Reseptor Sebagai Target dan Aksi Obat

RESEPTOR?Komponen makromolekul sel (umumnya berupa protein atau Komponen makromolekul sel (umumnya berupa protein atau

enzim)enzim)

Berinteraksi dengan ligan/senyawa kimia endogen pembawa Berinteraksi dengan ligan/senyawa kimia endogen pembawa pesan (hormon, neurotransmiter, mediator kimia dalam sistem pesan (hormon, neurotransmiter, mediator kimia dalam sistem imun, dan lain-lain) dan senyawa eksogen (Obat dan Toksin) imun, dan lain-lain) dan senyawa eksogen (Obat dan Toksin) untuk menghasilkan respon seluleruntuk menghasilkan respon seluler

Obat bekerja dengan melibatkan diri dalam interaksi antara Obat bekerja dengan melibatkan diri dalam interaksi antara senyawa kimia endogen atau eksogen dengan reseptor ini, baik senyawa kimia endogen atau eksogen dengan reseptor ini, baik menstimulasi (agonis) maupun mencegah interaksi (antagonis)menstimulasi (agonis) maupun mencegah interaksi (antagonis)

Jenis-jenis Reseptor

1. Lipoprotein atau glikoprotein. Terikat kuat dalam membran plasma atau membran organel sel sebagai protein intrinsik

2. Protein murni seperti enzim3. Asam nukleat

Jenis Ligan yang dapat berikatan dengan Reseptor1. Hormon dihasilkan oleh kelenjar endokrin dan disekresikan melalui

peredaran darah menuju sel target, (contoh insulin, testosteron)

2. Neurotransmiter dilepaskan oleh ujung saraf sebagi respon dari depolarisasi,

(contoh: asetilkolin, norepineprin)

3. Sitokinligan yang diproduksi oleh sel-sel pada sistem imunitas,

(contoh: interferons, interleukins)

4. Obat Merupakan senyawa yang dipaparkan dari luar

Aksi Obat Reseptor

k1[ O ] + [ R ] [OR] E k2

Afinitas Aktivitas Intrinsik

k1 = kecepatan penggabunganK2 =kecepatan peruraianE =Efek Biologis

Pada keadaan setimbang,

[O] [R] = k1 = Kd = Tetapan disosiasi [ OR ] k2

Saat OR = 50 % (efek setengah dari maksimal), ED50 (or EC50) sama dengan kd

Afinitas• Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk berikatan

pada reseptor.

• Tergantung dari struktur molekul obat dan sisi Reseptor

• Ikatan kovalen menghasilkan afinitas kuat, interaksi stabil dan nampak irreversibel.

• Ikatan non kovalen bisa menghasilkan afinitas kuat atau

lemah, biasanya bersifat reversibel.

Aktivitas Intrinsik

•Merupakan suatu kemampuan obat untuk menimbulkan suatu efek biologis setelah membentuk kompleks dengan reseptor.

• Menunjukkan efikasi, besarnya Efek maksimum yang dicapai oleh suatu senyawa obat

•Karakteristik senyawa Agonis

Kurva Dosis Obat Vs Respon

ED50, LD50 dan IT

•ED50 – Dosis efektif tengah, dosis dimana 50% populasi/sampel menunjukkan efek biologi

•LD50 – Dosis letal tengah , dosis yang membunuh 50% hewan percobaan

•IT = Indeks Terapi = LD 50 ED 50

Kurva Perhitungan IT

Kurva (Lanjutan)•Semakin tinggi indeks terapi (IT) semakin

baik. Hal ini merupakan ukuran keamanan suatu senyawa obat, makin tidak berbahaya suatu obat makin besar luas terapetiknya

•IT bervariasi dari 1,0 hingga >1000

• Obat yang bekerja pada reseptor atau enzim yang sama biasanya mempunyai nilai IT yang sama.

Kurva Dosis Obat Vs Respon Biologi

KURVA A ( Skala dosis aritmetik)

•Laju perubahan efek cepat pada awal dan melambat pada peningkatan dosis.

•Saat terjadi peningkatan dosis tidak lagi mengubah efek dan dicapai efek maksimal.

•Sulit untuk dianalisis secara matematis pada jenis kurva dosis aritmetik.

KURVA B ( Skala Dosis Logaritma) Kurva logaritmik mengubah kurva hiperbolik

menjadi sigmoid (mendekati garis lurus).

Hal ini lebih menguntungkan dibanding skala dosis, karena proporsi dosis setara dengan efek sehingga mudah dianalisis secara matematis

AGONIS

Suatu ligan yang memiliki baik afinitas dan aktivitas intrinsik

Agonis terbagi 2: 1.Agonis Penuh (full Agonist), Afinitas besar dan

Aktivitas intrinsik = 1

2. Agonis Parsial ( Partial Agonist), Afinitas besar namun Aktivitas intrinsik < 1

Agonis Penuh dan Agonis Parsial

Kurva Dosis-Respon

Kurva Dosis Respon (Lanjutan)

•Obat a dan b dengan nilai ED50 berbeda memperlihatkan kerja obat dalam deretan yang sama yang bekerja terhadap sisi reseptor yang sama tapi dengan aktivitas intrinsik berbeda. Afinitas Obat b lebih rendah dari a sehingga memerlukan dosis yang semakin besar untuk mencapai Efek yang sama

•Kurva ketiga (a) adalah kerja obat a dengan penambahan Antagonis

•Kurva c adalah kerja Agonis Parsial

ANTAGONIS

•Adalah suatu senyawa yang menurunkan atau mencegah sama sekali efek agonis

•Mempunyai Afinitas besar tetapi Aktivitas intrinsik = 0

•Jenis Antagonis1.Antagonis Kompetitif2.Antagonis Non kompetitif3.Antagonis Fungsional4.Antagonis Kimia

Aksi Agonis dan Antagonis

Antagonis Kompetitif

•Antagonis kompetitif bersaing dengan Agonis pada Reseptor yang sama (pada sisi aktif)

•Sesuai Hk. Aksi Masa, masing-masing dapat mengusir yang lain dari Reseptor akibat kenaikan konsentrasi dari salah satu senyawa

•Mempunyai afinitas terhadap reseptor, tapi aktivitas intrinsik = 0

Kurva Konsentrasi-Efek Agonis dan Adanya Penambahan Antagonis Kompetitif

Keterangan Kurva (Lanjutan)• 0 = Agonis, tanpa penambahan antagonis

kompetitif• 1 dan 2 Agonis dengan penambahan Antagonis

Kompetitif dalam jumlah tertentu• Ciri utama suatu Antagonis Kompetitif adalah

adanya Pergeseran sejajar ke kanan kurva Agonis dan mengurangi afinitas Agonis

• Semakin besar pergeseran, semakin kuat Afinitas antagonis dan semakin besar konsentrasi Agonis untuk menggeser Antagonis

• Contoh pada Antihistamin

Antagonis Non Kompetitif• Antagonis ini melemahkan agonis pada tempat kerja lain pada

reseptor yang berbeda dengan tempat ikatan Agonis. Reseptor yang mempunyai beberapa tempat ikatan disebut Alosterik

• Semakin banyak reseptor diduduki, agonis menjadi tidak mungkin mencapai efek maksimal

• Mekanisme penghambatan:1.Terjadinya perubahan konformasi makromolekul Reseptor2.Proses yang sedang terjadi dipengaruhi setelah pembentukan

kompleks [OR]

Kurva Konsentrasi-Efek Agonis dan Adanya Penambahan Antagonis Non Kompetitif

Keterangan Kurva (Lanjutan)• 0 = Agonis, tanpa penambahan antagonis non

kompetitif• 1 dan 2 Agonis dengan penambahan Antagonis

non Kompetitif dalam jumlah tertentu

• Ciri utama suatu Antagonis Kompetitif adalah adanya Penurunan kemiringan kurva

• Semakin besar kemiringan kurva, Efek maksimum (Aktivitas intrinsik) menurun

• Contoh pada Papaverin

Perbandingan Agonis, Antagonis Kompetitif dan Antagonis Non Kompetitif

Antagonis Fungsional dan Fisiologi• Adalah Antagonis yang terjadi akibat dua agonis bekerja pada dua macam

reseptor berbeda dan menghasilkan efek saling berlawanan

• Antagonisme fungsional • Terjadi pada dua macam reseptor yang berbeda dalam sistem sel yang

sama• Contoh : antagonisme antara senyawa Kolinergik atau senyawa

histaminergik dan obat ß-adrenergik pada otot bronkhus

• Antagonisme fisiologis 1. Terjadi pada dua macam reseptor berbeda dan berada pada sistem yang

berbeda.2. Contoh : antagonisme glikosida jantung (kenaikan TD) dengandihidralazin

(penurunan TD)

3. Jenis Antagonis ini sangat penting terutama dalam menangani kelebihan dosis dan keracunan

Antagonis Kimia

•Antagonisme yang terjadi pada dua senyawa dan mengalami reaksi kimia

•Terjadi inaktivasi atau penurunan efek biologi

•Tak tergantung pada Reseptor

•Contoh : Tetrasiklin mengikat secara kelat logam-logam bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Al) sehingga efek obat berkurang

Jenis Reseptor Berdasarkan tranduksi Signal1. Reseptor terkait dengan kanal ion2. Reseptor terhubung dengan enzim3. Reseptor terkopling protein G4. Reseptor yang berhubungan dengan reseptor nuklear

Tranduksi Sinyal adalah suatu proses penyampaian pesan luar sel yang dibawa oleh Ligan, kemudian berikatan dengan Reseptor di dalam sel atau membran sel yang mengakibatkan ada suatu perubahan aktivitas biologi.

Tranduksi Signal Obat-Reseptor

Jenis Reseptor yang memberikan Efek Selular

Reseptor terhubung Kanal Ion

•Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik. Respon terjadi dalam hitungan milidetik.

•Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABA, reseptor ionotropik glutamat dan reseptor 5-HT3

Contoh Reseptor Terhubung Kanal Ion

Antaraksi Agonis Reseptor yang membuka Saluran

Antaraksi Antagonis Reseptor yang membuka Saluran

Reseptor terkopling protein G

•GPCR (G Protein Couple Reseptor) berada di sel membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik

• Tranduksi sinyal terjadi dengan aktivasi bagian protein G kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi kanal

•Contoh; Reseptor Histamin1, Reseptor Muskarinik, Adrenoreseptor

Mekanisme Reseptor terkopling ProteinG

Reseptor terhubung Transkripsi Gen (Reseptor Nuklear)• Beberapa ada di sitosol dan merupakan reseptor sitosolik

yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelah• Mekanisme: 1.Pengaktifan Reseptor di sitoplasma2.Alih tempat kompleks Ligan-Reseptor ke dalam inti3.Pengikatan kompleks pada sisi akseptor pada kromatin4.Pengaktifan Transkripsi• Contoh reseptor glukokortikoid seperti reseptor

kortikosteroid,reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D.

Mekanisme Reseptor Glukokortikoid

Mekanisme Glukokortiroid

Reseptor terhubung Enzim melalui 2 pemberita kedua yaitu Posfatidil Inositol (PI) dan Diasilgliserol (DG)