target kerja obat antivirus covid-19: review drug …

2020

30

Purwaniati, Aiyi Asnawi

Jurnal Farmagazine Vol. VII No.2 Agustus 2020

TARGET KERJA OBAT ANTIVIRUS COVID-19: REVIEW

DRUG TARGET OF ANTIVIRUS COVID-19: REVIEW

Purwaniati1*, Aiyi Asnawi1

1 Fakultas Farmasi, Universitas Bhakti Kencana *Corresponding Author Email: [email protected]

DOI: http://dx.doi.org/10.47653/farm.v7i2.172

ABSTRAK

Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) yang disebabkan Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2 (SARS-CoV-2) telah menjadi wabah global. Hingga saat belum ada obat atau vaksin untuk

terapi COVID-19 ini. Upaya penemuan obat baru atau pengujian terhadap obat yang telah ada mendesak untuk dilakukan. Penentuan target kerja obat antivirus COVID-19 yang tepat menjadi tantangan tersendiri, karena sebagai virus baru strukturnya belum diketahui secara jelas. Sistematik review ini dilakukan untuk dapat mengidentifikasi molekul-molekul yang dapat menjadi target kerja obat antivirus COVID-19. Review ini diawali dengan penelusuran pustaka pada database PubMed dengan menggunakan kata kunci “SARS-CoV-2 drug target”. Protein target yang paling sering digunakan dalam penelitian, yaitu: Main protease (Mpro) dan angiotensin converting enzyme 2 (ACE2).

Kata Kunci: Target Kerja SARS-CoV-2, COVID-19, Virus Corona

ABSTRACT

Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2 (SARS-CoV-2) has become a global pandemic. Until now there is no drug or vaccine for this COVID-19 therapy. Efforts to find new drugs or test existing drugs are urgent to do. Determining the right target of COVID-19 antivirus drugs is a challenge because as a new virus the structure is not yet clearly known. This systematic review was conducted to be able to identify molecules that could be targeted by COVID-19 antivirus drugs. This review begins with a library search on the PubMed database using the keyword "SARS-CoV-2 drug target". The target proteins most frequently used in research are main protease (Mpro) and angiotensin converting enzyme 2 (ACE2).

Keywords: SARS-CoV-2 Drug Target, COVID-19, Coronavirus

PENDAHULUANAkhir tahun 2019 hingga batas waktu yang

belum pasti, dunia dilanda wabah virus Corona strain baru. Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) yang disebabkan oleh Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2 (SARS-CoV-2). Virus Corona ditemukan pada tahun 1930an (Hudson and Beaudette, 1932) dan menimbulkan wabah severe acute respiratory syndrome (SARS) yang mendunia pertama kali pada tahun 2002-2003. Virus Corona memiliki bentuk spherical atau pleomorphic dan merupakan genom RNA terbesar diantara virus RNA lainnya (Yang, Bartlam and Rao, 2006) (Belouzard et al.,

2012). SARS-CoV-2 sebagaimana virus Corona

yang telah ada sebelumnya merupakan virus yang termasuk dalam famili Coronaviridae.

Virus RNA ini dapat menginfeksi unggas, mamalia dan manusia, kemudian menyebabkan penyakit akut hingga kronis (Weiss and Leibowitz, 2011)(Yang, Bartlam and Rao, 2006). Famili Coronaviridae terdiri dari 4 genus, yaitu: alphacoronavirus, betacoronavirus, gammacoronavirus dan deltacoronavirus. SARS-CoV-2 seperti halnya SARS-CoV termasuk dalam genus betacoronavirus (Belouzard et al., 2012). SARS-CoV merupakan betacoronavirus yang mempunyai posisi filogenetik yang unik yang kemudian dimasukan dalam subgenus Sarbecovirus (Luk et al., 2019). Genus, spesies

dan reseptor inang yang digunakan untuk berinteraksi dengan virus corona dapat dilihat pada Tabel 1.

mailto:[email protected]

http://dx.doi.org/10.47653/farm.v7i2.172

2020

31



Kemunculan SARS-CoV-2 pertama kali pada akhir Desember 2019 di Wuhan, Cina. Ditemukan sejumlah pasien dengan gejala batuk, demam, dispnea (kesulitan bernafas) yang disertai sindrom distres pernafasan akut (acute respiratory distress syndrome (ARDS)) dengan penyebab infeksi yang tidak diketahui. ARDS merupakan penyebab utama kematian pasien yang terinfesi SARS-CoV-2 (Gao et al.,

2020). ARDS pada dasarnya adalah respon imunopatologis yang umum terjadi pada kasus infeksi SARS-CoV-2, SARS-CoV dan MERS-CoV (Xu et al., 2020). Hal ini terjadi karena

adanya pelepasan proinflamasi sitokin (IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, TGF-β, dll) dan kemokin (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXC10). Peristiwa pelepasan

sejumlah agen proinflamasi tersebut disebut badai sitokin (cytokin storm) (Huang et al., 2020) (Williams and Chambers, 2014)

(Channappanavar and Perlman, 2017). Cytokin storm kemudian menyebabkan ARDS dan kegagalan fungsi sejumlah organ (Xu et al., 2020). Sekuensing genom virus dari pasien tersebut, diketahui bahwa infeksi disebabkan oleh betacoronavirus (β-CoV) dengan strain

yang berbeda dari yang telah ada. Betacoronavirus baru tersebut menunjukkan 88% kemiripan terhadap severe acute respiratory syndrome (SARS)-like coronavirus; bat-SL-CoVZC45 dan bat-SL-CoVZC21 dan 50% kemiripan terhadap MERS-CoV (Li et al., 2020)(Lu et al., 2020).

Tabel 1. Genus, Spesies dan Reseptor yang Digunakan oleh Virus Corona

Sebagian besar ilmuwan sepakat bahwa

SARS-CoV-2 seperti halnya SARS-CoV memasuki sel inang melalui interaksinya dengan reseptor angiotensin converting

Genus Spesies Reseptor inang Referensi

Alphacoronavirus

1) Alphacoronavirus 1: a) Feline Coronavirus (FCoV)

serotype 2 b) Canine Coronavirus

(CCoV) serotype 2 c) Transmissible

gastroenteritis virus (TGEV)

2) Human coronavirus 229E 3) Human coronavirus NL63 4) Porcine Epidemic Diarrhea

Coronavirus (PEDV) 5) Rhinolophus bat coronavirus

HKU2 6) Scotophilus bat coronavirus

512/05 7) Miniopterus bat coronavirus 1 8) Miniopterus bat coronavirus

KHU8

Aminopeptidase N Aminopeptidase N Aminopeptidase N Aminopepidase N ACE2 Aminopeptidase N

(Belouzard et al., 2012)

Betacoronavirus 1) Betacoronavirus 1 2) Murine coronavirus 3) Human coronavirus HKU9 4) Rousettus bat coronavirus

HKU4 5) Tylonycteris bat coronavirus

HKU5 6) SARS-COV:

a) Human SARS-COV b) SARS COV-2 c) Rhinolophu bat viruses

Neu 5,9 Ac2 CEACAMI ACE2

(Belouzard et al., 2012) (Prajapat et al., 2020)

Gammacoronavirus 1) Avian coronavirus 2) Beluga Whale coronavirus SW1


Deltacoronavirus 1) Bulbul coronavirus HKU11 2) Thrush coronavirus HKU12 3) Munia coronavirus HKU13


2020

32



enzyme 2 (ACE2). Pengikatan virus pada sel

inang ini sangat menentukan pathogenesis infeksinya (Zhou et al., 2020). Zhou dan koleganya juga membuktikan bahwa SARS-CoV-2 tidak berinteraksi dengan reseptor aminopeptidase N (APN) atau dipeptydil

peptidase 4 (DPP4). Pengikatan virus pada reseptor ACE2 terjadi melalui protein spike (S) (De Wit et al., 2016). Masuknya virus ke dalam sel menyebabkan fusi membran (Simmons et al., 2004).

Gambar 1. Struktur Virus Corona. RNA virus membentuk kompleks dengan protein N (Nucleocapsid).

S adalah spike, E, envelope, HE, hemagglutinin esterase, dan M, membrane. (Sumber gambar: Weiss dan Leibowitz 2011)

SAR-CoV-2 memiliki 2 kelompok protein; protein struktural dan protein non struktural (non structural protein (NSP)). Protein struktural terdiri dari: spike (S), membrane (M), envelop (E) dan nucleocapside (N) serta hemagglutinin esterase (HE) glycoprotein. HE hanya terdapat pada beberapa jenis Coronavirus (Hilgenfeld, 2014). Genom CoV terdiri dari 7 gen yaitu: ORF1a, ORF1b, S, OEF3, E, M dan N (Prajapat et al., 2020). Genom virus Corona terdiri dari 6-10 open reading frames (ORFs). ORF1a/b menghasilkan polyprotein pp1a dan pp1b (McBride, van Zyl and Fielding, 2014). ORF1a/b mengandung dua per tiga dari seluruh genom yang mengkode replikasi protein dan sepertiga sisanya mengandung gen-gen protein dalam urutan tetap; HE-S-E-M-N. Selaput virus setidaknya mengandung 3 jenis protein yaitu; protein spike (S), protein membrane (M) dan protein envelop ( E ). Virus Corona kadang juga mengandung hemagglutinin esterase (HE). Protein M dan E berperan dalam membentuk struktur virus. Sedangkan protein S berperan sebagai mediator dalam berinteraksi dengan sel inang (host) dan menentukan jenis-jenis inang tersebut (Belouzard et al., 2012). Struktur SARS-CoV-2 dapat dilihat pada Gambar 1.

Saat ini belum tersedia vaksin atau antivirus SARS-COV-2 tersebut. Penelitian untuk menemukan agen antivirus atau vaksin ini pun terus dilakukan. Berbagai protein struktural maupun nonstruktural dijadikan target kerja calon antivirus ini.

METODE PENELITIAN

Penulisan review diawali dengan pengumpulan jurnal yang akan direview. Jurnal yang digunakan adalah jurnal yang berasal dari database PubMed dengan tahun terbit 2015-2020. Kata kunci yang digunakan dalam pencarian ini adalah “SARS-CoV-2 drug target”. Jurnal-jurnal tersebut kemudian diskrining berdasarkan judul dan abstrak, diikuti dengan pengkajian abstrak, dan terakhir pengkajian jurnal secara utuh. Review jurnal ini ditulis berdasarkan semua jurnal yang dikaji secara utuh. HASIL DAN PEMBAHASAN

Penelusuran pustaka dengan kata kunci “SARS-CoV-2 drug target” dalam database PubMed menghasilkan 130 jurnal. Proses skrining terhadap judul dan abstrak tersebut menyisakan 83 artikel, dan setelah dilakukan kajian terhadap abstrak, maka diperoleh 80 jurnal yang dinilai relevan untuk direview.

Saat ini telah diketahui setidaknya ada 21 target yang potensial sebagai target kerja obat COVID-19. Dua target diantaranya terdapat pada manusia. Dan saat ini terdapat sekurang-kurangnya 78 molekul yang sedang diuji secara klinis sebagai antivirus COVID-19 (Wu et al., 2020). Wu dkk (2020) melakukan prediksi struktur dan pemodelan homologi terhadap semua protein yang dikode oleh SARS-CoV-2. Target kerja obat antivirus COVID-19 dapat

2020

33



dilihat pada Tabel 2.

Tabel 2. Target Kerja Obat COVID-19 Protein Sifat/Peran Terdapat pada Referensi

NSP1 (nonstructural protein 1)

Faktor virulensi, dan agen persebaran

SARS-CoV-2 (Emameh, Nosrati and Taheri, 2020)(Wu et al., 2020)

NSP3 (nonstructural protein 3): - NSP3b - NSP3c - PLpro (papain like

cysteine protease) - NSP3e

Replikasi virus SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020)(Rut et al., 2020)

Kompleks NSP7-NSP8 Kofaktor pada RdRp SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020) (Subissi et al., 2014)

NSP9-NSP10 SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020)

NSP14-NSP16 SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020)

3CLpro atau Mpro Replikasi virus SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020)

E-channel (E protein) Morfogenesis virus SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020) (Venkatagopalan et al., 2015)

ORF7a Protein transmembran tipe 1 yang belum diketahui fungsinya

SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020)

Protein M Mempertahankan struktur virus

SARS-CoV-2 (Schoeman and Fielding, 2019)

Protein spike Berikatan dengan resseptor ACE2 pada manusia


ACE2 (angiotensin converting enzyme 2)

Terikatnya protein S SARS-CoV-2 Pada manusia berfungsi dalam pengaturan tekanan darah

Manusia (Wu et al., 2020)

C-terminal RNA binding domain (CRBD)


N-terminal RNA binding domain (NRBD)


Helicase Replikai virus SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020)

RdRp (NSP12 atau polymerase)

Replikasi virus SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020)

TMPRSSS2 Peran pada manusia belum diketahui. Terhadap SARS-CoV-2 protein ini mengaktivasi Protein S

Manusia (Fujii and Hitomi, 1981)(Hoffmann, Kleine-Weber, et al., 2020)

Protein Spike (S) Protein S SARS-CoV-2 sebagaimana pada

SARS-CoV merupakan bagian struktur yang memperantarai masuknya virus tersebut kedalam tubuh manusia (inang). Virus ini memasuki sel manusia dengan cara membentuk ikatan antara protein S dengan angiotensin converting enzyme 2 (ACE2). Afinitas ikatan SARS-CoV-2 pada ACE2 hampir

sama dengan SARS-CoV. Protein ini memiliki 2 subunit fungsional, yaitu: S1 dan S2. S1 berperan membentuk ikatan dengan reseptor ACE2 pada sel inang, S2 kemudian menggabungkan virus dengan membran sel inang. Pada umumnya, S membelah diantara subunit S1 dan S2 (Walls et al., 2020).

Diperkirakan SARS-CoV-2 berinteraksi dengan ACE2 lebih lemah dibanding SARS-CoV

2020

34



(Morse et al., 2020). Namun, SARS-CoV-2

dapat mengenali ACE2 secara lebih efisien (Wan et al., 2020). Glu394 protein S SARS-CoV-2 sesuai dengan residu479 protein S SARS-CoV yang dapat berinteraksi dengan Lys31 pada ACE2 (Wu et al., 2012). S disisipkan ke dalam E dan memediasi masuknya virus ke dalam sel. Protein S ini sangat tergantung pada enzim tranmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) yang membelah dan mengaktivasi S (Hoffmann, Schroeder, et al., 2020)(Hoffmann, Kleine-Weber, et al., 2020).

Karena protein S merupakan bagian CoV yang berperan menghantarkan masuknya virus ke dalam tubuh inang, maka protein ini dapat menjadi target utama dalam netralisasi antibodi (Abs) infeksi, terapi dan desain vaksin. Protein S merupakan trimer yang dilengkapi sejumlah glikan yang terhubung pada –N yang berperan dalam pelipatan protein (Wan et al., 2020)(Wrapp et al., 2020). Vaksin sebaiknya didesain berbasis protein S pada subunit S1 (Zhang, Lin, Sun, Curth, et al., 2020).

Basit dkk (2020) membuktikan bahwa potongan enzim ACE2 manusia (truncated human ACE2 (tACE2)) merupakan inhibitor kompetitif yang potensial pada protein S SARS-CoV-2. tACE2 terdiri dari asam amino 21-119 ACE2 manusia. tACE2 ini merupakan bagian yang terlibat dalam pengikatan dengan receptor binding domain (RBD) SAR-CoV-2. Studi penambatan dan dinamika molekul protein-protein menunjukkan bahwa tACE2 memiliki afinitas lebih tinggi terhadap RBD dibanding ACE2. Kompleks tACE2-RBD juga lebih stabil daripada ACE2-RBD (Basit, Ali and Rehman, 2020).

Struktur kristal protein S SARS-CoV-2 dapat diunduh pada website Protein Data Bank (PDB) dengan ID: 6VSB (Wrapp et al., 2020), 6VXX (Walls et al., 2020), 6X6P (Chen et al., 2011), 7BYR (Cao et al., 2020), 6WPT dan 6WPS (Pinto et al., 2020). Struktur protein S dapat dilihat pada Gambar 2. Protein Envelop (E)

Protein E berperan dalam morfogenesis virus (Venkatagopalan et al., 2015). Kurangnya protein E menyebabkan titer virus yang rendah, immatur dan progeni yang tidak efisien (Kuo, Hurst and Masters, 2007)(Schoeman and Fielding, 2019). Protein E juga merupakan faktor virulensi virus. Strukturnya sangat beragam di antara semua famili virus Corona (Venkatagopalan et al., 2015). CoV yang

kekurangan protein E merupakan kandidat vaksin yang menjanjikan (Schoeman and Fielding, 2019). Protein Membrane (M)

Protein M (membrane) merupakan protein yang paling melimpah pada CoV, berfungsi mempertahankan struktur virus (Schoeman and Fielding, 2019) dan mensensitisasi inang (Wang and Liu, 2016). Tikus yang divaksinasi dengan protein M SARS-CoV menunjukan adanya respon imun (Okada et al., 2005). Main Protease

Main protease (Mpro) disebut juga 3C-like protease (3CLpro) (Zhang, Lin, Sun, Curth, et al., 2020), dikenal juga sebagai NSP5 (Wu et al., 2020). Enzim ini merupakan salah satu enzim yang penting dalam menentukan kelangsungan hidup CoV,dengan memediasi replikasi dan transkripsi protein-protein pada virus. Pentingnya peran Mpro ini menjadikannya salah satu target penting dalam mendesain antivirus COVID-19. Enzim ini teridentifikasi memiliki bobot molekul 33,797 kDa yang ditetapkan melalui spektroskopi massa. Efisiensi katalitiknya (Kcat/Km) pada SARS-CoV-2 sebesar 28.500 M-1S-1 (Jin, Du, et al., 2020) sedikit lebih besar dibandingkan pada SARS-CoV yaitu 26.500 M-1S-1(Xue et al.,

2007), namun jauh lebih besar dibandingkan human rhinovirus 3C Protease yang hanya sebesar 920 M-1S-1 (Wang et al., 1997)(Jin, Du, et al., 2020). Mpro memiliki lebih dari 11 situs

pembelahan. Inhibisi aktivitas enzim ini akan menyebabkan terhambatnya replikasi virus. Manusia tidak memiliki enzim protease yang sama dengan Mpro virus ini, maka inhibitor Mpro tidak akan menghasilkan efek toksik pada manusia (Zhang, Lin, Sun, Curth, et al., 2020).

Berbagai studi in silico telah dilakukan untuk menemukan calon molekul yang efektif menginhibisi main protease SARS-CoV-2 ini. Inhibisi main protease akan menyebabkan terganggunya replikasi dan transkripsi protein non struktural virus, sehingga mengakibatkan kematian virus. Jin dkk, membuktikan bahwa N3 merupakan salah inhibitor iireversibel Mpro tersebut. Model protein enzim diperoleh melalui homology modelling (Jin, Du, et al., 2020).

Umesh dkk juga melakukan studi penambatan molekul terhadap target Mpro. Studi ini dilakukan dengan menskrining senyawa-senyawa yang terdapat dalam rempah-rempah di India melalui penambatan molekul. Struktur kristal Mpro diunduh dari PDB dengan ID 6Y84.

2020

35



Dalam studinya diketahui bahwa carnosol dan arjunglucoside-l menunjukkan aktivitas penghambatan Mpro yang cukup kuat (Umesh et al., 2020). Data molekul-molekul yang telah teruji menginhibisi Mpro dapat dilihat pada Tabel 3.

Protein Data Bank ID untuk Mpro antara lain: 6Y84 (Mirza and Froeyen, 2020), 6Y2G (Zhang, Lin, Sun, Rox, et al., 2020), 6LU7 (Jin, Zhao, et al., 2020), 7BUY (Huang et al., 2020). Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2)

ACE2 setidaknya memiliki 3 fungsi fisiologis, yaitu negative regulator pada sistem renin-angiotensin, fasilitator transport asam amino dan reseptor tempat terikatnya SARS-CoV maupun SARS-CoV-2 (Gheblawi et al.,

2020). ACE2 tersebar luas dalam paru-paru, sistem kardiovaskuler, usus, ginjal, sistem saraf pusat dan jaringan adipose (Gheblawi et al., 2020). Dalam sebuah studinya, Zhou dkk, menunjukkan bahwa overekspresi sel HeLa dengan ACE2 manusia, babi dan musang menyebabkan terjadinya infeksi SARS-CoV-2. Hal ini membuktikan bahwa ACE2 merupakan target masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel (Zhou et al., 2020). Situs pengikatan antara ACE2 dan SARS-CoV-2 telah teridentifikasi

sehingga memungkinkan untuk mendesain molekul blokernya. Bloker ACE2 dapat berupa antibodi maupun molekul kecil (Zhang and Baker, 2017).

Dalam kasus infeksi virus ini, ACE2 dapat berperan sebagai target kerja sekaligus sebagai obat itu sendiri. SARS-CoV menurunkan regulasi protein ACE2 dengan cara berikatan dengan protein S sehingga menyebabkan cedera paru-paru. Pemberian ACE2 terlarut, akan menyebabkan konsentrasi ACE2 berlebih, sehingga terjadi kompetisi pengikatan dengan protein S dari SARS-CoV-2. ACE2 akan memberikan efek antiatropi, antifibrosis, antiinflamasi, antioksidan dan vasodilatasi, sehingga memberikan perlindungan terhadap jaringan (Imai et al., 2005)(Yu et al., 2016). Dan kini telah tersedia ACE2 rekombinan manusia (rhACE2; APN01, GSK2586881). Produk ACE2 tersebut tidak menghasilkan efek hemodinamik negatif baik pada sukarelawan maupun pada pasien dengan ARDS (Haschke et al., 2013)(Khan et al., 2017)(Zhang and Baker, 2017).

Infeksi SARS-CoV-2 dapat memicu kerusakan berbagai organ, seperti: jantung, paru-paru dan ginjal (Oudit et al., 2009)(Ferrario and Mullick, 2017)(Antoniak et al., 2017).

Tabel 3. Calon molekul obat yang teruji memberikan aktivitas sebagai

anti SARS-CoV-2 yang bekerja sebagai inhibitor Mpro

Senyawa Metode pengujian Referensi

Atazanavir, remdesivir, efavirenz, ritonavir, dolutegravir

Drug-target interaction deep learning model

(Lu et al., 2020)

Lopinavir, ritonavir Simulasi dinamika molekul (Nutho et al., 2020)

Montelukast Virtual screening (Wu et al., 2020)

64 obat dari 1,485.144 obat yang diskrining terbukti mampu menginhibisi Mpro, diantaranya:Lobendazole, Betamissin, Benaxibine

Virtual screening dari database ChEMBL

(Tsuji, 2020)

17 senyawa dari database Marine Natural Products dapat menginhibisi Mpro, antara lain: heftaludanol A, phlorethopentafuhalol B, pseudopentafuhalol C, dll

Virtual screening dan molecular modelling

(Davies et al., 2004)

Glecaprevir dan maraviroc Molecular docking (Shamsi et al., 2020)

Andrographolide Molecular docking (Enmozhi et al., 2020)

δ-viniferin, myricitrin, taiwanhomoflavone A, lactucopicrin 15-oxalate, nympholide A, afzelin, biorobin, hesperidin and phyllaemblicin B

phylogenetic and Sequence Similarity Network analysis

(Joshi et al., 2020)

Perampanel, Carprofen, Celecoxib, Alprazolam, Trovafloxacin, Sarafloxacin and ethyl biscoumacetate

Virtual screening (Gimeno et al., 2020)

2020

36



Carprofen dan celecoxib In vitro (Gimeno et al., 2020)

Bonducellpin D Virtual screening (Gurung et al., 2020)

Statin: pitavastatin, rosuvastatin, lovastatin dan rosuvastatin

Molecular docking (Reiner et al., 2020)

(-)-taxifolin dan rhamnetin Virtual screening (Cicerale et al., 2009)

Rubitecan, loprazolam, ZINC000015988935 dan ZINC000103558522

Virtual screening (Elmezayen et al., 2020)

2-methyl-2,4-pentanediol Virtual screening (Plewczynski et al., 2007)

Carnosol dan arjungglucoside-l Molecular docking (Umesh et al., 2020)

Protein Transmembrane Protease Serin 2 (TMPRSS2)

TMPRSS2 berperan mengaktivasi protein S, sehingga virus dapat memasuki sel inang (Hoffmann, Schroeder, et al., 2020). Protein ini

juga sangat penting dalam proses persebaran SARS-CoV dan MERS-CoV pada rodent (Iwata-Yoshikawa et al., 2019)(Zhou et al., 2010). Hal ini menjadikan TMPRSS2 sebagai target yang potensial obat antivirus COVID-19 (Hoffmann, Schroeder, et al., 2020). TMPRSS2 merupakan protein pada manusia yang belum diketahui dengan jelas fungsinya (Kupferschmidt, 2020).

Camostat mesilat yang merupakan sebuah inhibitor serin protease yang juga menunjukkan aktivitasnya terhadap TMPRSS2 (Hoffmann, Kleine-Weber, et al., 2020). Molekul ini sedang

diuji klinis sebagai antivirus SARS-CoV-2 (Kupferschmidt, 2020). Selain camostat mesilat, diuji pula gabexat mesilat dan nafamostat mesilat (Fujii and Hitomi, 1981). Ketiga senyawa tersebut telah diijinkan penggunaannya di Jepang (Yamamoto et al., 2016). RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)

Proses replikasi SARS-CoV-2 sangat tergantung pada enzim RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Remdesivir merupakan

contoh antivirus yang bekerja pada target tersebut (Gordon et al., 2020). RdRp disebut juga NSP12 (non structural protein 12) (Gao et al., 2020). RdRp mengkatalisis sintesis RNA

yang kemudian berperan dalam proses transkripsi dan replikasi virus. NSP7 dan NSP8 diduga berperan sebagai kofaktor dalam proses tersebut (Subissi et al., 2014). Sehingga, RdRp

merupakan target utama inhibitor analog nukleosida, seperti remdesivir (Wang et al.,

2018)(Holshue et al., 2020)(Gao et al., 2020).

Remdesivir telah teruji cukup efektif untuk terapi COVID-19 (Wang et al., 2020)(Holshue et al., 2020). Beberapa obat yang telah ada seperti antijamur itrakonazol dan antibakteri novobiosin juga menunjukkan aktivitas penghambatan terhadap RdRp (Wu et al., 2020). Helicase (NSP13)

Helicase atau NSP13 merupakan protein multifungi yang terdiri dari N-terminal metal binding domain (NMBD) dan helicase domain (Hel) (Ivanov and Ziebuhr, 2004). NSP13 merupakan komponen penting dalam replikasi virus, sehingga dapat menjadi target yang potensial obat antivirus COVID-19 (Shum and Tanner, 2008). Papain-like proteinase (PLpro)

PLpro berperan dalam pembelahan terminal N polyprotein (pp) untuk melepas NSP1, NSP2 dan NSP3 yang penting dalam proses replikasi virus (Harcourt et al., 2004). PLpro juga secara signifikan mengantagonis imunitas bawaan inang (Chen et al., 2014)(Yuan et al., 2015)(Li et al., 2016)(Wu et al., 2020).

Setelah menentukan struktur protein dalam SARS-CoV-2, Canrong dkk (2020) juga melakukan virtual screening terhadap sejumlah

database senyawa obat yang telah ada terhadap PLpro ini. Molekul obat yang potensial sebagai inhibitor PLpro dapat dilihat pada Tabel 4. Beberapa molekul calon obat diantaranya juga menunjukkan aktivitas pada berbagai target kerja, sebagaimana dapat dilihat pada Tabel 5.

Berdasarkan target kerja yang tersedia, obat antivirus COVID-19 dapat didesain dengan mekanisme kerja sebagai berikut:

2020

37



a. Menghambat aktivitas protein fungsional atau enzim dari virus, sehingga proses sintesis dan replikasi RNA virus terhambat

b. Bekerja pada protein S virus, sehingga memblok pengikatan antara virus dan reseptor sel manusia

c. Menghasilkan faktor virulensi untuk mengembalikan imunitas bawaan inang

d. Bekerja pada enzim atau reseptor spesifik pada inang untuk mencegah masuknya virus ke dalam sel inang (Wu et al., 2020).

Gambar 2. Struktur kristal Protein S SARS-CoV-2

dengan PDB ID: 6VSB (Wrapp et al., 2020)

Tabel 4. Molekul Obat Yang Aktif Sebagai Inhibibitor PLpro Golongan

obat Molekul obat Metode pengujian Referensi

Antivirus Ribavirin Valgaciclovir Thymidine

Virtual screening, molecular docking

(Wu et al., 2020)

Antibakteri Kloramfenikol Cefamandole Tigecycline

Virtual screening, molecular docking

(Wu et al., 2020)

Relaksan otot Klorfenesin karbamat Virtual screening, molecular docking

(Wu et al., 2020)

Antitusiv Levodropizine Virtual screening, molecular docking

(Wu et al., 2020)

VIR250 VIR251

Penentuan struktur kristal kompleks molekul uji dengan PLpro

(Rut et al., 2020)

Tabel 5. Molekul Calon Obat Yang Teridenifikasi Berinteraksi

Dengan Beberapa Target Pada SARS-CoV-2 Senyawa Metode

Pengujian Target Kerja Referensi

Alkaloid furniquinazoline: scedapin C (15), quinadoline B (19), norquinadoline A (20)

polyketide isochaetochromin D1

terpenoid 11a-dehydroxyisoterreulactone A

Molecular docking, molecular dynamic simulation

papain-like protease (PLpro), chymotrypsin-like protease (3CLpro), RNA-directed RNA polymerase (RdRp), non-structural protein 15 (nsp15), dan spike binding domain pada GRP78

(Quimque et al., 2020)

Elbasvir Virtual screening RdRp, PLpro, helicase (Meenakshisundaram and Robert, 2020)

2020

38



Berdasarkan studi ini, penulis dapat

menyimpulkan bahwa main protease (Mpro) dan ACE2 merupakan target kerja yang sangat prospektif. Penghambatan Mpro berpotensi efektif sebagai obat COVID-19 karena akan menyebabkan hilangnya kemampuan replikasi dan transkripsi virus, sehingga virus tersebut tidak mampu bertahan hidup. ACE2 juga sangat menarik, tidak hanya sebagai target kerja namun dapat juga menjadi bagian dari obat itu sendiri. Namun karena ACE2 merupakan protein fisiologis pada manusia, maka menjadikannya sebagai target kerja berpeluang menghasilkan efek yang mungkin tidak diharapkan pada manusia, sehingga penulis lebih tertarik pada Mpro untuk dijadikan target kerja obat COVID-19 ini. KESIMPULAN

Seluruh protein struktural dan nonstruktural dalam virus SARS-CoV-2 sangat potensial untuk dijadikan target kerja obat COVID-19. Mpro dan ACE2 merupakan protein yang lebih prospektif dibandingkan protein-protein lainnya. DAFTAR PUSTAKA Antoniak, S. et al. 2017. Protease-Activated

Receptor 1 Contributes to Angiotensin II-Induced Cardiovascular Remodeling and Inflammation. Cardiology (Switzerland).

doi: 10.1159/000452269. Basit, A., Ali, T. and Rehman, S. U. 2020.

Truncated human Angiotensin Converting Enzyme 2; a potential inhibitor of SARS-CoV-2 spike glycoprotein and potent COVID-19 therapeutic agent. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. doi: 10.1080/07391102.2020.1768150.

Belouzard, S. et al. 2012. Mechanisms of coronavirus cell entry mediated by the viral spike protein. Viruses. doi: 10.3390/v4061011.

Cao, Y. et al. 2020. Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients B cells. Cell. doi:

10.1016/j.cell.2020.05.025. Channappanavar, R. and Perlman, S. 2017.

Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars in Immunopathology. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x.

Chen, X. et al. 2014. SARS coronavirus papain-

like protease inhibits the type I interferon signaling pathway through interaction with the STING-TRAF3-TBK1 complex. Protein and Cell. doi: 10.1007/s13238-014-0026-3.

Chen, Y. et al. 2011. ‘Biochemical and structural

insights into the mechanisms of sars coronavirus RNA ribose 2′-O-methylation by nsp16/nsp10 protein complex. PLoS Pathogens. doi:

10.1371/journal.ppat.1002294. Cicerale, S. et al. 2009. Chemistry and health of

olive oil phenolics. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. doi:

10.1080/10408390701856223. Davies, J. et al. 2004. Quantitative structure-

activity relationship modeling of acute toxicity of quaternary alkylammonium sulfobetaines to Daphnia magna. Environmental Toxicology and Chemistry, 23(9), pp. 2111–2115. doi: 10.1897/03-312.

Elmezayen, A. D. et al. 2020. Drug repurposing for coronavirus (COVID-19): in silico screening of known drugs against coronavirus 3CL hydrolase and protease enzymes. Journal of biomolecular structure & dynamics. doi: 10.1080/07391102.2020.1758791.

Emameh, R. Z., Nosrati, H. and Taheri, R. A. 2020. Combination of biodata mining and computational modelling in identification and characterization of ORF1ab polyprotein of SARS-CoV-2 isolated from oronasopharynx of an Iranian patient. Biological Procedures Online. doi: 10.1186/s12575-020-00121-9.

Enmozhi, S. K. et al. 2020. Andrographolide As a Potential Inhibitor of SARS-CoV-2 Main Protease: An In Silico Approach. Journal of biomolecular structure & dynamics. doi: 10.1080/07391102.2020.1760136.

Ferrario, C. M. and Mullick, A. E. 2017. Renin angiotensin aldosterone inhibition in the treatment of cardiovascular disease. Pharmacological Research. doi: 10.1016/j.phrs.2017.05.020.

Fujii, S. and Hitomi, Y. 1981. New synthetic inhibitors of C1r̄, C1 esterase, thrombin, plasmin, kallikrein and trypsin. BBA - Enzymology. doi: 10.1016/0005-

2744(81)90023-1. Gao, Y. et al. 2020. Structure of the RNA-

dependent RNA polymerase from COVID-19 virus. Science. doi:

2020

39



10.1126/science.abb7498. Gheblawi, M. et al. 2020. Angiotensin-

Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System: Celebrating the 20th Anniversary of the Discovery of ACE2. Circulation research. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317015.

Gimeno, A. et al. (2020) ‘Prediction of Novel

Inhibitors of the Main Protease (M-pro) of SARS-CoV-2 through Consensus Docking and Drug Reposition.’, International journal of molecular sciences, 21(11). doi:

10.3390/ijms21113793. Gordon, C. J. et al. 2020. Remdesivir is a direct-

acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. Journal of Biological Chemistry. doi: 10.1074/jbc.ra120.013679.

Gurung, A. B. et al. 2020. Unravelling lead

antiviral phytochemicals for the inhibition of SARS-CoV-2 Mpro enzyme through in silico approach. Life Sciences. Elsevier, 255(May), p. 117831. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117831.

Harcourt, B. H. et al. 2004. Identification of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Replicase Products and Characterization of Papain-Like Protease Activity. Journal of Virology. doi: 10.1128/jvi.78.24.13600-13612.2004.

Haschke, M. et al. 2013. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in healthy human subjects. Clinical Pharmacokinetics. doi: 10.1007/s40262-013-0072-7.

Hilgenfeld, R. 2014. From SARS to MERS: crystallographic studies on coronaviral proteases enable antiviral drug design. The FEBS journal. doi: 10.1111/febs.12936.

Hoffmann, M., Schroeder, S., et al. 2020. Nafamostat mesylate blocks activation of SARS-CoV-2: New treatment option for COVID-19. Antimicrobial agents and chemotherapy. doi: 10.1128/AAC.00754-20.

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., et al. 2020. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.

Holshue, M. L. et al. 2020. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. doi:

10.1056/NEJMoa2001191. Huang, C. et al. 2020. Clinical features of

patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

Hudson, C. B. and Beaudette, F. R. 1932. Infection of the cloaca with the virus of infectious bronchitis. Science. doi: 10.1126/science.76.1958.34-a.

Imai, Y. et al. 2005. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. doi: 10.1038/nature03712.

Ivanov, K. A. and Ziebuhr, J. 2004. Human Coronavirus 229E Nonstructural Protein 13: Characterization of Duplex-Unwinding, Nucleoside Triphosphatase, and RNA 5′-Triphosphatase Activities. Journal of Virology. doi: 10.1128/jvi.78.14.7833-7838.2004.

Iwata-Yoshikawa, N. et al. 2019. TMPRSS2 Contributes to Virus Spread and Immunopathology in the Airways of Murine Models after Coronavirus Infection. Journal of Virology. doi: 10.1128/jvi.01815-18.

Jin, Z., Zhao, Y., et al. 2020. Structural basis for

the inhibition of SARS-CoV-2 main protease by antineoplastic drug carmofur. Nature structural & molecular biology. doi: 10.1038/s41594-020-0440-6.

Jin, Z., Du, X., et al. 2020. Structure of Mpro

from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature. Springer US. doi: 10.1038/s41586-020-2223-y.

Joshi, R. S. et al. 2020. Discovery of Potential

Multi-Target-Directed Ligands by Targeting Host-specific SARS-CoV-2 Structurally Conserved Main Protease$. Journal of biomolecular structure & dynamics. doi:

10.1080/07391102.2020.1760137. Khan, A. et al. 2017. A pilot clinical trial of

recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Critical Care. doi: 10.1186/s13054-017-1823-x.

Kuo, L., Hurst, K. R. and Masters, P. S. 2007. Exceptional Flexibility in the Sequence Requirements for Coronavirus Small Envelope Protein Function. Journal of Virology. doi: 10.1128/jvi.01577-06.

Kupferschmidt, K. 2020. These drugs don’t target the coronavirus—they target us. Science. doi: 10.1126/science.abc0405.

Li, S. W. et al. 2016. SARS coronavirus papain-like protease inhibits the TLR7 signaling pathway through removing Lys63-linked polyubiquitination of TRAF3 and TRAF6.

2020

40



International Journal of Molecular Sciences. doi: 10.3390/ijms17050678.

Li, X. et al. 2020. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. Journal of Pharmaceutical Analysis.

Elsevier Ltd, 10(2), pp. 102–108. doi: 10.1016/j.jpha.2020.03.001.

Lu, R. et al. 2020. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. The Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8.

Luk, H. K. H. et al. 2019. Molecular

epidemiology, evolution and phylogeny of SARS coronavirus. Infection, Genetics and Evolution. doi: 10.1016/j.meegid.2019.03.001.

McBride, R., van Zyl, M. and Fielding, B. C. 2014. The coronavirus nucleocapsid is a multifunctional protein. Viruses. doi: 10.3390/v6082991.

Meenakshisundaram, B. and Robert, S. R. 2020. Computational Target-Based Drug Repurposing of Elbasvir, an Antiviral Drug Predicted to Bind Multiple SARS-CoV-2 Proteins. chemRxiv. doi: 10.26434/chemrxiv.12084822.v1.

Mirza, M. U. and Froeyen, M. 2020. Structural elucidation of SARS-CoV-2 vital proteins: Computational methods reveal potential drug candidates against main protease, Nsp12 polymerase and Nsp13 helicase. Journal of Pharmaceutical Analysis. doi: 10.1016/j.jpha.2020.04.008.

Morse, J. S. et al. 2020. Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV. ChemBioChem. doi: 10.1002/cbic.202000047.

Nutho, B. et al. 2020. Why are lopinavir and ritonavir effective against the newly emerged coronavirus 2019? Atomistic insights into the inhibitory mechanisms. Biochemistry. doi: 10.1021/acs.biochem.0c00160.

Okada, M. et al. 2005. The development of vaccines against SARS corona virus in mice and SCID-PBL/hu mice. Vaccine, 23(17–18), pp. 2269–2272. doi: 10.1016/j.vaccine.2005.01.036.

Oudit, G. Y. et al. 2009. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. European Journal of Clinical Investigation. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02153.x.

Pinto, D. et al. 2020. Structural and functional

analysis of a potent sarbecovirus neutralizing antibody. bioRxiv. doi: 10.1101/2020.04.07.023903.

Plewczynski, D. et al. 2007. In silico prediction

of SARS protease inhibitors by virtual high throughput screening. Chemical Biology and Drug Design. doi: 10.1111/j.1747-0285.2007.00475.x.

Prajapat, M. et al. 2020. Drug targets for corona virus: A systematic review. Indian Journal of Pharmacology. doi: 10.4103/ijp.IJP_115_20.

Quimque, M. T. J. et al. 2020. Not One, But Five: Virtual Screening-Driven Drug Discovery of SARS-CoV2 Enzyme Inhibitors Targeting Viral Attachment, Replication and Post-Translational Infection Mechanisms. ChemRxiv. doi: 10.26434/chemrxiv.12170424.v1.

Reiner, Ž. et al. 2020. Statins and the COVID-

19 main protease: in silico evidence on direct interaction. Archives of Medical Science. doi: 10.5114/aoms.2020.94655.

Rut, W. et al. 2020. Activity profiling of SARS-

CoV-2-PLpro protease provides structural framework for anti-COVID-19 drug design. bioRxiv. doi: 10.1101/2020.04.29.068890.

Schoeman, D. and Fielding, B. C. 2019. Coronavirus envelope protein: Current knowledge. Virology Journal. doi: 10.1186/s12985-019-1182-0.

Shamsi, A. et al. 2020. Glecaprevir and Maraviroc are high-affinity inhibitors of SARS-CoV-2 main protease: Possible therapeutic implication in COVID-19. Bioscience reports, 0(June), pp. 1–8. doi: 10.1042/BSR20201256.

Shum, K. T. and Tanner, J. A. 2008 Differential inhibitory activities and stabilisation of DNA aptamers against the SARS coronavirus helicase. Chembiochem : a European journal of chemical biology. doi: 10.1002/cbic.200800491.

Simmons, G. et al. 2004. Characterization of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus (SARS-CoV) spike glycoprotein-mediated viral entry. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

doi: 10.1073/pnas.0306446101. Subissi, L. et al. 2014. One severe acute

respiratory syndrome coronavirus protein complex integrates processive RNA polymerase and exonuclease activities. Proceedings of the National Academy of

2020

41



Sciences of the United States of America.

doi: 10.1073/pnas.1323705111. Tsuji, M. 2020. Potential anti-SARS-CoV-2 drug

candidates identified through virtual screening of the ChEMBL database for compounds that target the main coronavirus protease. FEBS open bio. doi: 10.1002/2211-5463.12875.

Umesh et al. 2020. Identification of new anti-

nCoV drug chemical compounds from Indian spices exploiting SARS-CoV-2 main protease as target. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. Taylor & Francis,

0(0), pp. 1–9. doi: 10.1080/07391102.2020.1763202.

Venkatagopalan, P. et al. 2015. Coronavirus envelope (E) protein remains at the site of assembly. Virology. doi: 10.1016/j.virol.2015.02.005.

Walls, A. C. et al. 2020. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.058.

Wan, Y. et al. 2020 Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus. Journal of Virology. doi: 10.1128/jvi.00127-20.

Wang, M. et al. 2020. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.

Wang, M. Y. et al. 2018. A comprehensive in

silico method to study the QSTR of the aconitine alkaloids for designing novel drugs. Molecules. doi: 10.3390/molecules23092385.

Wang, Q. M. et al. 1997 A continuous colorimetric assay for rhinovirus-14 3C protease using peptide p-nitroanilides as substrates. Analytical Biochemistry. doi:

10.1006/abio.1997.2315. Wang, Y. and Liu, L. 2016. The membrane

protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus functions as a novel cytosolic pathogen-associated molecular pattern to promote beta interferon induction via a toll-like-receptor-related TRAF3-independent mechanism. mBio. doi:

10.1128/mBio.01872-15. Weiss, S. R. and Leibowitz, J. L. 2011.

Coronavirus pathogenesis. 1st edn, Advances in Virus Research. 1st edn.

Elsevier Inc. doi: 10.1016/B978-0-12-385885-6.00009-2.

Williams, A. E. and Chambers, R. C. 2014. The mercurial nature of neutrophils: Still an enigma in ARDS?. American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. doi:

10.1152/ajplung.00311.2013. De Wit, E. et al. 2016. SARS and MERS:

Recent insights into emerging coronaviruses. Nature Reviews Microbiology. doi: 10.1038/nrmicro.2016.81.

Wrapp, D. et al. 2020. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. doi: 10.1126/science.aax0902.

Wu, C. et al. .2020. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharmaceutica Sinica B. doi: 10.1016/j.apsb.2020.02.008.

Wu, K. et al. 2012. Mechanisms of host receptor

adaptation by severe acute respiratory syndrome coronavirus. Journal of Biological Chemistry. doi: 10.1074/jbc.M111.325803.

Xu, Z. et al. 2020. Pathological findings of

COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

Xue, X. et al. 2007. Production of Authentic

SARS-CoV Mpro with Enhanced Activity: Application as a Novel Tag-cleavage Endopeptidase for Protein Overproduction. Journal of Molecular Biology. doi:

10.1016/j.jmb.2006.11.073. Yamamoto, M. et al. 2016. Identification of

nafamostat as a potent inhibitor of middle east respiratory syndrome Coronavirus s protein-mediated membrane fusion using the split-protein-based cell-cell fusion assay. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. doi: 10.1128/AAC.01043-

16. Yang, H., Bartlam, M. and Rao, Z. 2006. Drug

Design Targeting the Main Protease, the Achilles Heel of Coronaviruses’, Current Pharmaceutical Design. doi: 10.2174/138161206779010369.

Yu, L. et al. 2016. Angiotensin-(1-5), an active mediator of renin-angiotensin system, stimulates ANP secretion via Mas receptor. Peptides. doi: 10.1016/j.peptides.2016.09.009.

Yuan, L. et al. 2015. P53 degradation by a

coronavirus papain-like protease suppresses type I interferon signaling.

2020

42



Journal of Biological Chemistry. doi:

10.1074/jbc.M114.619890. Zhang, H. and Baker, A. 2017. Recombinant

human ACE2: Acing out angiotensin II in ARDS therapy. Critical Care. doi:

10.1186/s13054-017-1882-z. Zhang, L., Lin, D., Sun, X., Curth, U., et al. 2020.

Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved a-ketoamide inhibitors. Science. doi: 10.1126/science.abb3405.

Zhang, L., Lin, D., Sun, X., Rox, K., et al. 2020. X-ray Structure of Main Protease of the Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Enables Design of α-Ketoamide Inhibitors. bioRxiv.

doi: 10.1101/2020.02.17.952879. Zhou, P. et al. 2020. A pneumonia outbreak

associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. Springer US, 579(7798), pp. 270–273. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7.

Zhou, Y. et al. 2010. A Single Asparagine-Linked Glycosylation Site of the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Glycoprotein Facilitates Inhibition by Mannose-Binding Lectin through Multiple Mechanisms. Journal of Virology. doi: 10.1128/jvi.00554-10.

target kerja obat antivirus covid-19: review drug …

Documents