ellin sulfonamida

Pendahuluan Pendahuluan Sulfonamida merupakan

kemoterapeutik yang pertama yg efektif pada terapi penyakit sistemik.

Sekarang, penggunaannya terdesak oleh kemoterapeutik lain yg lebih efektif dan kurang toksik.

Banyak organisme yg menjadi resisten thd sulfonamida.

Penggunaannya meningkat kembali sejak ditemukan kotrimoksazol yaitu kombinasi trimetoprim dengan sulfametoksazol.

SejarahSejarahSejarahSejarah Domagk (1932):

Prontosil (zat warna azo) efektif thd Streptococcus -haemolitikus dan bakteri lain.

Kemudian Protonsil dikonversi menjadi metabolit aktifnya yaitu sulfanilamida (para-aminobenzensulfonamida).

Sulfonamida adalah nama generik turunan sulfanilamida.

Protonsil

Pendahuluan Pendahuluan

Berbagai variasi pada radikal R pada gugus amida (-SO2NHR) dan pada gugus amino (NH2) menyebabkan perubahan sifat fisik, kimia, dan daya antibakteri sulfonamida.

Kebanyakan sulfonamida tidak larut dalam air. Garam natriumnya larut.

Pendahuluan Pendahuluan

Aktivitas Antimikroba

Sulfonamida mempunyai spektrum yang luas, tapi kurang kuat dibandingkan antibiotika.

Daya kerja umumnya bakteriostatik, tapi pada kadar tinggi dalam urin daya kerjanya bakterisida.

Kuman yang sensitif terhadap sulfonamida secarainvitro adalah:

- Streptococcus pyogenes- Streptococcus pneumoniae- Bacillus anthracis- Corynebacterium diphteriae- Haemophyllus influenzae- Vibrio cholerae- Chlamydia trachomatis- Beberapa Protozoa

Rentang MIC adalah 0,1 g/ml utk C. trachomatis hingga 4-64 g/ml utk E.coli.

Banyak galur gonococcus, stafilococcus, meningococcus,

pneumococcus, dan streptococcus yang sudah resisten.

Aktivitas Antimikroba

Mekanisme KerjaMekanisme kerjanya berdasarkan

antagonisme saingan (kompetitif).Kuman membutuhkan PABA (p-amino

benzoic acid) untuk membentuk asam folat (THFA)

Asam folat digunakan untuk sintesis purin dan DNA/RNA

Sulfonamida menyaingi PABA dgn menghambat/mengikat enzim dihidropteroat sintase (DHPS) shg menghambat pembentukan asam folat

Sulfonamida menyebabkan bakteri keliru menggunakannya sebagai pembentuk asam folat

Sintesis asam folat, purin, dan DNA/RNA gagal sehingga pertumbuhan bakteri terhambat

PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroate synthase; DHFR : Dihydrofolate reductase,

Mekanisme Kerja


Mekanisme Kerja

Toksisitas selektif sulfonamida terjadi karena sel-sel mamalia mengambil asam folat yg didapat dalam makanan sedangkan bakteri kekurangan kemampuan ini dan harus mensintesis asam folat.

Kombinasi sulfonamida dan trimetoprim (suatu 2,4-diamino pyrimidine) akan menguatkan efek antibakteri. Kombinasi ini menyebabkan penghambatan ganda pada pembentukan asam folat.


Trimetoprim menghambat dihidrofolat reduktase (DHFR).

Trimetoprim bersifat toksisitas selektif karena afinitasnya thd enzim DHFR bakteri 50.000 kali lebih besar daripada afinitasnya thd enzim DHFR manusia.

Adanya darah, nanah, dan jaringan nekrotik dapat menyebabkan efek antibakteri berkurang karena kebutuhan asam folat bakteri sudah terpenuhi dalam media yang mengandung basa purin.

Mekanisme Kerja


Resistensi biasanya ireversibel tetapi tidak disertai resistensi silang terhadap kemoterapeutik lain.

Resistensi kemungkinan disebabkan karena:- meningkatkan produksi PABA atau

- mengubah struktur molekul enzim yang berperan

dalam sintesis asam folat.

Banyak galur gonococcus, stafilococcus, meningococcus, pneumococcus, dan streptococcus yang sudah resisten.

Resistensi Bakteri

Obat lain yang menghambat kerja sulfonamida:

Obat lain yang mirip PABA tidak boleh diberikan diberikan bersama sulfa karena akan meniadakan efek sulfa.

Contoh:- prokain- benzokain- para amino salisilat

FarmakokinetikAbsorpsi:Secara umum absorpsi dalam sal. cerna

mudah dan cepat kecuali sulfonamida yang digunakan secara lokal untuk infeksi usus seperti sulfamezatin, sulfadiazin, dan sulfametoksin.

Sebanyak 70-100% dosis oral diabsorpsi di sal. cerna.

Distribusi:Kadar sulfa aktif dalam urin 10 kali lebih

tinggi dari pada dalam plasma >>> Cocok untuk desinfektan saluran kemih.

Sulfa tersebar ke seluruh jaringan.Sulfa dapat melalui sawar uri sehingga dapat

menimbulkan efek antimikroba dan efek toksik pada janin

Metabolisme:Terjadi perubahan secara asetilasi dan oksidasi.Hasil oksidasinya menyebabkan reaksi toksik

sistemik berupa lesi di kulit dan reaksi hipersensitif.

Hasil asetilasinya menyebabkan hilangnya aktivitas obat.

Bentuk asetil dari beberapa sulfa sukar larut dalam air sehingga sering menimbulkan kristal uria dan komplikasi ginjal lainnya.

Ekskresi:Hampir semua sulfa diekskresi melalui ginjal,

sedikit yang diekskresi melalui feses, empedu, dan ASI.

Farmakokinetik

Klasifikasi SulfonamidaBerdasarkan kecepatan absorpsi dan ekskresi:

Sulfonamida dengan absorpsi dan ekskresi Sulfonamida dengan absorpsi dan ekskresi cepatcepat

Sulfisoksazol Merupakan prototip golongan ini dengan efek

antibakteri kuat.Distribusinya hanya sampai cairan ekstrasel,

sebagian terikat pada protein plasmaKadar puncak dalam plasma 2-4 jam setelah dosis

oral 2-4 gram.95% diekskresi melalui urin dalam 24 jam setelah

dosis tunggal Kadar dalam urin jauh lebih tinggi dari kadar dalam

plasma sehingga daya kerjanya sebagai bakterisida.Kadar dalam SSP hanya 1/3 dari kadar darah.Kelarutannya dalam urin lebih tinggi daripada

sulfadiazin sehingga resiko kristal uria dan hematuria jarang terjadi.

Sulfametoksazol Merupakan derivat dari sulfisoksazol yang

absorpsi dan ekskresinya lebih lambat, sering dikombinasi dengan trimetoprim.

Sulfadiazin Diabsorpsi cepat di sal. cernaKadar maksimum dalam darah setelah 3-6

jam.Sukar larut dalam urin sehingga dapat timbul

kristal uria. Harus banyak minum sehingga jml urin min. 1200 ml atau ditambah Na bikarbonat.

Untuk mencegah kristaluria dikombinasi dengan sulfamerazin dan sulfamezatin yang disebut trisulfapirimidin (trisulfa).

SulfasalazinAbsorpsi di sal. cerna sangat lambat. Digunakan utk terapi ulcerative colitis

(ringan-sedang) dan regional enteritis.

Sulfonaminda yang Sedikit Diabsorpsi

Sulfonamida untuk topikalSulfasetamid Adalah turunan sulfanilamidaLarutan garamnya digunakan untuk infeksi mataAg-sulfadiazin untuk mencegah infeksi luka bakar.

Sulfonamida kerja panjangSulfadoksin Masa kerjanya 7-9 hari. Digunakan untuk kombinasi dengan pirimetamin

(sulfadoksin: pirimetamin=500 mg:25 mg) untuk anti malaria yang resisten terhadap klorokuin.

Efek Nonterapi1. Kristaluria Pemakaian sistemik dapat menimbulkan

gangguansal. kemih karena terjadi penumpukan kristaldalam ginjal yang menyebabkan iritasi dan obstruksi.

Kristaluria dapat dikurangi dengan:- penambahan basa seperti Na bikarbonat.- minum yang banyak sehingga produksi urin 1-1,5 liter sehari- kombinasi beberapa sulfa seperti trisulfa

yang terdiri dari sulfadiazin, sulfamerazin dan

sulfamezatin.

2. Reaksi AlergiGangguan pada kulit seperti eritema,

dermatitis, fotosensitivitas , dan demam. Demam timbul pada hari ke 7 sampai ke

10 pengobatan disertai sakit kepala, menggigil, rasa lemah dan erupsi kulit yang semua bersifat reversibel.

Hepatitis dapat terjadi pada 0,1% merupakan efek toksik atau sensitisasi yang terjadi 3-5 hari setelah pengobatan

Dapat berlanjut jadi atrofi kuning akut dan kematian.

Efek Nonterapi

Pemberian obat pada bayi dapat menimbulkan

kelainan bilirubin.

3. Mual dan muntah: pada 2% penderita

4. Anemia hemolitik (jarang terjadi) - Sulfadiazin menimbulkan reaksi ini

0,05%. - Sulfadiazin menimbulkan agranulositosis

0,1%.

Efek Nonterapi

InteraksiSulfonamid dapat berinteraksi dengan: - antikoagulan oral, - antidiabetik sulfonil urea - fenitoin

Penggunaan KlinikPenggunaannya secara topikal berkurang karena

kurang atau tidak efektif, resiko kejadian sensitisasi tinggi

kecuali pemakaian lokal Na-sulfasetamid pada infeksi mata.

a. Infeksi saluran kemih Bukan merupakan obat pilihan tetapi sulfisoksazol masih efektif. Obat untuk infeksi sal. kemih yang lain adalah trimetoprim-sulfametoksazol, antiseptik sal.kemih, derivat kuinolin, dan ampisilin.b. Disentri basiler Trimetoprim-sulfametoksazol masih merupakan obat pilihan yang efektif dengan dosis 160 mg:800

mg setiap 12 jam selama 5 hari.

c. TrakhomaBukan merupakan obat pilihan. Pemberian sulfonamida secara oral selama

3 minggu masih efektif.Untuk konjungtivitis sulfasetamid 10% topikal selama 10 hari.d. Toksoplasmosis Paling baik diobati dengan pirimetamin.Lebih baik obat tersebut dikombinasi

dengan sulfadiazin, sulfisoksazol, atau

trisulfapirimidin.

Penggunaan Klinik

e. Kemoprofilaksis Untuk mencegah kambuhnya demam rematik, faringitis, disentri basiler

dan meningitis. Sulfisoksazol 1 g 2kali sehari sebagai pengganti bagi yang hipersensitf

terhadap penisilin.

Penggunaan Klinik

KotrimoksazolKotrimoksazol adalah kombinasi trimetoprim-

sulfametoksazol 160 mg:800 mg Kombinasi ini bersifat sinergik karena

menghambat pembentukan asam folat bakteri melalui 2 tahap.

Spektrum AntimikrobaMikroba yang peka terhadap kotrimoksazol:- Streptococcus pneumoniae- Corynebacterium diphtheriae- Nisseria meningitides- Staphylococcus aureus- Staphylococcus epidermidis- Streptococcus pyogenes- Escherichia coli- Proteus mirabilis- SalmonellaKedua komponen menunjukkan efek yang sinergik.Kombinasi ini efektif walaupun mikroba sudah

resisten thd sulfonamida maupun trimetoprim.

Mekanisme KerjaAktivitas antibakterinya berdasarkan atas

pada dua tahap yang berurutan dalam reaksi enzimatik untuk membentuk tetrahidrofolat.

Sulfonamida menghambat masuknya PABA ke dalam molekul as folat dan trimetoprim menghambat terjadinya reaksi reduksi dari dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat.

Tetrahidrofolat penting untuk reaksi pemindahan satu atom C seperti pembentukan basa purin yang penting untuk pembentukan DNA/RNA.

Resistensi BakteriFrekuensi terjadinya resistensi terhadap

kotrimoksazol lebih rendah dari pada masing-masing komponennya.

Resistensi terhadap E. coli dan Staphylococcus aureus meningkat.

FarmakokinetikVolume distribusi trimetoprim lebih tinggi 9

kali dari pada sulfametoksazol. Dengan dosis 1:5 ( 160 mg:800 mg) akan

mencapai rasio dalam darah yang efektif.Obat masuk dalam SSP dan saliva dengan

mudah.Diekskresi melalui urin dalam waktu 24 jam.

Efek NonterapiEfek samping berupa reaksi pada kulit lebih

sering daripada karena sulfonamida. Dapat timbul defisiensi asam folat berupa

megaloblastosis, leukopenia, dan trombositopenia.

Ikterus terutama bagi penderita yang telah mengalami hepatitis kolestatik alergi.

Penggunaan KlinikInfeksi saluran kemihEfek terapi kotrimoksazol terhadap

infeksi karena enterobacteriaceae lebih kuat daripada komponen tunggalnya.

Infeksi saluran nafasTidak dianjurkan untuk pengobatan

faringitis akibat Strep. pyogenes karena tidak membasmi mikroba.

Infeksi Saluran CernaEfektif untuk infeksi shigella dan tifoid.Kloramfenikol tetap masih merupakan obat

terpilih demam tifoid karena prevalensi resistensi S. thypii masih rendah, namun dikhawatirkan efek toksiknya.

Carier S. thypii dapat digunakan kotrimoksazol dg dosis 160 mg trimetoprim:800 mg sulfametoksazol 2 kali sehari selama 3 bulan.

Diare akut karena E. coli dapat dicegah oleh kotrimoksazol atau trimetoprim tunggal.

Penggunaan Klinik

Infeksi lainnya:Efektif untuk infeksi karena jamur nokardia.Efektif thd bruselosis bahkan arthritis,

endokarditis dengan dosis 2 tablet tiga kali sehari selama 1 minggu diikuti 2 tablet sehari selama 2 minggu.

Penggunaan Klinik

ellin sulfonamida

Documents