FARMAKOKINETIK (2)Fathiyah Safithri

Laboratorium Farmakologi FK-UMM 2010

METABOLISME OBAT(BIOTRANSFORMASI)

DEFINISIAdalah proses perubahan komposisi kimia obat yg dikatalisa oleh suatu enzim

Tujuan utama : terminasi aksi obat dalam tubuhSec umum, senyawa yg lipofilik diubah menjadi lebih polar shg lebih siap & mudah diekskresi.

Hepar merupakan organ utama yang melakukan fungsi metabolisme obat (selain oleh GIT, ginjal, paru, kulit) The liver is the main detoxifying organ of the physical body.

Sebagian besar metabolisme obat terjadi sejak obat diabsorbsi masuk ke sirkulasi sistemik s.d terekskresi lewat ginjal.

Sebagian kecil terjadi di lumen usus halus (aktivitas bakteri) atau dinding usus (enzim)

METABOLISME OBATobat mengalami perubahan menjadi tidak aktif (active drug inactive drug)mis.pentobarbital hydroxilated metabolites

obat menjadi lebih kuat (potent) (pro drug drug (active)mis. L-dopa dopamin

Obat menjadi metabolit yang toksik (drug toxic metabolite)mis. Parathion paraoxon

Obat tidak mengalami perubahan / metabolisme apapun di hati diekskresi seluruhnya dalam bentuk utuh (digoxin).

Me polaritasMe water-solubilityEkskresi lewat ginjal Fase IFase IIAktivitas farmakologi stop / (most)Me polaritas

mengalami fase I & II hanya mengalami fase I tidak mengalami fase I, langsung fase IItidak berurutan (isoniazid :asetilasi (fase II) hidrolisa (fase I) tidak mengalami fase I dan IIParent Drug

PHASE IIPHASE I

Excreted Product

Reaksi kimia yg tjd pada metabolisme obat :Oksidasi (increase positive charge of atoms or molecules)Hidrolisa (breakdown of a compound by adding water)Konjugasi (combination of a drug with an acid in drug metabolism)

Salah satu hasil reaksi kimia tsb adalah me kelarutan obat dlm air shg mudah larut dalam urine & empedu (menuju usus keluar bersama faeces)

Reaksi kimia terjadi dengan bantuan ENZIM. Enzim berfungsi mempercepat reaksi kimia, tanpa ia terlibat di dalamnya. Enzyme bersifat specific to particular substrates but not selective (ada kompetisi)

Enzim yg terlibat biotransformasi terutama berasal dari membran endoplasmik retikulum (mikrosom)

FASE IReaksi utama : oksidasi (plg utama), reduksi, hidrolisaMelibatkan mixed function oxidase system, kompleks enzim yg membutuhkan : Cytochrome P450 sbg terminal oxidaseNADPH cytochrome p450 oxidaseAgen pereduksi (NADPH)Molekul oksigen

Mekanisme Oksidasi Obat pada Siklus Cytochrome P450

Note theFe2+ / Fe3+valencetransitions.MolecularoxygenParent drugbinds ferricstate of enzyme.Electrons fromNADPH via reductaseReactionproduct1234567

Obat /substrat mengikat sitokrom P450 yaitu pd bent Ferri yg teroksidasi (Fe 3+) membent kompleks binariReduksi pd NADPH memberikan elektronnya pd NADPH sitokrom P450mereduksi ferri menjadi bent ferrous (Fe 2+)Molekul O2 mengikat Fe 2+ pd komplek sitokrom P450-substratTransfer elektron II terjadi spt thp 2 aktivasi ikatan oksigenUptake 2 proton release air(H2O), O2 teraktivasi, ferri teroksidasiHidrogen abstraction dr substrat transient hidroksil & radikal substrat karbon (drug-OH)Sitokrom P450 kembali pd keadaan semula (berikatan dg Fe 3+)

NADPHReductaseCytochrome P450

FASE IIMelibatkan enzim transferaseGlucuronidation (UDP glucuronosyltransferases)Glutathione (glutathione S-transferases)Amino acid (glycine, glutamine)Sulfate (sulfotransferases)Acetylation (N-acetyltransferases)Methylation (methyltransferases)

Jk hasil fase I metabolit toksik / reaktif, fase II harus mampu men- detoksifikasi ( jk metabolit toksik >>>, enzim fase II terbatas tdk mampu detoksifikasi INTOKSIKASI)MIS. Parasetamol

METABOLISME ASETAMINOFEN

OksidasiReactive Intermediate3.Glutathione Conjugation4.Hepatic Cell Death

Acetominophen MetabolismAc-glucuronideAcAc-sulfateCytochrome P-450Reactive electrophiliccompound (Ac*)Ac*-proteinHepatic cell deathGSHGS-Ac*Ac-mercapturateGoodBad

Factors affecting drug metabolism Spesies & strainUsia. Kemampuan metab obat pd neonatus & geriatri rendah resiko toksik >>Kloramfenikol pd bayi baru lahir Grey Baby Syndrome (akibat kekurangan enz glukoronidase)Inhibition / induction of drug metabolizing enzymegenetics-related deficiency or alteration in drug metabolizing enzyme (acetylator, pseudocholinesterase deficiency and succinylcholine, Kaukasian slow asetilasi thd isoniazid & prokainamidFaktor Sex dan Hormonalpregnancy, adrenal insufficiency, diabetes, hipotiroid perub kemampuan metabDiet (puasamemetab, diet rendah protein & as lemak essensial memetab)Penyakit (hepatoma, Cirrhosis)Enviromental chemicals (alcohol, cigarette smoking, other chemicals)

Age and Hepatic Metabolic ActivityHepatic drugmetabolic activityAgeAdulthoodPubertyBirthOld age

Inhibition / induction of drug metabolizing enzymeMekanisme Induksi : Obat mengikat cytosolic receptor komplek obat-reseptor msk ke nukleus menstimuli transkripsi DNA prod prot (sitokrom P450) .

Mekanisme Inhibisi :mgk : obat bertindak sbg kompetitor thd substrat obat menurunkan aktivitas sitokrom P450

Obat yg mempengaruhi Cytochrome P450 INDUKSI me metab

Polycyclic aromatic hydrocarbonsMacrolide antibioticsAnticonvulsants (Carbamazepin)EthanolBenzopyrene (found in cigarette smoke)BarbituratDexamethasonRifampisinIsoniazidKlofibrat

INHIBISI me metab

Imidazole (Cimetidine, Ketokonazol, Flukonazol)CarbidopaDisulfiramGrapefruit juiceKuinidinMAOI

Perokok berat asetilator kuat

TOLERANSI OBATPd bbrp obat, pemberian obat secara berulang induksi enzim pemberian ulangan dg dosis yg sama efek < efek pd pemberian pertama utk menimbulkan efek yg sama dibutuhkan dosis yg makin lama makin besar TOLERANSI

APLIKASI KLINIS HUBUNGAN METABOLISME - BIOAVAIBILITASfirst pass metabolism bioavaibilitas Pe bioav > dosis p.o >>>dosis i.v tidak efektif (gliseril trinitrat, propanolol, meperidin)

Pe bioav dibutuhkan pd bbrp obat.Mis. Salbutamol (2 agonis) first pass effect kdr di sirkulasi sistemik

EKSKRESI melalui GINJAL

Kidneys perform two major functions.1. they excrete most of the products of body metabolism2. they closely regulate the levels of most substances found in body fluids.

Renal Excretion of DrugsFiltration (Glomerulus)Secretion - Active Transport (Tubule) Transporter for Organic Acids Transporter for Organic BasesReabsorption - Passive Transport (Tubule)

Diagram of Nephron

Glomerular FiltrationOnly small & unbound drug is filtered.Limited by size of the pores in the capillary endothelium & ultrafiltration membran (d=400-600A) Albumin (70,000) is not filtered.Inulin (5,500),creatinine is freely filtered; can be used to estimate GFR.Plasma Protein Binding of drug prevents filtration: Thyroxine is 99% bound.Passive & slow (tgt gradient konsentrasi)- cairan plasma difiltrasi dg kecpatan 120mL/mnt (GFR)

Tubular SecretionActive Transport (Melawan gradien konsentrasi butuh energi)Fast process, clears all drug/metabolit (bound & free drug)Ada 2 transport molekul ion :Organic Acids Organic Bases

Contoh Obat / metabolitnya yg disekresi di Tubulus ACIDSPenicillinAs. salisilatKlorothiazidProbenesidKonjugat as glukoronatKonjugat as sulfonatBASESPseudoefedrinTrimethoprimLamivudinDerivat guanidinTolazolinKuinin

Tubular ReabsorptionReabsorbsi thd obat/metabolit &substansi organik (sebagian besar nutrient, vitamin) mel active & passive transport homeostatic processActive transport : substansi organik (glukosa, as urat dll)Passive Transport: melewati 2 membran sel (transport membran)pH, concentration, size, lipid solubility, ionization.acid urine favors reabsorption of weak acid, basic urine favors reabsorption of weak base.pH urine is affected by diet,drugs, diurnal, condition of patients (respiratory and metabolic acidosis)

Overview of Renal PhysiologyGlomerular filtration of plasmaTubular reabsorptionTubular secretionTubular secretionTubular Reabsorbtion

Other routes of drug elimination

Breast milk Perspiration Saliva Tears

by Faths @ March 2010Akhirnyaa.

4 physiological processes we will study