Khasiat olanzapine injeksi long-acting pada pasien dengan skizofrenia akut diperburuk:

wawasan dari efek perbandingan ukuran dengan data lisan sejarah

Holland C Detke1 *, Fangyi Zhao1 dan Michael M Witte2

Abstrak

Latar Belakang: Untuk mengobati skizofrenia akut, antipsikotik injeksi long-acting

membutuhkan onset cepat tindakan dan profil terapi mirip dengan obat oral. Kehadiran analisis

post-hoc membandingkan hasil dari acak, double-blind, plasebo-terkontrol olanzapine long-

acting injection (LAI) untuk skizofrenia akut dengan yang diamati dalam uji dirancang sama

olanzapine oral.

Metode: Hasil Enam minggu dari olanzapine IAL studi (N = 404) dibandingkan dengan orang-

orang dari 3 penelitian oral (studi 1: olanzapine vs haloperidol vs plasebo [N = 335]; studi 2:

olanzapine vs vs haloperidol dosis rendah olanzapine [N = 431]; studi 3: olanzapine vs plasebo

vs dosis rendah olanzapine [N = 152]). Semua pasien memiliki dasar Singkat Skala Penilaian

Psychiatric (BPRS) skor ≥24 (0-6 skala). Efek ukuran enam minggu dihitung. Khasiat onset,

farmakokinetik, penghentian, berat badan, dan gejala ekstrapiramidal juga dinilai.

Hasil: Pada 6 minggu, berarti BPRS skor menurun sebesar 14 sampai 15 poin untuk olanzapine

IAL (405 mg / 4 minggu, 210 atau 300 mg / 2 minggu), dengan 8 sampai 16 untuk olanzapine

oral (10 ± 2,5 atau 15 ± 2,5 mg / hari), dan 12 sampai 13 untuk haloperidol (15 ± 5 mg / hari).

Bagi kelompok dosis yang sama, efek ukuran vs plasebo untuk BPRS adalah 0,7-0,8 untuk

olanzapine IAL, 0,5-0,7 untuk olanzapine oral, dan 0,6 untuk haloperidol. Pertama pemisahan

yang signifikan secara statistik dari plasebo pada BPRS terjadi pada 3 hari untuk kelompok LAI

olanzapine dan pada 1 minggu untuk olanzapine oral dan haloperidol (15 ± 5 mg / hari) dalam

studi lisan 1 meskipun sebagai akhir minggu 6 untuk 10 - mg / hari dosis olanzapine dalam studi

lisan 3. Konsentrasi Olanzapine adalah serupa di seluruh studi. Peningkatan berat badan ≥7%

dari awal terjadi di hingga 35% dari olanzapine IAL dan pasien lisan dibandingkan hingga 12%

dari haloperidol dan pasien plasebo. Gejala ekstrapiramidal yang terendah pada kelompok LAI

olanzapine dan secara signifikan lebih besar pada kelompok haloperidol. Tidak ada pasca injeksi

delirium / sedasi peristiwa sindrom terjadi dalam studi olanzapine IAL.

Kesimpulan: Pasien yang diobati akut dengan olanzapine IAL menunjukkan pola yang sama dari

perbaikan yang terlihat historis dengan olanzapine oral. Dengan pengecualian efek samping

injeksi terkait, efikasi dan profil tolerabilitas olanzapine IAL mirip dengan olanzapine oral.

Pendaftaran sidang: ClinicalTrials.gov ID, URL: http / / www.clinicaltrials.gov/: NCT00088478,

ID ClinicalStudyResults.org, URL: http://www.clinicalstudyresults.org/: 917, 978, 982, dan

5984.

Kata kunci: Olanzapine, injeksi long-acting, pamoat, Haloperidol, ukuran Effect, Onset,

Farmakokinetik

Latar belakang

Dalam pengobatan pasien dengan gejala skizofrenia akut, antipsikotik generasi kedua lisan telah

menjadi pengobatan pilihan, dan salah satu standar pelayanan adalah olanzapine oral [1]. Di

Amerika Serikat, penggunaan formulasi long-acting telah disediakan untuk pasien yang

mengalami kesulitan mematuhi rejimen mulut selama pengobatan pemeliharaan [2-4], dan

sedikit informasi yang tersedia tentang penggunaan mereka untuk pasien dengan gejala

skizofrenia akut [5 ]. Mengingat frekuensi tinggi cukup kepatuhan pengobatan antara pasien

dengan skizofrenia [6-8], itu bisa menguntungkan secara klinis untuk dapat memulai depot

antipsikotik long-acting selama eksaserbasi akut. Untuk bermanfaat bagi pasien dengan gejala

akut, formulasi antipsikotik long-acting membutuhkan onset cepat tindakan, yang

dikombinasikan dengan profil terapeutik yang sama dengan obat oral generasi kedua. Olanzapine

long-acting injection (LAI) telah menunjukkan efikasi pada pasien akut [9] dan telah

menunjukkan kesamaan dengan olanzapine oral dalam hal pemeliharaan efek dan keselamatan

selama pengobatan jangka panjang [10]; beberapa ulasan terbaru yang tersedia [11 - 13]. Namun,

tidak ada perbandingan langsung dari lisan dan LAI olanzapine telah dilakukan dalam fase akut

pengobatan. Untuk menjawab pertanyaan ini, analisis post-hoc dari ukuran efek dilakukan untuk

membandingkan hasil kemanjuran dari sidang akut olanzapine IAL [9] dengan data historis dari

3 uji coba yang dirancang sama olanzapine oral untuk pengobatan skizofrenia akut [14 -16]. 3

penelitian lisan secara acak, percobaan dikontrol menggunakan plasebo [14,16] atau dosis

nontherapeutic olanzapine oral (1 mg / hari) sebagai kelompok referensi [15,16]. Selain itu, lisan

haloperidol digunakan sebagai pembanding aktif dalam 2 uji coba ini olanzapine oral [14,15],

sehingga berpotensi memungkinkan untuk konteks klinis lebih lanjut untuk olanzapine IAL

temuan. Seperti dalam sidang akut olanzapine IAL, uji lisan diperlukan pasien secara akut gejala,

dan rata-rata Singkat Psychiatric Rating Scale (BPRS) skor (0-6 skala) yang sama di semua 4

studi, di kisaran 37-43, menunjukkan populasi pasien nyata sakit. Meskipun tidak memberikan

tingkat pengendalian yang memungkinkan dalam perbandingan head-to-head langsung,

penggunaan efek ukuran memungkinkan untuk perbandingan berguna data kemanjuran di

persidangan yang mempekerjakan desain yang sama dan populasi pasien. Selain mengevaluasi

efek ukuran, kami menguji timbulnya khasiat, didefinisikan sebagai waktu pemisahan statistik

pertama dari plasebo atau dosis non-terapeutik olanzapine. Akhirnya, kami juga menyediakan

perbandingan langsung dari langkah-langkah kunci tolerabilitas di persidangan ini.

Metode

Kriteria Studi

Untuk dimasukkan dalam analisis, penelitian harus acak, double-blind, tetap atau semi-dosis

tetap, placebocontrolled dan / atau menggunakan dosis referensi non-terapi rendah kelompok

kontrol, setidaknya 6 minggu panjang, dan dilakukan pada pasien akut dengan skizofrenia.

Semua itu juga sebelumnya disampaikan kepada Amerika Serikat Food and Drug Administration

sebagai bagian dari pengajuan persetujuan untuk pengobatan skizofrenia. The 4 studi memenuhi

kriteria ini adalah olanzapine IAL studi F1D-MC-HGJZ [9], lisan studi F1D-MCHGAD [14],

studi lisan F1D-EW-E003 [15], dan lisan studi F1D-MC-hgap [16] (Lihat Tabel 1). Semua

pasien didiagnosis dengan skizofrenia menggunakan kemudian-saat Diagnostik dan Statistik

Manual of Mental Disorders (DSM) kriteria dan harus memenuhi kriteria BPRS minimum

(setidaknya ≥24) untuk memastikan bahwa pasien akut pada awal penelitian. Tiga dari studi

membandingkan formulasi masing-masing olanzapine (LAI atau lisan) dengan plasebo [9,14,16],

dua studi dipekerjakan referensi dosis non-terapeutik olanzapine oral (1 mg / hari) [15,16] .

Dalam semua 4 studi, pasien diminta untuk menjadi pasien rawat inap untuk setidaknya 2

minggu pertama penelitian dan berpotensi menjadi pasien rawat jalan sesudahnya jika klinis

sesuai. The olanzapine IAL studi dikecualikan pasien yang dikenal sebagai pengobatan tahan

terhadap olanzapine tetapi tidak mengecualikan pasien pengobatan-tahan lainnya. Oral studi 1

dan 2 pasien dikecualikan yang diketahui menjadi jelas non-responden terhadap pengobatan

neuroleptik. Oral studi 3 pasien dikecualikan yang telah gagal untuk menunjukkan respon klinis

minimal untuk dosis yang cukup minimal 3 neuroleptik berbeda dari 3 kelas kimia yang berbeda

atau dosis 400 mg / d clozapine selama minimal 6 minggu. Total skor BPRS dan / atau Sindrom

Skala Positif dan Negatif (PANSS) skor total digunakan untuk menilai keberhasilan.

Farmakokinetik sampling dilakukan pada semua pasien pada akhir kunjungan, sesaat sebelum

dosis berikutnya untuk pasien lisan atau hanya sebelum injeksi berikutnya untuk pasien LAI

ketika pada kunjungan injeksi. Pasien LAI juga memiliki penilaian secara periodik antara

suntikan. Sampel plasma heparinized dianalisis untuk olanzapine menggunakan metode

kromatografi cair kinerja tinggi divalidasi di laboratorium terpusat sama di semua 4 studi. Untuk

penelitian LAI, sampel yang dikumpulkan> 1 hari sebelum atau setelah interval kunjungan

dimaksudkan dikeluarkan dari analisis. Langkah-langkah keselamatan termasuk berarti

perubahan berat dari awal sampai akhir dan kejadian berat badan pengobatan-muncul ≥7% dari

baseline. Parkinsonisme pengobatan-muncul didefinisikan sebagai [17] skor total dasar Simpson-

Angus ≤3 dan skor post-dasar> 3 kapan saja. Pengobatan akatisia muncul didefinisikan sebagai

Penilaian akatisia Barnes Skala [18] dasar nilai global yang <2 dan skor postbaseline ≥2 kapan

saja. Pasien diizinkan untuk mengambil benzodiazapines untuk insomnia, kecemasan, atau

agitasi (≤2 mg / hari setara lorazepam dalam studi olanzapine IAL, dan ≤10 mg / hari dalam 3

studi oral). Penggunaan antikolinergik untuk gejala ekstrapiramidal diizinkan (≤6 mg / hari

biperiden setara dalam semua 4 studi), namun penggunaannya sebagai profilaksis dilarang. Tidak

ada suplementasi antipsikotik oral diperbolehkan dalam studi olanzapine IAL. Semua 4

penelitian dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika Deklarasi Helsinki. Protokol dilakukan

sesuai dengan praktik klinis yang baik dan semua hukum dan peraturan yang berlaku di masing-

masing daerah. Etika Dewan Ulasan disetujui setiap protokol sebelum peneliti memulai

percobaan. Semua pasien atau perwakilan hukum mereka menandatangani informed consent

sebelum berpartisipasi dalam persidangan. Informasi rinci tentang setiap studi telah diterbitkan di

tempat lain [9,14-16].

Analisis statistik

Data di masing-masing 4 studi dianalisis berdasarkan intent-to-treat, dan hasil analisis dari setiap

studi disajikan secara terpisah di sini. Karakteristik dasar standar yang dirangkum untuk semua

pasien acak. Berarti perubahan dari awal sampai akhir dianalisis dengan menggunakan

pendekatan-observasi-membawa-maju lalu. Perbedaan antara kelompok dalam data kontinu

dalam setiap studi dinilai dengan menggunakan analisis varians, dengan pengobatan, penyidik

(atau negara), dan / atau perawatan oleh penyidik (atau perlakuan-oleh-negara) interaksi sebagai

faktor tetap. Perbedaan antara kelompok dalam data kategori dinilai dengan uji eksak Fisher atau

uji chi-square Pearson. Semua perbandingan dilakukan pada tingkat alpha dua sisi dari 0,05

tanpa penyesuaian untuk multiplisitas. Onset keberhasilan didefinisikan sebagai titik waktu

pertama di mana kelompok perlakuan mencapai keunggulan statistik untuk kelompok acuan

(plasebo atau dosis non-terapi rendah) diikuti oleh superioritas statistik pada semua kunjungan

berikutnya. Efek ukuran untuk masing-masing kelompok perlakuan dihitung terhadap plasebo

atau dosis non-terapeutik olanzapine oral (1 mg / hari) sebagai kelompok referensi. Efek ukuran

dihitung sebagai perbedaan perubahan berarti dalam langkah-langkah efikasi (BPRS dan nilai

total PANSS) dari kelompok perlakuan dan kelompok referensi (plasebo atau olanzapine oral 1

mg / hari), dibagi dengan deviasi standar mereka dikumpulkan. Karena studi olanzapine oral

hanya 6 minggu panjang sementara studi olanzapine IAL adalah 8 minggu panjang, hanya 6

minggu pertama data dari studi olanzapine IAL digunakan untuk studi banding antara efikasi,

namun perbandingan farmakokinetik dan keamanan yang tidak disesuaikan dengan waktu dalam

pengobatan.

Tabel 1 Ringkasan dari olanzapine injeksi long-acting dan studi olanzapine oral dianalisis

Singkatan: BPRS: Brief Psychiatric Skala Penilaian, CGI-S: Clinical global Tayangan Severity,

DSM: Diagnostik dan Statistik Manual (versi III-R: direvisi, dan IV); OLZ: olanzapine, HAL:

haloperidol, OLZ LAI: olanzapine lama- bertindak injeksi; PANSS: Positif dan Negatif Skala

Syndrome

Hasil

Dasar keparahan gejala

Demografi pasien dan keparahan gejala awal adalah serupa di 4 studi (Tabel 2). Pasien

kebanyakan laki-laki (64-88%) dan Kaukasia (56-86%), dengan usia rata-rata 36-41 tahun.

Penilaian keberhasilan

Penurunan Mingguan gejala dinilai oleh BPRS di masing-masing 4 studi selama 6 minggu

ditunjukkan pada Gambar 1. Tiga dari 4 studi juga mengevaluasi perubahan gejala dengan

PANSS (olanzapine IAL studi, studi lisan 2, dan studi lisan 3), dan hasil tersebut akan

ditampilkan dalam file tambahan 1: Gambar S1.

Efek ukuran

Tabel 3 menunjukkan efek ukuran untuk BPRS dan jumlah penilaian PANSS untuk setiap

kelompok perlakuan aktif dalam semua 4 studi. Yang paling penting, ukuran efek plasebo-

terkontrol untuk pengobatan dengan olanzapine IAL sebanding dengan efek ukuran untuk

pengobatan dengan olanzapine oral terlihat pada masing-masing dari 3 penelitian. Ukuran efek

dalam studi olanzapine oral 2 lebih rendah, tapi ini adalah karena fakta bahwa kelompok

perlakuan olanzapine oral 1-mg/day digunakan sebagai kelompok referensi bukan plasebo.

Onset keberhasilan

Onset keberhasilan ditunjukkan oleh semua 3 dosis olanzapine IAL vs plasebo mulai hari 3 (p

<.05) pada BPRS. Pada PANSS, perbaikan vs plasebo dimulai pada hari ke 3 untuk dua

kelompok dosis olanzapine IAL (405 mg / 4 minggu dan 300 mg / 2 minggu, p <.05) dan pada

minggu 1 untuk kelompok dosis lainnya (210 mg / 2 minggu, p <.01). Dalam studi lisan 1,

kelompok dosis olanzapine menengah dan tinggi (10 ± 2,5 dan 15 ± 2,5 mg / hari) dan kelompok

haloperidol (15 ± 5 mg / hari) semua menunjukkan timbulnya kemanjuran dibandingkan dengan

plasebo mulai pada minggu 1 (p <.05) pada BPRS, rendah kelompok olanzapine dosis (5 ± 2,5

mg / hari) dipisahkan dari plasebo hanya pada minggu 2 pengobatan (p <.05). Dalam studi lisan

2, meskipun pola yang sama pengurangan gejala terlihat pada kelompok aktif, ada kelompok

terpisah statistik dari sangat rendah komparator dosis referensi (1 mg / hari olanzapine) setiap

saat. Dalam studi lisan 3, onset khasiat untuk kelompok olanzapine 10-mg/day dimulai pada titik

akhir 6 minggu vs plasebo pada BPRS (p <.05) namun mulai mulai minggu ke 2 pada PANSS (p

<.05 ).

Konsentrasi plasma Olanzapine

Yang diharapkan berbagai terapi untuk konsentrasi plasma olanzapine untuk dosis dalam-label

olanzapine (oral atau LAI) telah dilaporkan sebagai sekitar 5-73 ng / mL, yang mewakili 10

persentil untuk dosis terendah withinlabel dan persentil ke-90 untuk tertinggi dalam label Dosis

[20]. Dalam studi LAI, berarti konsentrasi (ng / mL) berada di kisaran terapi sedini hari ke-3,

dengan cara 9,1 (SD = 8,6), 17,2 (SD = 14,7), dan 15,6 (SD = 13,3) untuk 210 -mg / 2 minggu,

405 mg / 4 minggu, dan 300 mg / 2 minggu kelompok, masing-masing. Tabel 4 menyajikan

konsentrasi plasma olanzapine di semua studi pada titik akhir studi. Meskipun studi titik akhir

untuk studi olanzapine IAL berada di 8 minggu (vs 6 minggu untuk studi lisan), hasil akhir

merupakan perbandingan terbaik karena ini menunjukkan tingkat endapan untuk masing-masing

formulasi dan rejimen dosis, termasuk 4-minggu LAI dosis yang lain tidak akan di tingkat

palung pada 6 minggu.

Peningkatan berat badan

Hasil keselamatan dari studi olanzapine IAL menunjukkan pola yang serupa berat badan untuk

pasien dalam 3 kelompok perlakuan olanzapine IAL sebagai yang dilaporkan untuk kelompok

terapi pengobatan dalam penelitian olanzapine oral 1, 2, dan 3. Pada titik akhir studi, berarti

berat meningkat sebesar 2,8-3,9 kg untuk olanzapine IAL (p ≤ .001 Vs plasebo untuk semua

IAL), 1,7-3,6 kg untuk olanzapine oral (studi 1: p <.05 vs plasebo untuk semua dosis olanzapine

oral dan p <.05 vs haloperidol untuk dosis olanzapine menengah dan tinggi; Studi 2: p <.001 vs 1

mg lisan dan p <.01 vs haloperidol untuk dosis olanzapine menengah dan tinggi; studi 3: p <.05

vs 1 mg dan plasebo), dan -0,4-0,9 kg untuk haloperidol (tidak signifikan vs plasebo atau 1 mg /

hari olanzapine). Peningkatan berat badan ≥7% dari awal secara statistik signifikan lebih besar

pada kelompok olanzapine, tapi sebanding antara studi untuk pasien yang ditangani dengan

olanzapine: olanzapine IAL vs plasebo (24% -35% vs 12%, p itu <.05), studi 1 olanzapine oral

(28% -34%) vs plasebo (3%, p itu <.001) dan haloperidol (12%, p <.05), studi 2 olanzapine oral

(19% -35%) vs 1 mg oral (13% , p itu <.05) dan haloperidol (4%, p <.05), dan mempelajari 3

olanzapine oral (20%) vs 1 mg oral (6%, p <.05) dan plasebo (2%, p <. 01).

Gejala ekstrapiramidal

Kejadian keseluruhan gejala ekstrapiramidal pengobatan-muncul lebih rendah di semua

kelompok dalam studi LAI dibandingkan dalam studi lisan lebih tua, termasuk pasien dalam

plasebo dan kelompok kontrol non terapi, tetapi itu jelas lebih rendah untuk LAI dan kelompok

olanzapine oral daripada kelompok haloperidol . Insiden Parkinsonisme di olanzapine IAL studi

menunjukkan tidak ada perbedaan statistik yang signifikan antara obat dan plasebo (2% -6%

olanzapine IAL vs 6% plasebo), juga tidak ada perbedaan yang signifikan antara dosis

olanzapine oral terapi dan plasebo (studi 1: 12 olanzapine% -14% vs 15% lisan plasebo, studi 3:

olanzapine oral 7% vs 8% plasebo). Namun, kejadian Parkinsonisme pada kelompok perlakuan

haloperidol secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok olanzapine oral terapi di kedua

studi lisan 1 (42% vs 12% -14%, p yang ≤ .001) Dan studi 2 (53% vs 14% -19%, p itu <.001).

Akatisia menunjukkan pola yang sama, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara

olanzapine IAL dan plasebo (1% -6% olanzapine IAL vs 6% plasebo) atau olanzapine oral terapi

dan plasebo (studi 1: 16% -27% olanzapine oral vs 23% plasebo, studi 3: olanzapine oral 13% vs

13% plasebo). Namun, kejadian akathisia dalam kelompok haloperidol secara signifikan lebih

tinggi daripada di kelompok terapi lisan olanzapine dalam kedua studi lisan 1 (46% vs 16% -

27%, p itu <.05) dan studi 2 (34% vs 9% -12%, p itu <.01).

Tingkat penghentian

Pada Tabel 5, hasil dari semua terapi dosis kelompok perlakuan olanzapine digabungkan dalam

setiap 4 studi untuk memberikan tingkat keseluruhan penghentian dibandingkan dengan

kelompok plasebo dan nontherapeutic dosis olanzapine oral (1 mg / hari) digunakan dalam studi

lisan 2 dan 3. Tingkat penghentian fromany penyebab lebih rendah pada olanzapine IAL studi

(dosis gabungan olanzapine IAL) dibandingkan dengan plasebo dan juga lebih rendah dari

tingkat yang terlihat dalam studi olanzapine oral 1 dan 2 (dosis gabungan olanzapine oral,

haloperidol, plasebo, dan dosis non-terapeutik olanzapine oral) dan dalam studi olanzapine oral 3

(oral olanzapine 10 mg / hari, dosis non-terapeutik olanzapine oral, dan plasebo). Tingkat

penghentian karena efek samping antara pasien yang diobati dengan olanzapine IAL adalah

sebanding dengan pasien pada kelompok plasebo. Perbedaan tingkat penghentian secara

keseluruhan di seluruh studi tampaknya terutama didorong oleh tingginya tingkat penghentian

karena kurangnya efektivitas dalam studi olanzapine oral 1 dan 3 relatif terhadap studi

olanzapine IAL. Insiden penghentian karena peristiwa buruk untuk olanzapine oral dalam studi 2

(11%) lebih dari dua kali lipat dari olanzapine IAL (4%), tetapi tidak ada perbandingan statistik

dibuat antara studi tentang tingkat penghentian.

Diskusi

Cross-studi ini, analisis post-hoc menunjukkan bahwa pasien dengan skizofrenia akut diperburuk

diobati dengan olanzapine IAL dosis 405 mg / 4 minggu, 210 mg / 2 minggu, dan 300 mg / 2

minggu memiliki sama besarnya pengurangan gejala sebagai pasien yang diobati dengan 10 ±

2,5 mg / hari dan 15 ± 2,5 mg / hari olanzapine oral dan 15 ± 5 mg / hari haloperidol mulut

selama 6 minggu pengobatan akut. Menggunakan data klinis historis untuk olanzapine oral

memberikan kerangka membantu untuk memahami efektivitas relatif dan tolerabilitas dari

formulasi long-acting olanzapine.

Efek ukuran

Yang penting, 4 studi yang disajikan dalam analisis ini tidak dilakukan secara bersamaan, dan

perbandingan lintas studi harus ditafsirkan dengan hati-hati. Oleh karena itu, perhitungan efek

ukuran dilakukan untuk memungkinkan perbandingan standar antara 4 studi. Secara umum, efek

ukuran di atas 0,5 standar deviasi dianggap "besar" [19]. Perbandingan ukuran efek antara 4 studi

menunjukkan bahwa besarnya pengurangan gejala yang terlihat dengan 3 dosis olanzapine IAL

adalah "besar" dan umumnya sama dengan sekitar 10 sampai 15 mg / hari olanzapine oral atau

15 mg / hari haloperidol oral. Evaluasi skor penilaian dan efek ukuran relatif dalam analisis ini

menunjukkan bahwa meskipun perubahan klinis dan penelitian selama bertahun-tahun, respon

terhadap pengobatan dengan olanzapine IAL yang diukur terhadap plasebo dibandingkan dengan

hasil dari uji klinis sebelumnya lisan olanzapine terhadap plasebo.

Onset keberhasilan

Eksplorasi post-hoc onset awal tindakan berdasarkan perubahan berarti dalam gejala diukur

dengan BPRS atau jumlah skala PANSS dalam setiap studi menunjukkan bahwa kecepatan onset

dengan olanzapine IAL mungkin setidaknya secepat bahwa dosis terapeutik olanzapine lisan dan

lisan haloperidol. Pasien dalam semua 3 kelompok perlakuan dalam studi olanzapine IAL

dicapai pengurangan yang signifikan secara statistik dalam gejala dalam waktu 1 minggu setelah

menerima injeksi pertama mereka, yang sebanding dengan atau lebih baik daripada hasil yang

diamati untuk olanzapine oral dalam studi 1, 2, dan 3. Dari catatan dalam studi olanzapine IAL,

protokol uji klinis tidak memungkinkan suplementasi dengan obat antipsikotik oral, termasuk

olanzapine oral. Kemampuan untuk mulai menyadari perbaikan gejala akut setelah injeksi

pertama, tanpa perlu tambahan obat antipsikotik oral untuk kontrol gejala selama minggu-

minggu awal atau bulan pengobatan, dapat menyederhanakan rencana perawatan untuk pasien

dengan gejala akut.

Konsentrasi plasma Olanzapine

Evaluasi farmakokinetik menunjukkan bahwa konsentrasi plasma olanzapine berada di kisaran

terapi sedini hari 3 untuk studi LAI. Selain itu, konsentrasi endpoint pada umumnya sama di 4

studi. Temuan ini konsisten dengan pengamatan klinis. Menariknya, sementara semua pasien

LAI memiliki konsentrasi titik akhir dalam kisaran terapi, beberapa pasien lisan memiliki

konsentrasi di bawah kisaran tersebut, menunjukkan bahwa beberapa pasien lisan mungkin telah

gagal untuk mengambil dosis mereka.

Keselamatan dan tolerabilitas

Penambahan berat badan sangat umum dilaporkan selama pengobatan dengan beberapa

antipsikotik atipikal seperti olanzapine. Dalam analisis berat badan paling mirip antara

olanzapine IAL dan olanzapine oral dalam studi lisan 1, dengan pasien mendapatkan rata-rata 3,5

sampai 4 kg pada dosis tinggi olanzapine. Pasien yang diobati dengan olanzapine IAL atau dosis

terapi olanzapine oral naik signifikan lebih berat daripada mereka yang dirawat dengan

haloperidol atau plasebo. Sebuah persentase yang signifikan lebih besar dari pasien yang diobati

dengan olanzapine IAL atau dosis terapi olanzapine oral diperoleh jumlah signifikan secara

klinis berat badan daripada mereka yang dirawat dengan haloperidol atau plasebo. Meskipun ini

semua studi jangka pendek, penting untuk dicatat bahwa perubahan parameter metabolik juga

telah dilaporkan selama pengobatan jangka panjang dengan olanzapine [21,22]. Oleh karena itu,

konsekuensi potensi kenaikan berat badan harus dipertimbangkan sebelum memulai perawatan

olanzapine. Pasien yang menerima olanzapine harus memiliki berat badan mereka dimonitor

secara teratur. Sehubungan dengan perkembangan gejala ekstrapiramidal, persentase signifikan

lebih besar dari pasien yang diobati dengan haloperidol berpengalaman Parkinsonisme

pengobatan-muncul atau akatisia dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan olanzapine

IAL, olanzapine oral, atau plasebo. Perbedaan yang diamati antara olanzapine IAL penelitian dan

studi oral mungkin karena sebagian konteks historis. Pada saat studi oral dilakukan, pasien lebih

mungkin telah diobati dengan antipsikotik khas sebelumnya, yang mungkin telah mempengaruhi

tingkat gejala ekstrapiramidal dalam penelitian meskipun periode washout. Selain itu, harapan

penilai mengenai gejala ekstrapiramidal mungkin berbeda pada waktu itu, dan dimasukkannya

lengan haloperidol mungkin juga bias harapan penilai mengenai gejala ekstrapiramidal.

Pasca injeksi delirium / sedasi sindrom (PDSS)

Meskipun tidak ada kasus PDSS terjadi selama akut olanzapine IAL studi, penting untuk dicatat

bahwa ini adalah risiko formulasi depot. Selama LAI uji klinis olanzapine lainnya, efek samping

yang berkaitan dengan delirium dan / atau sedasi yang berlebihan (termasuk koma) diidentifikasi

dalam persentase kecil pasien setelah penyuntikan. Peristiwa ini telah dilaporkan mengikuti

<0,1% dari suntikan olanzapine IAL di <2% pasien [23]. Karena risiko PDSS, tindakan

pencegahan-termasuk pengamatan pasca injeksi keselamatan periode-harus terjadi pada saat

setiap suntikan. Dokter harus mempertimbangkan faktor-faktor ini ketika menimbang

keseluruhan risiko dan manfaat dari olanzapine IAL untuk setiap pasien.

Tingkat penghentian Studi

Tingkat penghentian rendah dalam studi olanzapine IAL mendorong mempertimbangkan bahwa

tingkat penghentian yang tinggi dalam studi klinis pengobatan untuk skizofrenia, tetapi penting

untuk menyadari bahwa tingkat penghentian dalam penggunaan klinis sebenarnya tetap

ditentukan. Pasien yang mengalami kesulitan mengikuti jadwal pengobatan biasanya tidak

peserta dalam studi klinis terkontrol [24-26]. Selain itu, studi ini digunakan baik rawat inap dan

pengaturan pengobatan rawat jalan yang mungkin telah mempengaruhi tingkat penghentian

penelitian secara keseluruhan. Namun demikian, temuan ini menunjukkan kemungkinan

peningkatan ketekunan pengobatan untuk pasien yang menerima suntikan long-acting.

Keterbatasan

Temuan ini didasarkan pada 4 penelitian terpisah, masing-masing dianalisis secara terpisah,

dengan rentang waktu sekitar 10 tahun antara studi olanzapine oral dan studi olanzapine IAL.

Sementara perhitungan efek ukuran membantu menilai besarnya perubahan efikasi dan

perbandingan seluruh baseline menunjukkan kesamaan gejala, ada perbedaan yang harus

dipertimbangkan ketika mengevaluasi informasi ini. Populasi pasien dalam studi ini mungkin

telah berbeda, terutama dalam eksposur mereka sebelumnya untuk obat. Pengobatan paradigma

pada saat studi oral pada awal 1990-an didasarkan pada penggunaan generasi pertama obat

antipsikotik sementara pengobatan saat ini termasuk sering menggunakan agen antipsikotik

generasi kedua. Hal ini juga harus dicatat bahwa meskipun analisis ini tidak mengecualikan studi

memenuhi kriteria pilihan, semua studi yang dilakukan oleh Lilly dan tidak termasuk studi yang

dilakukan oleh sponsor lainnya. Hal ini juga harus dicatat bahwa analisis ini terbatas dalam

kemampuan mereka untuk memberikan perbandingan dosis spesifik antara lisan dan olanzapine

IAL karena dari panjang yang berbeda dari waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi

plasma steady state untuk setiap formulasi olanzapine. Olanzapine IAL tidak mencapai

konsentrasi steady-state olanzapine selama 3 bulan, sedangkan olanzapine oral harus mencapai

tingkat steady state dalam minggu pertama eksposur. Oleh karena itu, hasil LAI terlihat pada

periode 6 minggu examinedin pekerjaan ini merupakan tingkat olanzapine negara pra-stabil,

yang sedikit lebih rendah dari tingkat yang pada akhirnya akan dicapai selama jangka waktu

yang lama. Misalnya, sedangkan 405 mg / 4 minggu dosis pada akhirnya sesuai dengan mg / hari

dosis oral 15, hasil jangka pendek yang disajikan di sini menunjukkan bahwa dosis ini dapat

memberikan konsentrasi olanzapine lebih mirip dengan mg / hari dosis 10 di pertama 8 minggu

pengobatan. Hal ini konsisten dengan temuan farmakokinetik dan klinis dari penelitian

sebelumnya [27]. Sebuah pertimbangan tambahan adalah bahwa olanzapine oral studi 1 dan 2

diperbolehkan dosis semi-fleksibel dari target dosis olanzapine oleh ± 2,5 mg / hari, sementara

olanzapine IAL studi menggunakan dosis ketat tetap dan melarang setiap suplementasi

antipsikotik oral. Keterbatasan lain adalah bahwa hanya 2 dari 3 penelitian oral placebo-

controlled, dan dosis referensi olanzapine oral 1 mg tidak melakukan seperti plasebo berkenaan

dengan langkah-langkah keamanan dan beberapa perbedaan kecil dalam respon pengobatan.

Oleh karena itu efek ukuran vs lengan 1 mg tidak sebanding dengan ukuran efek vs plasebo.

Kesimpulan

Pasien yang diobati akut dengan olanzapine IAL menunjukkan pola yang sama dengan yang

terlihat perbaikan historis di 3 studi sebelumnya olanzapine oral. Onset tindakan untuk

perumusan LAI muncul pada awal minggu pertama setelah injeksi, dengan konsentrasi plasma

olanzapine tampil serupa di LAI dan studi oral. Dengan pengecualian efek samping injeksi

terkait, efikasi dan profil tolerabilitas olanzapine IAL mirip dengan olanzapine oral.