A. RESEPTOR SEL

Konsentasi hormon dalam cairan ekstrasel sangat rendah berkisar 10-15 –10-9. Sel target

harus membedakan antara berbagai hormon dengan konsentrasi yang kecil, juga antar

hormon dengan molekul lain.Derajad pembeda dilakukan oleh molekul pengenal yang terikat

pada sel target disebut reseptor Reseptor hormon adalah molekul pengenal spesifik dari sel

tempat hormon berikatan sebelum memulai efek biologiknya Umumnya pengikatan reseptor

hormon ini bersifat reversibel dan nonkovalen. Berdasarkan lokasi reseptor hormone, maka

dibagi menjadi 2:

1. Hormon yang berikatan dengan hormon dengan reseptor intraseluler

2. Hormon yang berikatan dengan reseptor permukaan sel (plasma membran)

Reseptor intraseluler ada yang lambat (mengubah ekspresi gen) dan cepat (mengubah

fungsi protein). Contoh reseptor intraseluler yang cepat adalah sinyal gas nitrat oksida yang

berikatan secara langsung dengan enzim dibagian dalam sel target

Kerja system endokrin lebih lambat dibandingkan dengan system syaraf, sebab untuk

mencapai sel target hormon harus mengikuti aliran

system transportasi. Sel target memiliki receptor

sebagai alat khusus untuk mengenali impuls /

rangsang. Ikatan antara receptor dengan hormon di

dalam atau di luar sel target, menyebabkan

terjadinya respons pada sel target.

Mesenger kimia dalam system neuron adalah

neurotransmitter. Neurotransmitter bergerak dalam sel syaraf dan pindah ke sel syaraf

berikutnya melalui celah sinapsis, hingga sampai pada receptor sel target.

Interaksi hormon dengan reseptor permukaan sel akan memberikan sinyal

pembentukan senyawa yang disebut sebagai second messenger (hormon sendiri dianggap

sebagai first messenger) . Ikatan antara hormon dengan reseptornya pada permukaan

membran sel (first messenger) membentuk konformasi dengan protein-G . Kompleks

hormon- reseptor mengaktifkan adenilat siklase sehingga terjadi katalisis ATP menjadi c -

AMP ( AMP (second messenger second messenger) ).

Jika hormon sudah berinteraksi dengan reseptor spesifiknya pada sel-sel target, maka

peristiwa-peristiwa komunikasi intraseluler dimulai. Hal ini dapat melibatkan reaksi

modifikasi seperti fosforilasi dan dapat mempunyai pengaruh pada ekspresi gen dan kadar

ion. Peristiwa-peristiwa ini hanya memerlukan dilepaskannya zat-zat pengatur.

Hormon mempengaruhi sel-sel target dengan cara berikatan secara kimiawi dengan

reseptornya. Hormon bersifat spesifik untuk tiap reseptor masing-masing. Reseptor, seperti

protein lain, secara konstan selalu disintesis dan dilisiskan. Ketika kadar hormon meningkat

maka jumlah reseptor akan berkurang. Hal ini disebut juga sebagai down-regulation yang

menyebabkan reseptor-reseptor menjadi kurang sensitif terhadap hormonnya. Dan apabila

sebaliknya akan disebut dengan up-regulation.

Kebanyakan hormon adalah circulating-hormon dan sebagian adalah local-hormon.

Circulating-hormon disekresikan oleh sel sekretoriknya kedalam cairan interstitial dan

kemudian kedalam darah. Sedangkan local-hormon bekerja pada sel-sel didekatnya

(parakrin) atau pada sel yang menyekresikannya sendiri (autokrin).

Struktur Reseptor Hormon

Setiap reseptor hormon mempunyai sedikitnya dua daerah domain fungsional yaitu :

1. Domain pengenal akan mengikat hormon

2. Regio sekunder menghasilkan (tranduksi) signal yang merangkaikan pengaturan beberapa

fungsi intrasel

Reseptor hormon polipeptida yang mentransduksikan sinyal melalui pengubahan

kecepatan produksi cAMP ditandai dengan adanya tujuh buah domain yang merentangkan

membrane plasma.

a. 3 kelas terbesar pada protein reseptor permukaan sel adalah ion-channel-linked, G-

protein-linked, dan enzyme-linked receptors.

1. Ion-channel-linked receptors

Ion-channel-linked receptors

juga dikenal sebagai transmitter-

gated ion channels atau ionotropic receptors. Membuka atau menutup secara singkat

sebagai jawaban atas pengikatan suatu neurotransmitter. Reseptor yang berhubungan

dengan ion channel

Pada tipe ini ligan berikatan pada reseptor dan membuka channel. Akibatnya ion

mengalir ke dalam sel, berikatan dengan berbagai protein dan mengaktifkan berbagai

protein.

2. G-protein-linked receptors

G- protein-linked receptors: memerantarai

respon terhadap berbagai macam molekul

sinyal,meliputi hormon, neurotransmitter,

dan perantara lokal. Semua G-protein-

linked receptors termasuk famili besar

homolog, 7-pass transmembrane proteins.

Protein reseptor ini dapat mengaktivasi

atau inaktivasi enzim yang terikat pada membran plasma atau ion channel melewati protein

G secara tidak langsung. Reseptor ini juga disebut G-Protein Coupled Receptor (GPCR).

Pada tipe ini reseptor menggunakan G protein sebagai intermediet. Ligan berikatan dengan

reseptor membentuk Ligand/Receptor complex binds G protein. G protein diaktifkan dan

berikatan dengan efektor (dapat berupa enzim). Selanjutnya enzim menjadi aktif.

G Proteins dan Siklus G protein

G protein berada pada membrane sel dan memediasi fungsi G protein linked receptors

(GPCRs). G protein merupakan heterotrimeric karena terdiri dari tiga subunit yang berbeda.

Subunit-subunit tersebut adalah α, β, γ. Subunit α merupakan komponen enzimatik. Subunit

ini mengikat GTP dan menghidrolisisnya menjadi GDP. Subunit β dan γ tetap berikatan satu

sama lain dan berasosiasi dengan subunit α saat berikatan dengan GDP.

Tipe G protein linked receptors ini

berupa protein membrane yang bekerjasama

dengan protein G dan protein lainnya,

biasanya sebuah enzim (atau disebut juga efektor). Jika tidak ada molekul sinyal ekstraseluler

spesifik untuk reseptor, protein berada dalam keadaan tidak aktif. Protein G inaktif memiliki

satu molekul GDP yang terikat padanya. Jika molekul sinyal terikat pada reseptor, reseptor

akan berubah bentuk sehingga reseptor ini mengikat dan mengaktifkan G protein. Satu

molekul GTP menggantikan GDP pada protein G. Protein G aktif mengikat dan

mengaktifkan enzim dan memicu langkah selanjutnya dalam jalur dan menghasilkan respon

sel. Protein G kemudian mengkatalis hidrolisis GTP dan melepaskannya dari enzim,

sehingga siap digunakan kembali.

3. Enzyme-linked receptors

Enzyme-linked receptors memiliki 6 subfamili yaitu receptor tyrosine kinase, tyrosine-

kinase associated-receptors, receptorlike tyrosine phosphatases, receptor serine/threonine

kinases,receptor guanylyl cyclases, dan histidine-kinase-associated receptors. Protein

reseptor ini merupakan protein transmembran dengan domain pengikatan ligan pada

permukaan luar membran plasma. Contoh: kemotaksis bakteri yang diperantarai oleh

histidine-kinase-associated chemotaxis receptors.

3 tahap proses cell signaling yaitu:

Reception; agak mirip dengan pengenalan enzim dengan substratnya (kompleks enzim-

substrat), sama dengan hipotesis kunci dan gembok dari pengenalan enzim dan substrat.

Molekul ligan (biasanya larut dalam air) dikenal oleh hanya 1 protein reseptor yang

berikatan dengan membran sel.

Transduksi; menimbulkan perubahan konformasi pada reseptor. Perubahan konformasi

ini menyebabkan reseptor berinteraksi dengan molekul intraseluler lainnya. Transduksi

mungkin menyebabkan banyak perubahan konformasi/struktural pada protein seluler

lainnya. Enzim yang tidak aktif menjadi aktif;

Respon; biasanya aktivitas seluler, sebagai katalisis enzim atau penyusunan kembali

sitoskeleton atau aktivitas gen yang spesifik.

Reseptor hormon peptida

Merupakan molekul protein integral yang terdapat pd membran sel. Hormon peptida

masuk ke dalam sel dengan cara berikatan dengan reseptornya di membran sel

Reseptor hormon steroid

Terdapat di dalam sitoplasma dan nucleus sel target hormon pd steroid pd mulanya

masuk ke dalam sitoplasma sel secara difusi melalui membran sel yang bersifat lipofilik.

Kelompok hormon ini bersifat lipofilik dan dapat berdifusi lewat membran plasma semua sel,

tetapi hanya menjumpai reseptor spesifiknya di dalam sel sasaran. Kompleks hormon reseptor

selanjutnya menjalani reaksi aktivasi yang tergantung pada suhu serta garam dan reaksi ini akan

mengakibatkan perubahan ukuran, bentuk, muatan permukaan yang membuat kompleks hormon

tersebut mampu berikatan dengan kromatin pada inti sel. Kompleks hormon reseptor berikatan

pada suatu regio spesifik DNA yang dinamakan unsur respon hormon/HRE dan membuat aktif

dan inaktif gen spesifik.Dengan memberi pengaruh yang selektif pada transkripsi gen dan

produksi masing-masing mRNA ,pembentukan protein spesifik dan proses metabolik

dipengaruhi.

Kelompok hormon steroid seperti Estrogen,Progesteron, dan Kortison memberi pengaruh

dominan pada transkripsi gen. Hormon ini akan berikatan dengan reseptornya di intrasel dari sel

target. Kompleks hormon reseptor bertindak sebagai sinyal intrasel akan terikat pada pada unsur

respon hormon yang berfungsi mengaktivasi proses tanskripsi menyebabkan pembentukan

mRNA spesifik.

Gambar: gambaran berbagai jenis reseptor membran dengan contoh masing-masing

Kelompok Hormon yang Berikatan dengan Reseptor Permukaan Sel

Kelompok hormon ini terdiri dari hormon-hormon yang bersifat larut dalam air dan terikat pada

membran plasma sel sasaran. Hormon-hormon ini akan berkomunikasi dengan proses

meabolisme intraselluler melalui senyawa yang disebut sebagai second messenger. Konsep

second messenger timbul dari pengamatan Earl Sutherland dan rekan-rekan,bahwa Epineprin

terikat pada membran plasma eritrosit burung merpati dan meningkatkan cAMP. Diikuti oleh

berbagai macam percobaan ditemukan bahwa cAMP ternyata mengantarai efek metabolik

banyak hormon. Senyawa second messenger yang diaktivasi oleh pengikatan antara hormon

dengan reseptor spesifiknya di membran plasma didata dalam tabel di bawah ini:

cAMP SEBAGAI SECOND MESSENGER

cAMP merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP oleh

kerja enzim Adenilat Siklase dengan adanya Mg2+ yang membentuk suatu

kompleks dengan ATP untuk bertindak sebagai substrat untuk reaksi.

cAMP mempunyai peranan yang sangat menentukan dalam proses kerja

sejumlah hormon.Epineprin meningkatkan kadar cAMP yang tinggi di dalam sel-sel otot dan

perubahan yang relatif kecil dalam sel-sel hati.

Sistem Adenilat siklase

Enzim Adenilat Siklase berada pada permukaan internal membran plasma mengkatalisasi

pembentukan cAMP dari ATP Aktifitas

enzim Adenilat Siklase ↑ jumlah

cAMP↑

Pengaturan aktivasi dan inaktivasi enzim

Adenilat siklase oleh hormon berlangsung

dengan pengantara :

• Reseptor spesifik hormon pada

permukaan luar membran plasma (Rs atau

Ri)

• Paling sedikit 2 protein pengatur

nukleotida guanosin (protein G) yang

tergantung GTP

Protein pengatur ini diberi simbol

Gs(stimulasi) dan Gi(inhibisi) yang

masing-masing tersusun tiga subunit

α,β,χ .Subunit β dan χ dalam Gs identik

dengan dalam Gi, sedangkan subunit α

dalam Gs berbeda dengan dalam Gi diberi

tanda αs dan αi . Pengikatan sebuah hormon dengan reseptor meningkatkan interaksi reseptor

dengan kompleks perangsang Gs .Dengan pengantaraan reseptor berlangsung pengikatan GTP

yang tergantung pada Mg2+ oleh α dan disosiasi sekaligus β dan χ dari α. Subunit α dapat juga

merupakan ADP ter-ribosilasi sebagai respon terhadap toksin Kolera yang

mengaktivasinya.Dalam menimbulkan proses tersebut akan membuat inaktif enzim

GTPase,dengan demikian αs dibekukan dalam bentuk aktif.Toksin Pertusis dapat memblokir

inaktivasi dari adenilat siklase melalui aktivitas ribosiltransferase-ADP pada subunit αi.

PENGAKTIFAN PROTEIN KINASE OLEH cAMP

Dalam sel eukariot, cAMP berikatan dengan Protein Kinase yaitu sebuah molekul

heterotetramer terdiri atas 2 subunit regulasi dan 2 subunit katalitik. Pengikatan cAMP

menghasilkan reaksi :

4 cAMP + R2C2 2 (R-2cAMP) + 2C

Kompleks R2C2 tidak punya aktifitas enzim tetapi pengikatan cAMP dengan R memisahkan R

dari C dengan demikian mengaktifkan unsur C ini. Subunit C yang aktif mengkatalisis

pemindahan P dari ATP ke residu serin atau treonin dari protein ( efek fisiologik)

Fosfodiesterase

Kerja yang ditimbulkan oleh hormon yang meningkatkan konsentrasi cAMP bisa diakhiri dengan

sejumlah cara termasuk hidrolisis cAMP oleh fosfodiesterase. Enzim hidrolisis ini menjamin

proses pergantian sinyal yang cepat dengan demikian juga penghentian proses biologik yang

cepat begitu stimulus hormonal dihilangkan.Inhibitor fosfodiesterase,yang paling terkenal adalah

derivat xantintermetilasi seperti kafein dan teofilin, akan meningkatkan cAMP intrasel,meniru

atau memperpanjang kerja hormon

Reseptor Adrenergik Terangkai dengan sistem Adenilat Siklase

Tiga subkelompok reseptor adrenergik berhubungan dengan sistem adenilat siklase. Hormon

yang terikat pada reseptor β1 dan β2 akan mengaktifkan enzim adenilat siklase, sedangkan

hormon yang terikat pada reseptor α2 akan menghambat enzim ini. Kerja hormon epineprin

dapat meningkatkan kadar cAMP dalam sel otot melalui pengaktifan sistem β adrenergik ini

yang melalui perangkaian reseptor pada Potein G. → Protein G → mengikat GTP →

merangsang adenilat siklase → sintesis cAMP. cAMP yang terbentuk akan mengaktifkan enzim

fosforilase kinase dan menginaktifkan enzim glikogen sintase melalui aktifitas protein kinase.

fosforilase kinase ↑

cAMP ↑ → protein kinase

glikogen sintase ↓

Efek yang terjadi adalah pemecahan glikogen dan penghalangan pembentukan Glikogen.

Mekanisme yang sama berlangsung di hepar oleh hormon glukagon. Kerja ini berlawanan

dengan kerja hormon Insulin

cGMP SEBAGAI SECOND MESSENGER

Merupakan senyawa second messenger yang dibentuk dari GTP oleh kerja enzim Guanilil

Siklase, yang terdapat dalam bentuk larut dan terikat membran.Hormon Atriopeptin, suatu famili

peptida dihasilkan dalam atrium jantung, menyebabkan natriuresis, diuresis,vasodilatasi otot dan

inhibisi sekresi aldosteron . Hormon peptida ini mis:ANF akan mengaktifkan enzim guanilil

siklase → cGMP ↑→ mengantarai efek hormon.Senyawa nitroprusida,nitrogliserin ,natrium

nitrit, natrium azida,nitogen oksida (NO) meningkatkan cGMP dengan mengaktifkan guanilil

siklase. Peningkatan cGMP akan berikatan dan mengaktifkan Protein Kinase Spesifik (Kinase

G ) yang analog dengan Kinase A Enzim ini akan melakukan fosforilasi terhadap sejumlah

protein otot polos .Peristiwa ini agaknya terlibat dalam proses relaksasi otot polos dan

vasodilatasi.

Ca2+ SEBAGAI SECOND MESSENGER

Secara luas kalsium terionisasi merupakan unsur regulator proses seluler termasuk kontraksi otot,

rangkaian proses pembekuan darah, aktifitas enzim dan eksitabilitas membran dan mediator dari

kerja hormon.Peran kalsium ion dalam aksi hormon diusulkan karena banyak hormon :

1. Dihambat dalam media kalsium bebas atau bila kadar kalsium intrasel berkurang

2. Mempengaruhi aliran kalsium sel

Diketahui konsentrasi Ca2+ sitosol lebih rendah dibandingkan konsentrasi Ca2+ dalam cairan

ekstraseluler dan organela intraseluler.Keadaan ini dipertahankan oleh adanya pompa Ca2+/

Mg2+ ATPase dependent.Hormon dan zat efektor lain dapat merangsang pelepasan ion kalsium

ke dalam sitosol. Jalan utama hormon meningkatkan penambahan Ca2+ adalahmelalui stimulasi

dari produksi InsP3 yang dihasilkan oleh pemecahan dari PIP2 yang diperantarai fosfolipase C .

BERBAGAI RESEPTOR HORMON

Reseptor yang secara langsung Reseptor yang mengaktivasi

mengontrol kanal membran proteinG dan membuka kanal Ca2+

Reseptor yang mengaktivasi protein G dan meningkatkan sintesis second messenger

Reseptor yang mengaktivasi protein G dan meningkatkan sintesis mediator intrasel

Transduksi sinyal melalui reseptor permukaan

Ketika sebuah ligan yang tidak permeable terhadap membrane (misal hormone peptida)

berikatan dengan reseptor, maka akan mengaktifkan reseptor tersebut. Aktivasi ini biasanya

melibatkan perubahan formasi protein. Perubahan ini memiliki implikasi yang berbeda

tergantung pada ligan dan reseptor. Misalnya dapat menyebabkan reseptor/ligan berikatan

dengan protein lain (misalnya enzim) menyebabkan kompleks reseptor teraktivasi. Kompleks

reseptor yang teraktivasi selanjutnya mengaktifkan efektor (enzim) yang mengakibatkan

perubahan fisiologi sel. Atau dapat langsung mengakibatkan aktivasi faktor transkripsi yang

mengatur aktivitas gen.

Reseptor intrasel

A. RESEPTOR HORMON

Hormon bekerja melalui pengikatan dengan reseptor spesifik .Pengikatan dari hormon ke

reseptor ini pada umumnya memicu suatu perubahan penyesuaian pada reseptor sedemikian

rupa sehingga menyampaikan informasi kepada unsur spesifik lain dari sel. Reseptor ini terletak

pada permukaan sel atau intraselular. Interaksi permukaan hormon reseptor memberikan sinyal

pembentukan dari "mesenger kedua". Interaksi hormon-reseptor ini menimbulkan pengaruh pada

ekspresi gen.

Distribusi dari reseptor hormon memperlihatkan variabilitas yang besar sekali. Reseptor untuk

beberapa hormon, seperti insulin dan glukokortikoid, terdistribusi secara luas, sementara reseptor

untuk sebagian besar hormon mempunyai distribusi yang lebih terbatas. Adanya reseptor

merupakan determinan (penentu) pertama apakah jaringan akan memberikan respon terhadap

hormon. Namun, molekul yang berpartisipasi dalam peristiwa pasca-reseptor juga penting; hal

ini tidak saja menentukan apakah jaringan akan memberikan respon terhadap hormo n itu tetapi

juga kekhasan dari respon itu. Hal yang terakhir ini memungkinkan hormon yang sama memiliki

respon yang berbeda dalam jaring an yang berbeda.

Gambar 5. Gambaran berbagai jenis reseptor membran dengan satu contoh masing-masing

jenis.

Reseptor hormon merupakan molekul yang tersusun atas glikoprotein yang merupakan

protein integral (Phillip Sheeler & Bianchi, 1987). Jumlah reseptor pada sel atau jaringan target

tidak selalu tetap akan tetapi berubah sesuai intensitas rangsangan hormonal. Letak reseptor

untuk setiap jenis hormon berbeda:

1. Reseptor pada membran sel yaitu untuk hormon-hormon yang tidak larut lemak,

karena tidak dapat menembus membran sel lipid bilayer.

2. Reseptor hormon yang terdapat pada sitoplasma atau inti sel yaitu untuk hormon-

hormon yang larut lemak (lipid soluble) karena dapat menembus membran sel dan

memiliki berat molekul (BM) rendah.

a. Interaksi Hormon-Reseptor

Hormon menemukan permukaan dari sel melalui kelarutannya serta disosiasi

mereka dari protein pengikat plasma. Hormon yang berikatan dengan per mukaan sel

kemudian berikatan dengan reseptor. Hormon ste roid tampaknya menetrasi membrana

plasma sel secara bebas dan berikatan dengan reseptor sitoplasmik. Pada beberapa kasus

(contohnya, estrogen), hormon juga per lu untuk menetrasi inti sel (kemungkinan melalui

pori – pori dalam membrana inti) untuk berikatan dengan reseptor inti-setempat. Kasus pada

hormon tiroid tidak jelas. Bukti - bukti mendukung pendapat bahwa hormon-hormon ini

memasuki sel melalui mekanisme transpor; masih belum jelas bagaimana mereka menetrasi

membrana inti (3,6)

Gambaran 4 . Lintasan yang mungkin untuk transmisi sinyal hormon. Masing-

masing hormon dapat bekerja melalui satu atau lebih reseptor; masing-masing kompleks

hormon-reseptor dapat bekerja melalui satu atau lebih mediator protein (baik protein G

atau mekanisme pensinyalan lainnya), dan masing-masing protein perantara atau enzin

yang diaktivasi oleh kompleks-kompleks hormon reseptor dapat mempengaruhi satu

atau lebih fungsi efektor.

Umumnya hormon berikatan secara reversibel dan non-kovalen dengan reseptornya.

Ikatan ini disebabkan tiga jenis kekuatan. Pertama, terdapat pengaruh hidrofobik pada

hormon dan reseptor berinteraksi satu sama lain dengan pilihan air. Kedua, gugusan

bermuatan komplementer pada hormon dan reseptor memp ermudah interaksi. Pengaruh ini

penting untuk mencocokkan hor mon ke dalam reseptor. Dan ketiga, daya van der Waals, yang

sangat tergantung pada jarak, dapat menyumbang efek daya tarik terhadap ikatan.

Pada beberapa kasus, interaksi hormon-reseptor lebih kompleks. Hal ini

sebagian besar terjadi jika hormon yang berinteraksi dengan suatu kompleks reseptor dengan

subunit yang majemuk dan di mana pengikatan dari hormon dengan subunit pertama

mengubah afinitas dari subunit lain untuk hormon. Hal ini dapat meningkat (kerjasama

positif) atau menurun (kerjasama negatif) afinitas dari hormon untuk reseptor itu.

Kerjasama positif menghasilkan suatu plot Scatchard yang konveks dan kerjasama negatif

menghasilkan suatu plot yang konkaf . Artifak eksperimental dan adanya dua kelas

independen dari tempat juga dapat menghasilkan plot Scatchard non-linier. Yang

merupakan kejutan, ikatan kerjasama jarang diamati pada interaksi hormon-reseptor;

interaksi reseptor-insulin pada beberapa keadaan dapat merupakan suatu pengecualian.

b. Hormon Agonis, Antagonis dan Agonis Parsial

Zat-zat yang berinteraksi dengan tempat pengikatan-hormon dari reseptor dapat

memiliki aktivitas agonis, antagonis, atau agonis parsial (juga disebut antagonis parsial).

Suatu agonis sepenuhnya menginduksi reseptor untuk memicu peristiwa pas- careseptor. Suatu

antagonis mampu untuk berikatan dengan reseptor dan memblokir pengikatan dari agonis,

tetapi tidak memicu respon pascareseptor. Dengan cara ini, ia tidak menimbulkan suatu

respons tetapi memblokir respons terhadap agonis, asalkan ia ditemukan dalam konsentrasi

yang cukup untuk memblokir pengikatan agonis. Pada umumnya, antagonis berikatan

dengan tempat yang sama pada reseptor seperti agonis , namun pada beberapa keadaan,

antagonis dapat berikatan dengan reseptor pada tempat yang berbeda dan memblokir

pengikatan agonis melalui perubahan alosterik dalam reseptor. Suatu agonis parsial

(antagonis parsial) merupakan suatu perantara; ia berikatan dengan reseptor tetapi hanya

menimbulkan suatu perubahan parsial , sehingga walaupun reseptor diduduki secara

penuh oleh agonis parsial, respon hormon akan tidak sepenuhnya.

c.Pengikatan Hormon Non-Reseptor

Reseptor bukan merupakan satu-satunya protein yang mengikat hormon-banyak protein

lain juga mengikatnya. Dalam hal ini termasuk protein pengikat plasma dan mo lekul seperti

alat transpor lainnya yang lazim ditemukan dalam jaringan perifer, enzim yang terlibat

dalam metabolisme atau sintesis dari steroid, dan protein lain yang belum diidentifikasi

hingga sekarang. Protein ini dapat mengikat hormon seketat atau tebih ketat ketimbang

reseptor; namun, mereka berbeda dari reseptor di mana mereka tidak mentransmisikan

informasi dari pengikatan ke dalam peristiwa pascareseptor.

Satu kelas molekul khusus mengikat hormon atau kompleks hormon pada

permukaan sel dan berpartisipasi dalam internalisasinya. Yang paling diteliti secara luas

adalah "reseptor" lipoprotein berdensitas-rendah (LDL) yang mengikat partikel LDL

pembawa-kolesterol dan menginternalisasinya . Reseptor ini penting untuk ambilan

kolesterol, contohnya, dalam sel-sel dari adrenal untuk biosintesis steroid dan dalam hati

untuk membersihkan plasma dari kotesterol. Cacat genetik reseptor ini menimbulkan

hiperkolesterolemia. Partikel LDLyang internalisasi dapat memberikan kolesterol untuk

sintesis steroid atau penyisipan ke dalam membran sel. Di samping itu, kolesterol yang

dilepaskan dari partikel menghambat umpan balik sistesis kolesterol. Dengan demikian,

reseptor IDL, secara tepat, bukan reseptor tetapi LDL yang mengambil protein.

Molekul reseptor dan non-reseptor pengikat hormon biasanya dibedakan melalui

sifat-sifat pengikatannya serta kemampuan untuk memperantarai respon pascareseptor.

Reseptor akan mampu untuk mentransfer responsivitas hormon dengan eksperimen transfer

gen.

d. Hubungan antara Respon dan Pengikatan Reseptor Hormon

Pengertian akan hubungan antara pengikatan hormon-reseptor dan respons

selanjutnya yang ditimbulkan o leh hormon kadang-kadang membantu dalam

mempertimbangkan terapi hormon dan keadaan klinik. Pertimbangan seperti ini akan

memungkinkan klinisi untuk menghargai secara lebih baik makna dari pengukuran hormon

dan pemberian farmakologis dari hormon.

Reseptor inti ditemukan dalam jumlah yang kecil-beberapa ribu per sel-dan

biasanya membatasi besarnya respons hormon. Hal ini berarti bahwa jika terdapat lebih

banyak reseptor, respons hormon pada konsentrasi hormon yang menjenuhkan reseptor

akan lebih besar. Penjenuhan relatif dari reseptor sejajar dengan respon hormon .

Sebaliknya, reseptor permukaan sel seringkali bukan tidak terbatas, sehing- ga penjenuhan

dari hanya suatu fraksi reseptor menghasilkan suatu respons hormon yang maksimal.

Pada reseptor sel permukaan, dihasilkannya messenger kedua dan kemampuan dari

setiap reseptor untuk berinteraksi dengan lebih dari satu mo lekul efektor

memberikan suatu amplifikasi dari respons. Contohnya, setiap ko mpleks hormon-

reseptor dapat mengaktivasi beberapa molekul protein G yang mengatur adenilil siklase,

dan setiap mo lekul enzim dapat menghasilkan beberapa molekul cAMP yang dihasilkan

secara berlebihan, sedemikian rupa sehingga langkah ber ik utnya dar i r espo n hormo n,

cAMP-dependent protein kinase A, d apat menjad i terbat as.

KELOMPOK HORMON YANG BERIKATAN DENGAN RESEPTOR PERMUKAAN SEL

Kelompok hormon ini terdiri dari hormon-hormon yang bersifat larut dalam air dan terikat pada

membran plasma sel sasaran. Hormon-hormon ini akan berkomunikasi dengan proses meabolisme

intraselluler melalui senyawa yang disebut sebagai second messenger.Konsep second messenger timbul

dari pengamatan Earl Sutherland dan rekan-rekan,bahwa Epineprin terikat pada membran plasma

eritrosit burung merpati dan meningkatkan cAMP.Diikuti oleh berbagai macam percobaan ditemukan

bahwa cAMP ternyata mengantarai efek metabolik banyak hormon.

Senyawa second messenger yang diaktivasi oleh pengikatan antara hormon dengan reseptor

spesifiknya di membran plasma didata dalam tabel di bawah ini

Sistem cAMP Perangsangan : adrenergik β, GRH, Protagladin (E,D dan I),

glukagon, Vasopresin, LH, FSH, TSH, CG, ACTH, PTH

Penghambat: adregenik α2, Opiod, Somatostatin,

Asetilkolin (muskarinik), Dopamin.

Fosfotidilinosito

l,

Endoperokside,

Ca2+

adrenergik α1,GnRH, TRH, Dopamin, PGF2α, TXA2,

Leukotrien, Vasopresin, Bradikinin, Asetilkolin,Endotelin,

PTH

Tirosin kinase

derived

Insulin, Makrofage-coloni stimulating faktor(M-CSF),

platelet growth faktor(PDGF)

cGMP Endothelium-derived releasing factor (EDRF),ANF,

Asetilkolin

1. System cAMP

Pada proses mekanisme hormone yang menggunakan cAMP sebagai second messenger,

digunakan reseptor yang terletak di permukaan sel (membrane plasma) . di reseptor permukaan

sel terdapat protein G. apabila reseptor menerima hormone, protein G akan memicu lepasnya

GDP dari protein G subunit α dan memungkinkan GTP masuk dan berikatan dengan protein g.

protein yang lepas dari protein G akan mengaktifkan enzin adenilat siklase, enzim ini akan

mengubah ATP menjadi AMP siklik (cAMP). cAMP akan mengaktifkan protein kinase , protein

kinase ini akan mengkatalis proses pengubahan ATP dan protein menjadi protein, PO4 dan ADP,

dimana reaksi tersebut akan menghasilkan respon sel.

PROTEIN G (guanil nukleotid)

Pertama kali ditemukan oleh Martin Rodbell's pada tahun 1971. Peranan protein G dalam

mekanisme kerja hormon adalah memperantarai hormon reseptor kompleks (H-R kompleks) dengan

ensim adenilat siklase. Protein G merupakan protein perifer yaitu protein yang menempel pada

membran sel sebelah dalam. Protein G dalam bentuk inaktif (guanosine diphosphate, GDP) diaktifkan

menjadi GTP (guanosine triphosphate) yang kemudian berperan mengaktifkan ensim adenilate siklase

(AC). Jenis reseptor hormon yang berikatan dengan protein-G (G protein-coupled receptor) antara lain:

LH/hCG, -adrenergic, 2-adrenergic, M1-muscarinic.

Gb. Protein G

Gb. Jenis reseptor pada protein G

cyclic Adenosine Monophosphate SEBAGAI SECOND MESSENGER

cyclic-adenosine monophosphate (cAMP) merupakan nukleotid yang berperan sebagai second

messenger (intraselluler transmitter). cyclic-adenosine monophosphate disintesis dari ATP (Adenosine

Triphosphate) oleh enzim adenilat siklase dan ion Mg (Mg+2). Enzim adenilat siklase merupakan enzim

yang terdapat dalam membran sel.

Gb. Struktur cAMP

Sistem Adenilat siklase

Enzim Adenilat Siklase berada pada permukaan internal membran plasma mengkatalisasi

pembentukan cAMP dari ATP

Aktifitas enzim Adenilat Siklase ↑ jumlah cAMP↑

Pengaturan aktivasi dan inaktivasi enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung

dengan pengantara :

• Reseptor spesifik hormon pada permukaan luar membran plasma (Rs atau Ri)

• Paling sedikit 2 protein pengatur nukleotida guanosin (protein G) yang tergantung GTP

Protein pengatur ini diberi simbol Gs(stimulasi) dan Gi(inhibisi) yang masing-masing tersusun tiga

subunit α,β,χ .Subunit β dan χ dalam Gs identik dengan dalam Gi, sedangkan subunit α dalam Gs

berbeda dengan dalam Gi diberi tanda αs dan αi

Pengikatan sebuah hormon dengan reseptor meningkatkan interaksi reseptor dengan

kompleks perangsang Gs .Dengan pengantaraan reseptor berlangsung pengikatan GTP yang

tergantung pada Mg2+ oleh α dan disosiasi sekaligus β dan χ dari α.

Subunit α dapat juga merupakan ADP ter-ribosilasi sebagai respon terhadap toksin Kolera yang

mengaktivasinya.Dalam menimbulkan proses tersebut akan membuat inaktif enzim GTPase,dengan

demikian αs dibekukan dalam bentuk aktif.Toksin Pertusis dapat memblokir inaktivasi dari adenilat

siklase melalui aktivitas ribosiltransferase-ADP pada subunit αi

Gambar 4. The complex of β & γ subunits G β, γ, inhibits G α.

Pengaktifan protein Kinase oleh cAMP

Dalam sel eukariot, cAMP berikatan dengan Protein Kinase yaitu sebuah molekul heterotetramer

terdiri atas 2 subunit regulasi dan 2 subunit katalitik. Pengikatan cAMP menghasilkan reaksi :

4 cAMP + R2C2 ↔2 (R-2cAMP) + 2C

Kompleks R2C2 tidak punya aktifitas enzim tetapi pengikatan cAMP dengan R memisahkan R dari

C dengan demikian mengaktifkan unsur C ini. Subunit C yang aktif mengkatalisis pemindahan P dari ATP

ke residu serin atau treonin dari protein ( efek fisiologik)

sGb. Mekanisme aktifasi cAMP

Fosfodiesterase

Kerja yang ditimbulkan oleh hormon yang meningkatkan konsentrasi cAMP bisa diakhiri dengan

sejumlah cara termasuk hidrolisis cAMP oleh fosfodiesterase. Enzim hidrolisis ini menjamin proses

pergantian sinyal yang cepat dengan demikian juga penghentian proses biologik yang cepat begitu

stimulus hormonal dihilangkan.Inhibitor fosfodiesterase,yang paling terkenal adalah derivat

xantintermetilasi seperti kafein dan teofilin, akan meningkatkan cAMP intrasel,meniru atau

memperpanjang kerja hormon

a. Reseptor Adrenergik Terangkai dengan sistem Adenilat Siklase

Tiga subkelompok reseptor adrenergik berhubungan dengan sistem adenilat siklase.

Hormon yang terikat pada reseptor β1 dan β2 akan mengaktifkan enzim adenilat siklase,

sedangkan hormon yang terikat pada reseptor α2 akan menghambat enzim ini.

Kerja hormon epineprin dapat meningkatkan kadar cAMP dalam sel otot melalui

pengaktifan sistem β adrenergik ini yang melalui perangkaian reseptor pada Potein G. → Protein G

→ mengikat GTP → merangsang adenilat siklase → sintesis cAMP. cAMP yang terbentuk akan

mengaktifkan enzim fosforilase kinase dan menginaktifkan enzim glikogen sintase melalui aktifitas

protein kinase.

Efek yang terjadi adalah pemecahan glikogen dan penghalangan pembentukan glikogen.

Mekanisme yang sama berlangsung di hepar oleh hormon glukagon. Kerja ini berlawanan dengan

kerja hormon Insulin

2. cGMP SEBAGAI SECOND MESSENGER

Merupakan senyawa second messenger yang dibentuk dari GTP oleh kerja enzim Guanilil Siklase,

yang terdapat dalam bentuk larut dan terikat membran.Hormon Atriopeptin, suatu famili peptida

dihasilkan dalam atrium jantung, menyebabkan natriuresis, diuresis,vasodilatasi otot dan inhibisi sekresi

aldosteron . Hormon peptida ini mis:ANF akan mengaktifkan enzim guanilil siklase → cGMP ↑→

mengantarai efek hormon.Senyawa nitroprusida,nitrogliserin ,natrium nitrit, natrium azida,nitogen

oksida (NO) meningkatkan cGMP dengan mengaktifkan guanilil siklase . Peningkatan cGMP akan

berikatan dan mengaktifkan Protein Kinase Spesifik (Kinase G ) yang analog dengan Kinase A

Enzim ini akan melakukan fosforilasi terhadap sejumlah protein otot polos .Peristiwa ini agaknya

terlibat dalam proses relaksasi otot polos dan vasodilatasi.

3. Ca2+ SEBAGAI SECOND MESSENGER

Secara luas kalsium terionisasi merupakan unsur regulator proses seluler termasuk kontraksi otot,

rangkaian proses pembekuan darah, aktifitas enzim dan eksitabilitas membran dan mediator dari kerja

hormon.Peran kalsium ion dalam aksi hormon diusulkan karena banyak hormon :

1. Dihambat dalam media kalsium bebas atau bila kadar kalsium intrasel berkurang

2. Mempengaruhi aliran kalsium sel

Diketahui konsentrasi Ca2+ sitosol lebih rendah dibandingkan konsentrasi Ca2+ dalam cairan

ekstraseluler dan organela intraseluler.Keadaan ini dipertahankan oleh adanya pompa Ca2+ / Mg2+

ATPase dependent.Hormon dan zat efektor lain dapat merangsang pelepasan ion kalsium ke dalam

sitosol. Jalan utama hormon meningkatkan penambahan Ca2+ adalahmelalui stimulasi dari produksi

InsP3 yang dihasilkan oleh pemecahan dari PIP2 yang diperantarai fosfolipase C

Gambar di atas merupakan proses mekanisme kerja dari hormone polipeptid dan hormone

calmodulin. Pada gambar tersebut tahap pertama dari mekanisme kerja hormone dimulai dari proses

penangkpan hormone oleh reseptor yang berada di permukaan sel (membrane plasma). Pada reseptor

menempel protein G, protein ini memiliki 3 sub unit, yaitu α, ß, λ. Pada saat reseptor belum berikatan

dengan hormone, subunit α berikatan dengan GDP. Pada saat hormone berikatan dengan resetor,

reseptor akan memicu lepasnya GDP sehingga GTP dapat berikatan dengan sub unit α yang telah

kehilangan GDP. GTP akan mengaktifkan enzim phospolipase yang akan memecah phospolipid pada

membrane akan diubah menjadi diasilgliserol dan inositol pospat (second messenger).diasil gliserol

akan mengaktifan enzim protein kinase C. Inositol pospat akan menuju membrane reticulum

endoplasma dan kemudian menempel. Menempelnya inositol pospat pada membrane reticulum

endoplasma menyebabkan saluran Ca2+ membuka dan Ca2+ dari reticulum endoplasma keluar menuju

sitosol. Ca2+ akan berikatan dengan calmodulin membentuk kompleks calmodulin Ca2+. Kompleks

calmodulin akan mengaktifkan enzim kinase spesifik yang mengakibatkan modifikasi substrat dan respon

fisiologis.

KELOMPOK HORMON MEMPUNYAI RESEPTOR INTRASEL

Kelompok hormon ini bersifat lipofilik dan dapat berdifusi lewat membran plasma semua sel,

tetapi hanya menjumpai reseptor spesifiknya di dalam sel sasaran. Kompleks Hormon Reseptor

selanjutnya menjalani reaksi aktivasi yang tergantung pada suhu serta garam dan reaksi ini akan

mengakibatkan perubahan ukuran, bentuk, muatan permukaan yang membuat kompleks hormon

tersebut mampu berikatan dengan kromatin pada inti sel. Kompleks hormon reseptor berikatan

pada suatu regio spesifik DNA yang dinamakan unsur respon hormon/HRE dan membuat aktif

dan inaktif gen spesifik.Dengan memberi pengaruh yang selektif pada transkripsi gen dan

produksi masing-masing mRNA ,pembentukan protein spesifik dan proses metabolik

dipengaruhi.

Gambar 9. Reseptor Hormon Intrasel

Kelompok hormon steroid seperti Estrogen,Progsteron, dan Kortison memberi pengaruh

dominan pada transkripsi gen.Hormon ini akan berikatan dengan reseptornya di intrasel dari sel target.

Kompleks hormon reseptor berbertindak sebagai sinyal intrasel akan terikat pada pada unsur respon

hormon yang barfungsi mengaktivasi proses tanskripsi menyebabkan pembentukan mRNA spesifik. Efek

yang sama juga terhadap hormon Thyroid.

Sintesis Hormon Berasal Dari Asam Amino