akan terhenti. Transkripsi terhenti karena ada sinyal poliadenilase. Setelah itu mRNA akan di bebaskan dan RNA polimerase lepas dari DNA. mRNA mengandung intron dan ekson, sebelum masuk pada translasi intron harus dibuang kemudian tertinggal ekson. Ekson-ekson akan di sambung dengan menggunakan RNA ligase membentuk mRNA, selanjutnya mRNA akan di keluarkan dari nukleus menuju sitoplasma.

Translasi Gen Tahap translasi adalah tahap penerjemahan kode mRNA oleh tRNA kedalam urutan asam amino. Tahap ini terjadi di sitoplasma terutama dalam ribosom. Ribosom teridiri dari dua bagian yaitu sub unit besar dan sub unit kecil dan mengandung protein dan rRNA. Tahap translasi sama dengan tahap transkripsi. 8Pada tahap inisiasi mRNA menempel pada sub unit kecil. Sub unit kecil akan mengenali kode awal dari mRNA misalnya AUG yang di sebut start kodon. Kemudian sub unit besar bergabung dengan sub unit kecil membentuk kompleks ribosom. Proses penerjemahan di bantu oleh tRNA yang membawa pasangan kodon dari mRNA. tRNA akan datang membawa pasangan basa yang sesuai dengan kodon mRNA. Pada tahap elongasi di lakukan pembacaan kodon oleh tRNA sehingga terbentuk rantai polipeptida. Elongasi akan berhenti pada pembacaan urutan basa spesifik yang memerintahkan proses translasi di hentikan atau tahap terminasi. Urutan ini biasanya terdiri atas UAA, UAG dan UGA yang biasa di sebut stop kodon atau non sense. Kemudian polipetida terlepas meninggalkan ribosom dan mRNA.

Mutasi Mutasi adalah peristiwa perubahan sifat gen (susunan kimia gen) atau kromosom sehingga menyebabkan perubahan sifat yang diturunkan tetapi bukan sebagai akibat persilangan atau perkawinan.9 Mutasi dibedakan menjadi mutasi kecil (mutasi gen) dan mutasi besar (mutasi kromosom).10

Mutasi GenMutasi gen disebut juga mutasi titik. Mutasi ini terjadi karena perubahan urutan basa pada DNA atau dapat dikatakan sebagai perubahan nukleotida pada DNA. Sebuah protein yang disintesis tubuh berasal dari pembacaan tiga pasangan basa (triplet). Masing-masing triplet merupakan kodon yang dibawa dari bagian sense rantai DNA. Triplet merupakan suatu bacaan yang dimengerti oleh tubuh sehingga dihasilkan asam amino. Mutasi gen dapat dibedakan menjadi dua, yaitu penggantian pasangan basa, insersi dan delesi pasangan basa.11

Penggantian Basa NitrogenPenggantian basa nitrogen adalah mutasi gen yang terjadi akibat perubahan satu nukleotida dalam gen. Akibat perubahan satu nukleotida tersebut, pasangan tiga basa (triplet) yang merupakan kode genetik (kodon) akan berubah pula. Hal ini terjadi karena pada sintesis protein, satu asam amino dapat dikodekan oleh beberapa kodon. Kodon-kodon yang berbeda, namun dapat mengkodekan satu asam amino yang sama ini disebut kodon sinonim. Perubahan satu basa nitrogen dapat menyebabkan perubahan besar. Misalnya, perubahan basa guanin (G) pada triplet GAG yang mengkodekan asam amino glutamat, basa guanin (G) digantikan oleh basa urasil (U) menjadi UAG. Perubahan ini menghasilkan kodon UAG yang merupakan stop kodon, yaitu tanda dihentikannya proses translasi pada sintesis protein. Hal ini menyebabkan berhentinya proses sintesis protein sebelum waktunya. Perubahan urutan asam amino dan terhentinya proses translasi sebelum waktunya pada sintesis protein dapat menyebabkan protein yang dibentuk rusak, tidak aktif, bahkan berbahaya sehingga terjadi kelainan.

Delesi dan InsersiMutasi gen juga dapat terjadi melalui delesi dan insersi. Delesi adalah peristiwa penghapusan atau pengurangan satu basa nitrogen pada gen. Adapun insersi adalah peristiwa penambahan satu basa nitrogen pada gen. Peristiwa mutasi ini memiliki pengaruh yang lebih besar dibandingkan mutasi oleh penggantian basa nitrogen. Jika suatu gen memiliki 300 buah urutan basa nitrogen maka akan terbentuk polipeptida yang mengandung 100 urutan asam amino. Apabila satu basa nitrogen disisipkan atau dihilangkan di tengah-tengah urutan basa maka semua urutan basa akan berubah, demikian juga dengan urutan asam aminonya.Mutasi ini menyebabkan pergeseran pembacaan pesan kode genetik. Oleh karena itu, mutasi ini disebut juga mutasi pergeseran kerangka (frameshift mutation). Satu kali mutasi ini terjadi maka akan menyebabkan perubahan pembacaan setiap kodon dimulai dari titik mutasi. Seringkali mutasi ini menghasilkan protein yang tidak berguna atau rusak.

Mutasi KromosomMutasi kromosom meliputi perubahan jumlah kromosom dan perubahan struktur kromosom. Pada spesies, terdapat seperangkat kromosom (genom) dengan jumlah kromosom yang konstan. Perubahan struktur kromosom merupakan penyimpangan yang terjadi di dalam kromosom. Adapun jenis-jenis perubahan struktur kromosom, sebagai berikut.12Delesi terjadi ketika kromosom kehilangan sebagian nukleotidanya. Defisiensi ini mempunyai pengaruh genetis, antara lain efek letal (kematian) dan pseudodominan.Duplikasi terjadi jika kromosom memperoleh tambahan sebagian segmen kromosom lainnya. Duplikasi mempunyai efek genetis, antara lain melindungi pengaruh gen resesif yang merugikan dan menghasilkan menghasilkan fenotipe baru.Inversi merupakan mutasi yang terjadi karena perubahan letak gen akibat terpilinnya kromosom pada saat meiosis sehingga terbentuk kiasma. Tipe kelainan kromosom ini sulit diidentifikasi secara visual. Pada peristiwa inversi, urutan gen menjadi terbalik yang disebabkan karena kromosom pecah menjadi dua bagian, bagian tengahnya menyisip kembali dalam urutan terbalik.Translokasi adalah pertukaran sebagian kromosom dengan kromosom nonhomolog lainnya sehingga menghasilkan fenotip baru.

Penutup

KesimpulanSekarang banyak kita jumpai penyakit diabetes bukan hanya terjadi pada orang tua saja tetapi terjadi juga dari anak-anak hingga orang dewasa. Pada skenario D di jelaskan seorang wanita gemuk menderita diabetes melitus, setelah di periksa hormon insulin tetap berfungsi dengan baik tetapi reseptor pada sel target tidak bekerja. Reseptor tersebut mengalami kelainan, karena reseptor merupakan protein membran maka kemungkinan protein yang di hasilkan pada reseptor mengalami mutasi pada saat replikasi maupun saat sintesis protein. Mutasi ini berhubungan erat dengan mutasi gen di mana protein yang di hasilkan tidak dapat berfungsi atau rusak. Dengan demikian insulin tidak dapat bekerja secara komplementer dengan reseptornya sehingga mengakibatkan terjadi peningkatan glukosa dalam darah yang biasa di sebut diabetes melitus. Dengan demikian hipotesis diterima.

Daftar Pustaka

1. Misnadiarly. Diabetes melitus. 1st ed. Jakarta :Pustaka Populer Obor ; 2006. h. 602. Mitchell, et al. Dasar patologi penyakit.7th ed. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC ; 2008. h. 673-43. Stevens, Malcolm P. Polimer chemistry. Oxford University Press, Inc. 2001, alihbahasa Sopjan L. PT Pradnya Paramita.4. Kuchel P, Ralston GB. Schaums biokimia. Jakarta: Penerbit Erlangga; 2006. h. 8, 14-5.5. Chang R. Kimia dasar.3rd ed. Jakarta : Penerbit Erlangga ; 2005. h. 299-302.6. Yuwono T. Biologi molekuler. Jakarta : Penerbit Erlangga ; 2008. h. 94-1017. Ferdinan F, Ariewibowo M. Biologi. Jakarta : Penerbit Visindo Media Persada. 2007. h.58-60 8. Sloane E. Anatomi dan fisologi. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC ; 2004. h.52-49. Hartman E, Meshbesher W. Peranan gen. Malaysia : Institut Terjemahan Malaysia ; 2009. h. 20-5 10. Elrod S, Stansfield W. Schaums genetika. 4th ed. Jakarta: Penerbit Erlangga ; 2010. h. 6011. Prawirohartono S, Hidayati S. Sains biologi 3. Jakarta : Bumi Aksara ; 2007.h.156.12. Karman O. Biologi. Jakarta : Penerbit Grafindo Media Pratama ; 2008. h. 1534