Ambang serangan (seizure threshold)Batas tingkat rangsang (stimulus) seranganSebagian besar ambang serangan diwariskan secara genetikUmur muda (< 5 tahun) mempunyai ambang serangan yang lebih rendah Demam menurunkan ambang serangan

insidensi50/100,000negara maju mencapai100/100,000. negara berkembang Pendataan secara global ditemukan 3.5 juta, kasus baru 40% per th anak-anak dan de-wasa sekitar 40% per th,20% pada usia lanjutback

Causes of Epilepsy Symptomatic E Cryptogenic E Idiopathic E (Etiologic unkn) Residual Process 30% of Epilepsy Genetic E- Idiopathic" epilepsy = unknown cause- "Cryptogenic" epilepsy = presumed to be due to an unidentified structural abnormality- "Symptomatic" epilepsy = due to know structural abnormality

Etiological Newly Dx Epilepsy ( National General Practice Study of Epilepsy ) Cryptogenic/ Idiopathic: 61% ( 83%: 0-9 yr ; 38%: > 60 yr )Symptomatic ~ Vascular disease : 15% ~ Alcohol : 6% ~ Cerebral Trauma : 6% ~ Trauma : 3% ~ Infection : 2% ~ Other : 7%

Etiologi epilepsi menurut umur Epilepsi IdiopatikEpilepsi Simptomatik: a. Usia 0 6 bl: - intra uterin - selama persalinan - kongenital - metabolik - defisiensi piridoksin

2 Epilepsi Simptomatik: b.usia 6 bl-3 th : -kejang demam -trauma kepalac.anak-remaja: - infeksid.usia muda: - trauma kepala - tumor - infeksi e. usia lanjut: - GPDO - tumor - trauma kepala - degenerasi

Causes of SeizureKim BG, 2000, Interdisciplinary Neuroscience, Epilepsy

Penyebab atau faktor resiko epilepsi

Idiopatic - terutama kelompok umur 5 20 tahun- tidak didapatkan kelainan neurologis- sering ada riwayat epilepsi pada keluarga2. Metabolik : DM, ggn. Elektrolit, uremia, alkohol,obat3. Trauma kepala : PTS, terjadi 2 tahun pasca trauma4. Tumor otak5. Kardiovasculer : stroke6. Infeksi : Ensefalitis, meningitis, abces otak7. Penyakit degenerativ :Demensia Alzheimerback

Etiologi serangan epilepsi:Metabolik: 1.1 Kongenital 1.2 Akuisita: hipoglikemia hiperglikemia hipoksia hipikalsemia hiperkalsemia uremia intoksikasi2. Struktural: jaringan parut gliotik malformasi kongenital malformasi vaskuler tumor3. Infeksi: meningitis, ensefalitis, meningoensefalitis, abses serebri, lues atau SLE

Causes of Epilepsy Symptomatic E Cryptogenic E Idiopathic E (Etiologic unkn) Residual Process 30% of Epilepsy Genetic E- Idiopathic" epilepsy = unknown cause- "Cryptogenic" epilepsy = presumed to be due to an unidentified structural abnormality- "Symptomatic" epilepsy = due to know structural abnormality

Basic Mechanism of Epilepsy

Basic Mechanisms Underlying Seizures and EpilepsyIonic channel Na+, Ca++, K+, Cl-

Lignad-gated Channel excitatory - Glutamate inhibitory - GABAExcitatory postsynaptic potentialInhibitory postsynaptic potentialAction potentialExcessive discharge

Depolarisasi masuknya natrium ke dalam sel Repolarisasi keluarnya kalium ke luar selUntuk memelihara aksi potensial di membrane dibutuhkan pompa Na-K yang tergantung energi ATP sehingga tercapai keseimbangan kadar Na & K di dalam dan di luar selKejang :Depolarisasi berlebihan sejumlah sel saraf di otak yang menyebabkan bangkitan elektrik yang hipersinkron

Mizrahy EM&Kellaway, 1998

PATOFISIOLOGIKEJANG EPILEPTIKKondisi pastologis yang menyebabkanKegagalan pompa Na-KPerubahan permeabilitas membran selKetidakseimbangan neurotransmiter eksitatorik vs inhibitorik

Depolarisasi berlebihan

Kejang

PATOFISIOLOGIHipoksia, iskemia, hipoglikemia Gangguan pada produksi energi (ATP)kegagalan pompa Na-KDepolarisasi >>KejangVolpe JJ. Neonatal Seizure.Dalam: Neurology of Newborn 2nd. 1987

PATOFISIOLOGIHipoksemia,hipomagesemia Perubahan permeabilitas membran terhadap NaInfluks Na Depolarisasi >>Kejang

PATOFISIOLOGIGangguan enzim cofactor bindingPyridoxine:pyridocical 5 fosfat Aktivitas enzim glutamat acid decarboxylase Konsentrasi GABA (inhibitorik)Depolarisasi >>Kejang

MEKANISME SELULER TIMBULNYA EPILEPTOGENESISDARAHhemolisisFe++ atau Fe+++Hidrogen Peroksida (H2O2)Radikal Hidroksil (OH-)Radikal Superoksid (O2-)Radikal BebasPeroksidasi LipidAktivasi asam arakhidonatAsam arakhidonik fosfitate (IP3)Osilasi kalsiumPada sel gliaCa++ intrasel Kerusakan eksitotoksikKematian neuron/jar. Parut sel gliaAKTIVITAS EPILEPTIFORMback

Mekanisme selulerAMPANMDAVDCa+VDNa+GABA AGABA BK+/Na+K+ /Na +/Ca+Ca +Na +Cl-K +HiperpolarisasiMg2+Holmes dan Ben-Ari, 2001

Gejala klinis (perdossi, 2007)

Gambaran klinisBentuk bentuk bangkitanBangkitan umum lenaGangguan kesadaran secara mendadak (absence), berlangsung beberapa detikSelama bangkitan kegiatan motorik terhenti dan pasien diam tanpa reaksiMata memandang jauh ke depanMungkin terdapat automatismePemulihan kesadaran segera terjadi tanpa perasaan bingungSesudah itu pasien melanjutkan aktifitas semula

Bangkitan umum tonik klonikDapat didahului prodromal seperti jeritan, sentakan, mioklonikPasien kehilangan kesadaran, kaku (fase tonik) selama 10-30 detik, diikuti gerakan spontan kelojotan pada kedua lengan dan tungkai (fase klonik) selama 30-60 detik. Dapat disertai dengan mulut berbusaSelesai bangkitan pasien menjadi lemah (fase flasid) dan tampak bingungPasien sering tidur setelah bangkitan

Bangkitan parsial sederhanaTidak terjadi perubahan kesadaran Bangkitan dimulai dari tangan, kaki atau muka (unulateral/fokal) kemudian menyebar pada sisi yang sama ( Jacksonian march)Kepala mungkin berpaling ke arah bagian tubuh yang mengalami kejang (adversif)Bentuk bentuk bangkitan (lanj)

Bangkitan parsial kompleksBangkitan fokal disertai terganggunya kesadaran Sering diikuti oleh automatisme yang stereotipik seperti mengunyah, menelan, tertawa dan kegiatan motorik lainnya tanpa tujuan yang jelasKepala mungkin berpaling ke arah bagian tubuh yang mengalami kejang (adversif)

Bangkitan umum sekunderBerkembang dari bangkitan parsial sederhana atau kompleks yang dalam waktu singkat berkembang menjadi bangkitan umumBangkitan parsial dapat berupa auraBangkitan umum yang terjadi biasanya bersifat kejang tonik-klonik

Sindrom epilepsi pada umumnya sindrom epilepsi bersifat khas, unuk dan terutama dijumpai pada golongan anak-anak, gamabaran klinis sindrom epilepsi- neuro pediatri

back

DIAGNOSIS

1. Bangkitan atau bukan ? 2. Epilepsi atau bukan ? 3. Bila bukan, apa penyebabnya ? 4. Bila epilepsi :Klasifikasikan tipe bangkitanKlasifikasikan kausanyaIdentifikasi sindromanya, bila memungkinkanDiagnosa pada sebagian besar berdasar pada riwayat dan penemuan klinisEvaluasi pasien dengan bangkitan (Wilder, 2001)

1. Riwayat klinis dan keluarga (pasien, keluarga)2. Pemeriksaan klinis dan neurologis3. Pemeriksaan laboratorium 4. Cari kemungkinan gangguan metabolik dan elektrolit5. EEG6. Pemeriksaan pencitraan (kasus-kasus tertentu)7. Pungsi lumbal (kasus-kasus tertentu)8. Penyalahgunaan obat (kasus-kasus tertentu)9. EKG untuk menyingkirkan diagnosis banding10. Video/EEG monitoring pada kasus-kasus terpilihLangkah-langkah diagnosa epilepsi (Wilder, 2001)

DiagnosisDiagnosis epilepsi didasarkan atas bukti klinis; EEG membantu penentuan jenis epilepsiJenis serangan perlu dideskripsikan: untuk keperluan terapiDiupayakan agar mencapai diagnosis etiologikPenyampaian diagnosis kepada penderita memerlukan penjelasan yang cukup sekaligus disertai rencana terapi

DIAGNOSISDitegakkan berdasarkan:Anamnesispola/bentuk seranganLama seranganGejala sebelum, selama serangan & paska seranganFrekwensi seranganFaktor pencetusAda/tdknya penyakit lainUsia saat serangan pertamaRiwayat kehamilan,persalinan & perkembanganRiwayat penyakit,penyebab atau terapi sebelumnyaRiwayat penyakit epilepsi dlm klg

2. Pemeriksaan fisik umum & neurologis-mencari tanda2 ggn yg berhubungan dg epilepsi, spt trauma kpl, infeksi telinga/sinus, ggn kongenital, ggn neurologik fokal/difus, kecanduan alkohol atau obat terlarang serta kanker.3. Pemeriksaa penunjang.a.EEG, indikasi:-membantu menegakkan dx-menentukan prognosis-pertimbangan penghentian obat-menentukan letak fokusDiagnosis cont...

b. pemeriksaan neuro imaging struktural & fungsional-semua kasus bangkitan pertama yang diduga ada kelainan struktural-perubahan bentuk bangkitan-terdapat defisit neurologik fokal-epilepsi bangkitan parsial-bangkitan pertama usia > 25 th-untuk persiapan operasi epilepsiDiagnosis cont

Dx Pasti EpilepsiGejala dan tanda klinis bangkitanGambaran epileptiform pada eeg

Algoritma Diagnosis

Epilepsi

Parsial (Berhubungan dengan lokasi)

Generalized/Umum *

Tidak dapat ditentukan fokal atau umum*

Sindroma khusus, termasuk bangkitan yg berhubungan dgn situasi*

Idiopatik (onset berhubungan dengan usia)

simtomatik

Kriptogenik

Epilepsi benigna pada masa anak dengan gelombang paku di sentrotemporalEpilepsi masa anak dengan paroksismal di oksipitalEpilepsi primer saat membaca

Epilepsi parsialis kontinua kronis pada masa anak (Sindrom Kojewnikow) Sindrom dimana secara karakteristik bangkitan dicetuskan oleh faktor pencetus spesifik Epilepsi lobus temporalEpilepsi lobus frontalEpilepsi lobus parietalEpilepsi lobus oksipital

Epilepsi

Parsial/Fokal*

Generalized/Umum

Tidak dapat ditentukan fokal atau umum*

Sindrom spesial, termasuk bangkitan yg berhubungan dgn situasi*

idiopatik

simtomatik

Kriptogenik atau simtomatik

Bangkitan neonatal familial benigna Bangkitan neonatal benigna Epilepsi mioklonik benigna masa anakEpilepsi lena/absence pada masa anak (Pyknolepsy)Epilepsi absence/lena pada masa remajaEpilepsi mioklonik masa remaja (JME)Epilepsi dengan bangkitan umum tonik-lkonik (grand mal) saat bangun tidur Epilepsi umum idiopatik lain yang tidak disebut di atasEpilepsi yang dicetuskan oleh pencetus spesifik

Tanpa etiologi spesifikEnsefalopati mioklonik diniEnsefalopati epileptik dengan supression burst pada masa dini anakEpilepsi umum simtomatik lain yang tidak disebut di atas

sindromspesifikBangkitan epilepsi yang dapat memperberat penyakit lain

Sindrom WestSindrom Lennox GestautEpilepsi dengan bangkitan mioklonik astatikEpilepsi dengan mioklonik lena/absence

back

Epilepsi

Tidak dapat ditentukan parsial atau umum

Sindroma khusus, termasuk bangkitan yg berhubungan dengan keadaan tertentu

Dengan bangkitan umum maupun parsial

Tanpa gambaran yang jelas bangkitan umum maupun parsial

Kejang demamBangkitan atau status epileptikus terisolasiBangkitan akibat gangguan metabolik atau toksik akut

Bangkitan neonatalEpilepsi mioklonik berat pada masa anakEpilepsi dgn gambaran gel. tajam lambat kontinua saat tidurSindrom Landau KleffnerEpilepsi lain yang tidak disebut di atas

Parsial/Fokal*

Generalized/Umum

2. Pemeriksaan fisik umum & neurologis-mencari tanda2 ggn yg berhubungan dg epilepsi, spt trauma kpl, infeksi telinga/sinus, ggn kongenital, ggn neurologik fokal/difus, kecanduan alkohol atau obat terlarang serta kanker.3. Pemeriksaa penunjang.a.EEG, indikasi:-membantu menegakkan dx-menentukan prognosis-pertimbangan penghentian obat-menentukan letak fokusDiagnosis cont...

Spesificity: 96%Sensitivity : 29% ( repeated EEG 59%) EEG will show abnormalities epileptiform at 1.8-4% of individuals who never develop epilepsy false positives.

Diagnosis and Management epilepsy in adult,1999

back

COMMON DIAGNOSTIC INDICATIONS FOR EEGClinical seizuresDefinite epilepsyHeadacheSyncopeLearning disabilitiesMovement disordersPatients with altered mental status and comaAttention-deficit hyperactivity disorder (ADHD)back

Indikasi NeuroimejingKasus bangkitan pertama yg diduga ada kelainan strukturalPerubahan bentuk bangkitanTerdapat defisit neurologik fokalEpilepsi bangkitan parsialBangkitan pertama diatas usia 25 tahunUntuk persiapan operasi epilepsi

back

Terapi epilepsi

Tujuan terapi epilepsi Tercapainya kualitas hidup optimal untuk pasien, sesuai dengan perjalanan penyakit epilepsi dan disabilitas fisik maupun mental yang dimilikinya.back

Prinsip terapi epilepsiDecide whether to treat Decide how long to treat Use monotherapy where possible Use simple regimens Encourage compliance

Prinsip terapi epilepsiPemberian obat dimulai dosis rendah dan dinaikkan secara bertahap sampai dosis efektif atau timbul ESOBila dengan dosis maksimm AED tidak terkontrol tambahkan AED kedua. Bila dosis AED kedua sampai kadar terapi, AED pertama diturunkan secara bertahapPenambahan AED ketiga diberikan setelah terbukti bangkitan tidak diatasi dengan kedua AED pertama.Dijumpai fokus yang jelas pada EEGPada CT scan otak dijumpai lesi yang berkorelasi dengan bangkitan

Prinsip terapi epilepsiPada pemeriksaan neurologik dijumpai mengarah adanya kerusakan otakTerdapat riwayat epilepsi pada saudara kandungRiwayat bangkitan simptomatikTerdapat sindrom epilepsi yang beresiko tinggiRiwayat trauma kepala disertai dengan penurunan kesadaran, stroke, infeksi SSPBangkitan pertama berupa status epileptikus

back

back

Classification of Anticonvulsants

Action on Ion ChannelsEnhance GABATransmissionInhibit EAATransmissionNa+: Phenytoin, Carbamazepine, LamotrigineTopiramateValproic acidCa++: EthosuximideValproic acidBenzodiazepines(diazepam, clonazepam) Barbiturates (Fenobarbital)Valproic acid GabapentinVigabatrinTopiramateFelbamateFelbamateTopiramate

Na+: For general tonic-clonic and partial seizuresCa++:For Absence seizuresMost effective in myoclonic but also in tonic-clonic and partialClonazepam: for Absence

Classification of AnticonvulsantsClassicalPhenytoinPhenobarbitalPrimidoneCarbamazepineEthosuximideValproic AcidTrimethadioneNewerLamotrigineFelbamateTopiramateGabapentinTiagabineVigabatrinOxycarbazepineLevetiracetamFosphenytoinOthersback

Mekanisme aksi OAE

Meningkatkan inhibisi neuronal (GABAergic transmission):-meningkatkan aksi GABA pada reseptor GABAA-menghambat pemecahan GABA di sinapsis-blokade ambilan GABA di terminal presinaptik

Menurunkan eksitasi neuronal (glutaminergic transmission):-menurunkan pelepasan glutamat-blokade aksi glutamat di NMDA/AMPA/reseptor kainatBlokade terhadap voltage-gated Na channels

Dosis obat antiepilepsiback

Phenytoin100-200mg/h5 mg/kgBBFenobarbital30 mg/hari3-4 mg/hariCarbamazepin100 mg10-40 mg/kg/hrClonazepam0,25 mg/hariSod.Valproat400-500mg/h20 mg/kgBB/hrGabapentin300 mg/hari15-30 mg/kg/hrOkskarbazepin600mg/hariLamotrigin12,5-25mg/hr0,5 mg/kg/hrTopiramat25-50mg/hr0,5-1 mg/kg/hr

GUIDELINES FOR DOSES OF 1ST LINE AEDS IN Adults (Brodie 1996, Browne 2001)

DrugIndicationStarting doseMost Common Daily DoseStandard maintenance dose(range) mg/kg/dayNo of Doses / dayTarget plasma drug concentr. (range) g/mlCBZPHTVPABAR

PMDETX

CNPPartial & GTCSPartial & GTCS /SEPartial & GTCSPartial & GTCSNeonatal seizure/SEPartial & GTCSGeneralized absense seizureMyoclonic epilepsi, L Gestaut Syndrome infantile spasm / SE400300500-100060-90

100-125500

16003001000120

5001000

4600-1200300-5001000-300090-120

250-15001000-2000

2-82-3121

32

1 or 24-1210-2050-15010-40

5-1240-120

none

GUIDELINES FOR DOSES OF 2nd LINE AEDS IN Adults (Brodie 1996, Browne 2001)

DrugIndicationStarting DoseMaintenance dosePlasma Half Life(hrs)Plasma Binding (%)Gabapetin

Lamotrigine

Felbamat

Clobazam

OxcarbazpnTiagabinTopiramat

Vigabatrin

ZonisamidePartial & SGTCS(Adults)Partial & SGTCS(Adults)

Partial & SGTCS(Adults)

L-G Syndrome

Partial & GTCS

Partial & GTCSPartial & SGTCSPartial & SGTCS

Partial & SGTCSPossibly inf SpasmPartial & SGTCS300mg/d; 300 mg/d q1-3d25-50mg/d; 50mg q1-2wk or25mgq2d with VP2-3x 400mg/d; with dose by 400-600mg/d q2wk3-4x 15mg/kg/d15mg/kg/d/q1-2wk10mg qb or 2 x 10mg/d2x300mg/dNot available100 mg/d100mg/d/q1wk

2x500 mg/d

100-200 mg/d1200-2400mg/d

Up to 700mg/d(100-150mg/d with VP)1800-4800mg/d

Up to 45mg/kg/d20-30mg/dUp to 60 mg/d1200-2400mg/d32-56mg/d400-100mg/d

Up to 3g/d

400-600mg/d6

25(12-24 with enzyme inducing drug; 60 with VP20-23

30-46

8-246-820-24

4-8(effect last 3 d)

30-68(27-38 with enzyme inducing drug)0

54

22-25

85

409610-20

Minimal

38-40

Monitor/evaluasi:

- apakah OAE efektif atau tidak efektif- apakah ada efek samping- apakah ada rasa bosan minum obat- perubahan berat badan- perubahan jenis seranganback

Penghentian OAESyarat umumBebas bebas bangkitan setelah 2 tahunGambaran EEG normalDilakukan secara bertahap, umumnya 25% dari dosis semula setiap bulan dalam jangka 3-6 bulanDi mulai dari OAE yang bukan utamaback

Kekambuhan setelah penghentian OAE kemungkinan karena : Semakin tuaEpilepsi simtomatikGambaran EEG yang abnormalSemakin lama adanya bagkitan sebelum dapat dikendalikan Tergantung epilepsi yang dideritaPenggunaan lebih dari satu OAEMasih mendapatkan satu bangkitan atau lebih setelah memulai terapiMendapat terapi 10 tahun atau lebih

Untuk pasien yang telah bebas kejang setelah 3-5 tahun kecil kemungkinan kambuh, bila kembali kambuh maka diberikan terapi sesuai dengan dosis efektif terakhir, kemudian di evaluasiback

Farmakologi AED

back

Hambat aspartat dan glutamatAspartat dn gltamat dapat menimbulkan epilepsi, dihambat oleh lamotrigin, valproat, fenitoin, cbz

Memperkuat efek GABAValproat dan vigabatrin Menghambat perombakan GABA oleh transaminase sehingga kadar di snaps meningkatTopiramat memperkuat GABALamotrigin meningkatkan kadar GABAFenobarbotal menstimulasi kadar GABA

Blokir, ambang, cegah lepasMemblokir saluran channel (Na, K, Ca) yang berperan penting pada timbl dan perbanyakan muatan listrik (etosuksimid, valproat,oxcarbazepin, cbz, lamotigrin, phenitoin, pregabalin, tporamatMengingkatkan ambang serangan dengan jalan menstabilkan membran sel (felbamat)Mencegah timbulnya pelepasan muatan listrik abnormal di pangkalnya (fokus) dalam ssp (fenobarbital, klonazepam)

Hindari penjalaranbackMenghindari menjalarnya pada neuron otak lai, fenitoinnya klonazepam.

Epilepsy Surgical TreatmentA proportion of the pts with intractable epilepsy will benefit from surgery.Epilepsy surgery procedures: Curative (removal of epileptic focus) and palliative (seizure-related risk decrease and improvement of the QOL)Curative (resective) procedures: Anteromesial temporal resection, selective amygdalohippocampectomy, extensive lesionectomy, cortical resection, hemispherectomy.Palliative procedures: Corpus callosotomy and Vagal nerve stimulation (VNS). back

TERAPI ANTIOKSIDANDARAHhemolisisFe++ atau Fe+++Hidrogen Peroksida (H2O2)Radikal Hidroksil (OH-)Radikal Superoksid (O2-)Radikal BebasPeroksidasi LipidAktivasi asam arakhidonatAsam arakhidonik fosfitate (IP3)Ca++ intrasel Kerusakan eksitotoksikKematian neuraon/jar. Parut sel gliaAKTIFITAS EPILEPTIFORM Tokoferol 2 mg/kg bbSeleniumPeroksidase/ katalaseback

Asam folat

Dosis : 1-5 mg (1-4 bl)Fungsi : sintesis DNA, mencegah anemia megaloblastik15mg of folate, 0.41mg of cobalamin and 050mg of pyridoxine menurunkan homosistein dan mencegah demensiaPasien epilepsi :Treatment of 26 folate deficient epileptic patients with 5 mg of folic acid daily for 1-3 years resulted in improved drive, initiative, alertness, concentration, mood, and sociability

*Partial seizures arise from a localized area of the brain and have clinical manifestations that reflect that area. They either spread to adjacent cortical and subcortical areas, or transmit through commissural pathways to involve the whole cortex************************