Efek normalisasi Modafnil pada gangguan Tidur terhadap pengguna yang ketergantungan Kokain

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh dosis modafinil yang di berikan pada pagi hari pada ganguan tidur dan kantuk di siang hari pada pengguna ketergantungan kokain.

Metode: Dua puluh pasien rawat inap ketergantungan kokain akan diberikan secara acak modafinil, 400 mg (N = 10), atau placebo (N = 10) setiap pagi pukul 07:30 selama 16 hari, uji coba secara acak mengggunkan metode double-blind . Peserta menjalani rekaman tidur polysomnographic pada hari 1 sampai 3, 7 sampai 9, dan 14 sampai 16 (pertama, kedua, dan minggu ketiga tidak dilakukan perekaman). The Multiple Sleep Latency Tes dilakukan pada pukul 11:30, 14:00 malam, dan 16:30 pada hari 2, 8, dan 15 Sebagai perbandingan variabel pola tidur, 12 peserta sehat sebagai perbandingan menjalani satu malam dari polisomnografi eksperimental yang diikuti 1 malam polisomnografi akomodasi.

Hasil: Progresif obat terlarang kokain dikaitkan dengan memburuknya semua hasil tidur yang diukur polysomnographic. Dibandingkan dengan plasebo, modafinil penurunan latency tidur pada malam hari dan peningkatan secara berlahan waktu tidur pada peserta yang ketergantungan kokain. Pengaruh interaksi modafinil pada minggu ketiga dan dikaitkan dengan total waktu tidur yang lebih lama dan latency tidur REM lebih pendek pada minggu ketiga. Perbandingan waktu tidur gelombang lambat, waktu tidur total, dan latensi tidur pada peserta yang ketergantungan kokain dan peserta yang sehat mengungkapkan efek normalisasi modafinil pada peserta yang ketergantungan kokain . Modafinil dikaitkan dengan peningkatan latency siang hari tidur, yang diukur dengan Multiple Sleep Latency Test, dan penurunan hampir signifikan dalam subjektif kantuk di siang hari.

Kesimpulan: dosis pagi modafinil memberikan efek tidur malam hari, menormalkan pola tidur, dan mengurangi waktu kantuk pada siang hari pada peserta ketergantungan kokain berpuasa kita ers. Efek ini mungkin relevan dalam pengobatan ketergantungan kokain.

1

Masalah tidur adalah gejala umum dan signifikan dari penyakit jiwa (1). Bukti dari dua dekade terakhir menunjukkan bahwa masalah tidur yang berhubungan dengan penyakit kejiwaan mungkin lebih dari konsekuensi hanya gejala dari penyakit yang mendasarinya. Sebaliknya, gangguan tidur yang berhubungan dengan penyakit kejiwaan mungkin menjadi bagian integral proses penyakit yang mendasarinya (1-8). Jika hal ini terjadi, perawatan yang tepat dari gangguan tidur yang berhubungan dengan penyakit jiwa akan melibatkan lebih dari beberapa manajeman gejala, karena pengobatan masalah tidur menjadi penting untuk melakukan pemulihan secara penuh. Untuk ketergantungan kokain, kemungkinan ini mungkin sangat penting. Saat ini tidak ada Food and Drug Administration (FDA) menyetujui obat untuk pengobatan ketergantungan kokain meskipun banyak upaya untuk menangkal akhir-akhir ini, dan dengan demikian identifikasi target baru untuk terapi obat, pola tidur seperti itu, bisa jauh memiliki implikasi klinis .

Ketergantungan Kokain dikaitkan dengan gangguan berat pada tidur, selama dua periode penggunaan dan, mungkin lebih mengejutkan, pantang diperpanjang (9). pada Awal dan pengaruh studi tentang efek subjektif kokain dengan penarikan dana menemukan bahwa pengguna kokain melaporkan kurang tidur dan kelelahan dalam beberapa hari pertama penggunaan tapi tidur kembali normal tak lama kemudian (10, 11). Namun, penelitian polysomnographic kecil tentang gangguantidur menyarankan bahwa gangguan tidur yang terkait dengan obat terlarang dari penggunaan yang berlangsung lama memburuk dari pada setelah penggunaan awal (12-17). Namun, penelitian polysomnographic kecil tidur menyarankan bahwa gangguan tidur yang terkait dengan pantang dari penggunaan kronis memburuk daripada membaik setelah pantang awal (12-17). Dalam studi polysomnographic terbesar sampai saat ini (18, 19), dengan menggunakan data kokain dari laboratorium dan pengaturan rawat inap untuk mengkonfirmasi hasil , kami menunjukkan bahwa kualitas tidur, diukur polysomnographically, memburuk dari yang pertama ke posisi minggu ketiga, dengan perubahan karakteristik dalam pola tidur.

Perubahan pola tidur terkait dengan ketergantungan kokain termasuk peningkatan latensi tidur; penurunan waktu tidur total, frekuensi waktu tidur yang lambat, dan aktivitas frekuensi tidur yang lambat; dan perubahan dalam tidur REM (12-20). Defisit ini terjadi pada awal dan memperburuk selama minggu ketiga (18, 19), tanpa tanda-tanda perbaikan, dan berkaitan dengan defisit kognitif yang berhubungan dengan tidur (18) yang mungkin tergantung padatahap tidur (19). Defisit tidur merupakan konsekuensi dari penggunaan kokain jangka panjang dan dapat meningkatkan kemungkinan untuk kambuh (21, 22). bersamaan dalam melaporkan peningkatan kualitas tidur (18), konsisten dengan studi sebelumnya (10, 11), dapat menyebabkan defisit tersebut sebagai klinis yang relevan. Jadi, istilah

2

"Insomnia okultisme" untuk menggambarkan kejanggalan antara laporan diri dan kualitas tidur diukur secara obyektif (18).

3

Menariknya, satu kelas calon farmakoterapi untuk pengobatan ketergantungan kokain dapat positif mempengaruhi tidur. Obat-obat ini meningkatkan asam gaminobutyric (GABA) neurotransmisi dan termasuk vigabatrin (y -vinyl GABA), tiagabine, dan topiramate (23). Sebagai contoh, sebuah penelitian kecil menunjukkan tiagabin yang secara dramatis meningkatkan frekuensi tidur secara belahan (tahap tidur 3 dan 4) pada pengguna kokain yang kronis (24) dengan mengorbankan tahap tidur yang ringan (tahap tidur 1 dan 2). Benzodiazepin (GABA obat penenang / hipnotik agen aktif yang secara klinis berbahaya dalam pengobatan ketergantungan kokain) memiliki efek sebaliknya, meningkatkan waktu tidur di tahap tidur yang ringan 2 (24), yang menunjukkan bahwa efek dari obat-obat ini pada pola tidur dapat memprediksi efektivitas klinis mereka. Namun, apa yang mungkin menjadi obat yang paling menjanjikan (23, 25) untuk pengobatan ketergantungan stimulan modafinil tidak sama seperti vigabatrin, tiagabine, dan topiramate, juga tidak memiliki efek yang tampak pada pola tidur di populasi di mana ia telah terbukti secara klinis efektif (yaitu, dampaknya pada narkolepsi, apnea tidur obstruktif, atau gangguan tidur yang berhubungan dengan pekerjaan) (26-28).

4

Modafinil dapat memberikan efek terjaga pada agent dengan efek pada dopamin neurotransmisi (29-33) dan efek jelas pada glutamat dan neurotransmitter lainnya (34). Modafinil dipandang sebagai inisiasi obat yang dapat mengimbangi gejala yang akut (25), sedangkan GABA dapat mengurangi efek kokain dan dengan demikian dapat mengurangi kecenderungan untuk kambuh. Namun, mekanisme dimana obat ini dapat membantu mengurangi penggunaan kokain saat ini tidak diketahui. Dalam penyelidikan sebelumnya (18, 19, 24), hipotesis yang dimunculkan bahwa normalisasi penyimpangan dalam pola tidur yang berhubungan dengan pantangan dapat berkontribusi pada kemanjuran pengobatan untuk ketergantungan kokain, dan kami memprediksikan bahwa modafinil akan memiliki efek positif yang sebelumnya tidak dikenal pada gangguan tidur dan kantuk pada pengguna kokain yang berlangsung lama.

Dalam penelitian ini, kami meneliti efek dari modafinil pada ukuran objektif dan subjektif dari tidur dan hasil terkait dengan tidur pada pengguna kokain. Kami berhipotesis bahwa dosis pagi modafinil akan menurunkan latensi tidur di malam hari, meningkatkan waktu tidur total, dan mengurangi kantuk pada siang hari.

Metode

peserta ketergantungan kokain

Empat puluh empat orang dengan diidentifikasi masalah kokain menanggapi iklan koran untuk studi penelitian tentang kokain dan melewati penyaringan awal melalui telepon. Dari mereka yang lulus skrining telepon, 29 ditemukan untuk memenuhi syarat untuk berpartisipasi setelah pemutaran inperson, dan 21 memenuhi kretiria . Semua peserta memenuhi kriteria DSM-IV untuk ketergantungan kokain yang ditentukan oleh wawancara klinis dengan psikiater yang berpengalaman. Calon peserta yang lulus screening telepon dikeluarkan jika mereka memiliki kondisi medis atau neurologis kronis (N = 5), riwayat ketergantungan pada bahan selain kokain dan nikotin (N = 3), bukan merupakan substansi terkait diagnosis pada axis I (N = 4) , digunakan resep obat psikoaktif dalam satu tahun terakhir (N = 4), dan / atau urine hasil toksikologi tidak positif untuk kokain dan negatif untuk semua zat lain (N = 5). Delapan orang yang memenuhi syarat memilih untuk tidak berpartisipasi dalam penelitian ini. Tak satu pun dari peserta menunjukkan tanda-tanda atau gejala ketergantungan alkohol selama penelitian (35). Semua peserta menyelesaikan skrining kuesioner tentang gangguan tidur (yang digunakan dalam penelitian sebelumnya [18, 19, 24]) untuk memperoleh riwayat kebiasaan tidur umum, gejala yang berkaitan dengan kebiasaan tidur umum dan penggunaan obat-obatan atau obat-obatan, gangguan tidur primer (termasuk Insomnia psikofisiologis, gangguan

5

pernapasan , narkolepsi, parasomnia, periodic limb movement, dan sindrom kaki gelisah), dan gangguan tidur yang berhubungan dengan kondisi medis lainnya dan gangguan dan gejala kejiwaan. Tidak ada peserta melaporkan 1) pernah mengalami gangguan tidur , didiagnosis, atau dirawat dengan masalah tidur; 2) memiliki riwayat yang konsisten dengan gangguan tidur primer; atau 3) setara secara teratur menggunakan kafein lebih dari satu cangkir kopi sehari. Semua peserta dievaluasi dan menandatangani formulir informed consent, disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan lokal, sebelum dilakukan penilitian. Setelah masuk ke unit rawat inap, semua peserta memiliki data toksikologi urin yang positif menggunakan kokain metabolit (menunjukkan kemungkinan digunakan dalam 3 hari sebelumnya) dan negatif untuk opiat, benzodiazepin, ganja, phencyclidine, amfetamin, dan barbiturat. Penilaian dasar pada saat penerimaan dilakukan dengan menggunakan Sleep Indeks Kualitas Pittsburgh (36) dan 90 hari waktu yang ditentukan Kembali mengkuti Wawancara (37) untuk semua penggunaan narkoba dan alkohol dan khas penggunaan nikotin sehari-hari. Dari 21 orang yang terlibat dalam penelitian, 20 menyelesaikan studi (satu orang keluar secara sukarela sesaat setelah masuk dan tidak dimasukkan dalam analisis). Peserta yang masih dalam penelitian sampai selesai menerima kompensasi sebesar $ 500.

Fasilitas Rawat Inap

Semua peserta penelitian ketergantungan kokain dirawat ke sebuah fasilitas yang memiliki 12 tempat tidur (unit pelayanan rawat inap psikiatri penuh dengan rutinitas sehari-hari terstruktur, termasuk individu dan terapi kelompok) dan mengambil bagian dalam terapi individu dan kelompok selama mereka menginap. Enam belas dari 20 peserta yang tetap dalam penelitian sampai selesai mengidentifikasi diri mereka sebagai mencari pengobatan untuk ketergantungan kokain. Mereka juga menghadiri kelompok terapi penyalahgunaan zat dan menerima terapi individu dengan penyalahgunaan zat.

Semua makanan dan makanan ringan yang disajikan tiga kali setiap hari (pada 8:45, 12:45, dan 05:45) di unit bebas kafein. Lima belas menit istirahat di luar ruangan diizinkan untuk merokok. Peserta diperiksa oleh staf setiap 15 menit setiap hari, 7:00-11:00 waktu tidur siang hari tidak diizinkan. Layar Urine toksikologi diberikan tiga kali per minggu. Semua peserta menghabiskan Kondisi pencahayaan di unit terdiri dari cahaya alami campuran buatan dan tenang. Peserta diberikan keluar rungan selama (merokok ) atau selama istirhat setidaknya 1 hari dan 1 malam di unit rawat inap sebelum memulai hari pertama penelitian.

6

Administrasi modafinil

Peserta secara acak (1: 1) untuk menerima modafinil, 400 mg, atau plasebo setiap pagi pukul 7:30 am selama 16 hari (hari studi 1 hingga 16), mulai dalam waktu 3 hari dari penerimaan mereka ke dalam unit rawat dan oleh karena itu antara hari kedua dan keenam pantang dari kokain (berdasarkan layar toksikologi urin positif saat masuk). Dosis modafinil bisa diturunkan sampai 200 mg karena kurangnya toleransi terhadap efek samping. Seorang peserta memiliki dosis diturunkan pada hari 3 dan 4, sekunder palpitasi (berpengalaman tanpa elektrokardiogram jelas [EKG] perubahan), namun kembali ke penuh 400 mg (38).

Pengukuran Tidur

Peserta mempertahankan waktu jadwal tidur 11:00-07:00 selama dalam penelitian. Mereka ditampung ke laboratorium tidur pada malam sebelum hari penelitian pertama. Pengukuran tidur polysomnographic Eksperimental dilakukan tiga belok malam seperti berikut: 1 sampai 3, 7 sampai 9, dan 14 sampai 16 Data dari setiap blok tiga malam yang rata-rata dan dilaporkan sebagai "pantang minggu" 1, 2, dan 3, masing-masing . Pengukuran polisomnografik dilakukan dengan menggunakan

7

sistem TEMEC 8 Channel Universal (TEMEC Instrumen BV, Kerkrade, Belanda) di kamar tidur khusus laboratorium tidur dan termasuk dua saluran EEG (C3-A2, C4-A1), kanan dan kiri oculogram elektro, dagu elektromiogram , dan EKG. Rekaman polysomnographic diberi skor sesuai dengan kriteria American Academy of Sleep Medicine (39) oleh satu individu yang tidak menmgetahui tentang penelitian dan juga dilakukan pada kelompok . Variabel tidur Dilaporkan didefinisikan dengan cara yang khas sebagai berikut: Sleep onset latency didefinisikan sebagai waktu dari "lights out" sampai munculnya waktu pertama tidur; REM latency didefinisikan sebagai waktu dari onset tidur ke waktu pertama tidur REM; dan waktu tidur total didefinisikan sebagai waktu dari onset tidur sampai terbangun terakhir dikurangi waktu terjaga setelah onset tidur. Waktu yang dihabiskan dalam tahap tidur 1 dan 2 dan tahap 3 serta tidur REM juga dilaporkan.

The Multiple Sleep Latency Tes

Tes latensi tidur dilakukan pada 11:30,pagi 02:00, malam dan 04:30 malam pada hari 2, 8, dan 15, menggunakan Rekan sistem polysomnographic Grass (Rumput Technologies, West Warwick, RI). Protokol latensi tidur diikuti praktek khas (40, 41), kecuali bahwa kesempatan tidur siang pertama adalah lebih dari 3 jam setelah kesimpulan dari ukuran polysomnographic pada malam sebelumnya. Selain itu, untuk mengurangi efek dari Multiple Sleep latency Uji pada tidur malam hari berikutnya, hanya tiga tidur siang yang digunakan (bukan empat), dan tes itu dihentikan setelah tiga 30 detik berturut-turut tidur (bukan 15 menit setelah onset tidur). Metode ini menghalangi penilaian normal periode onset tidur REM.

Tindakan subyektif

Tindakan subyektif dari kualitas tidur dan kewaspadaan dinilai dengan skala yang digunakan sebelumnya visual yang analog (15) yang berdasarkan skala Likert digunakan dalam St Mary Hospital Sleep Questionnaire (42). Setelah terbagun (dan karena sebelumnya menerima obat,dosis harian) peserta dinilai "kualitas tidur secara keseluruhan," mereka "kedalaman tidur," "merasa baik beristirahat," dan "kewaspadaan mental." Penilaian yang ditunjukkan oleh peserta menandai "X" pada 100 baris mm, dengan titik ekstrem berlabuh oleh deskripsi teks (misalnya, "terburuk / terbaik," "sama sekali tidak dalam / sangat dalam," "sama sekali tidak beristirahat / sangat baik beristirahat," dan "paling mengantuk / paling waspada, "masing-masing). Penempatan "X" diukur, menggunakan penggaris, ke milimeter terdekat dan dengan demikian berkisar antara 0 mm sampai 100 mm. Di malam hari sesaat sebelum tidur, peserta secara retrospektif dinilai "tingkat kewaspadaan hari ini" dengan menggunakan skala analog visual yang sama. Subyektif kantuk di siang hari

8

dinilai dengan Kantuk Skala Stanford (kisaran: 0-7, dengan 7 yang paling mengantuk) pukul 10.00 WIB, 03:30, dan 21:00 tindakan subyektif dari hari 1 sampai 3, 7 sampai 9, dan 14 sampai 16 yang rata-rata untuk sesuai dengan pantang minggu 1, 2, dan 3.

Perbandingan Kesehatan Peserta

Dua belas peserta laki-laki yang sehat, usia 30-50 tahun (usia rata-rata: 39 tahun [SD = 9]), dijadikant untuk mencocokkan rentang usia peserta ketergantungan kokain. Peserta yang sehat mewakili kelompok etnis kulit berikut: Caucasian (N = 9), Asia (N = 2), dan Amerika Afrika (N = 1). Orang-orang ini tidak memiliki riwayat penyakit medis yang kronis, neurologis, atau penyakit jiwa; ada riwayat penyalahgunaan zat atau ketergantungan , termasuk ketergantungan nikotin; telah

9

melakukan pengobatan dalam 3 bulan sebelum berpartisipasi; tidak memiliki riwayat gangguan tidur; dan tidak ada riwayat penggunaan zat yang dapat mempengaruhi tidur dalam 6 bulan sebelum berpartisipasi. Tidak melakukan tidur siang lebih dari sekali per bulan dalam 6 bulan sebelum partisipasi, dan semua memiliki Pittsburgh Sleep Kualitas Index (36) Skor ≤ 5. peserta ini dikeluarkan karena setara kafein lebih dari tiga cangkir kopi per hari perbulan. Kriteria eksklusi dinilai dengan wawancara terbuka dan kuesioner, tes cotinine ludah, layar obat urin, dan pemeriksaan darah. dan Semua peserta yang sehat menandatangani formulir informed consent, disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan lokal, sebelum terlibat dalam penelitian ini. Mulai 1 minggu sebelum malam mereka di tidur ditempat yang telah disiapkan, waktu tidur mereka dipantau dan aktivitas sehari-hari dengan pola kuesioner twicedaily dan 24 jam actigraphy. Tujuan dari pemantauan ini adalah untuk mendorong para peserta untuk menjaga kebiasaan rutin dalam seminggu sebelum pengujian formal. Selama periode ini, mereka diminta untuk 1) menjaga waktu tidur mereka selama, 2) tidak tidur siang, 3) menahan diri dari minum minuman beralkohol, dan 4) tidak minum kafein setelah 6:00 Semua peserta yang sehat dilaporkan mengikuti persyaratan ini, dan data actigraphy konsisten dengan waktu tidur yang dilaporkan dan mengurangi waktu tidur siang. Kelompok pembanding yang sehat dilaporkan ke unit penelitian paling lambat 20:00 pada malam berturut-turut. Data dikumpulkan dalam kondisi yang sama seperti untuk kelompok ketergantungan kokain, kecuali bahwa kelompok pembanding 1) menghabiskan hari-hari mereka di luar unit penelitian dan 2) tidak menerima obat pagi atau plasebo. Selain itu, data dari malam eksperimental tunggal (menyusul malam akomodasi) digunakan untuk kelompok pembanding, sedangkan data dari tiga malam eksperimental rata-rata untuk setiap titik waktu untuk kelompok ketergantungan kokain.

Pertimbangan statistik

Semua data yang mendekati normal menurut statistik uji Kolmogorov Smirnov dan plot probabilitas normal. Model campuran linier digunakan untuk mengevaluasi efek pengobatan modafinil pada pengukuran polysomnographic tidur, Multiple skor uji Latency Sleep, dan langkah-langkah subjektif dari tidur. Untuk model ini, pengobatan (modafinil dibandingkan dengan plasebo) digunakan sebagai antara subjek efek, sedangkan waktu berpuasa (minggu 1, 2, dan 3) digunakan sebagai subyek dalam variabel penjelas. Interaksi antara perlakuan dan waktu yang ditetapkan dan dijelaskan oleh tes hoc pos yang sesuai. Struktur korelasi data dijelaska oleh terstruktur varians kovarians matriks untuk pengamatan berulang dari waktu ke waktu. Yang terakhir Struktur varians-kovarians adalah memberikan informasi terbaik sesuai dengan kriteria . Tindakan Stanford Skala Kantuk dievaluasi dengan menggunakan model tersebut sama tapi termasuk waktu dalam sehari (pagi, siang,

10

malam) sebagai tambahan dalam mata pelajaran efek dan efek subjek random. Data Sleep diukur pada pantang minggu 3 dibandingkan antara kelompok perlakuan dan kelompok pembanding yang sehat menggunakan satu arah analisis varians (ANOVA). Semua data dianalisis dengan menggunakan SAS, Versi 9.1 (SAS Institute, Inc, Cary, NC).

Hasil

Karakteristik demografi

Data demografis untuk peserta ketergantungan kokain disajikan pada Tabel 1 Tidak ada perbedaan signifikan secara statistik antara modafinil dan kelompok plasebo yang berkaitan dengan usia, jenis kelamin, dan ras. hasil laporan pengguna kokain, alkohol, ganja, dan penggunaan rokok adalah serupa antara kedua kelompok serta jumlah laporan diri dari hari berpuasa dari kokain pada hari 1 penelitian, yang merupakan hari pertama pemberian modafinil.

Polisomnografik Pengukuran Sleep

Data tidur polisomnografik diilustrasikan pada Gambar 1 Ada efek utama modafinil pada onset tidur latency (F = 5,8, df = 1, 18, p = 0,03) dan waktu yang dihabiskan dalam tahap tidur 3 (F = 11,9, df = 1, 18, p = 0,003). Selain itu, ada efek utama pantang minggu pada semua langkah-langkah tidur polysomnographic dinilai sebagai berikut: waktu tidur total (F = 4,1, df = 2, 36, p = 0,03), latensi tidur (F = 20.0, df = 2, 36 , p <0,0001), waktu dalam tahap tidur 1 dan 2 (F = 5.2, df = 2, 36, p = 0.01), waktu dalam tahap tidur 3 (F = 6,3, df = 2, 36, p = 0,005), waktu tidur REM (F = 8,4, df = 2, 36, p = 0.0002), dan REM latency (F = 11.1, df = 2, 36, p = 0,001). Posting perbedaan hoc antara pantang minggu 1 dan 3 mencerminkan peningkatan tidur onset latency (t = -4,9, df = 36, p <0,0001), waktu dalam tahap tidur 3 (t = -3,5, df = 36, p = 0,001), dan REM latency (t = -4,0, df = 36, p = 0.0003) dan penurunan waktu tidur total (t = 2,8, df = 36, p = 0,008) dan waktu tidur REM (t = 3.0, df = 36, p = 0,005).

Interaksi yang signifikan yang diamati antara kondisi obat dan pantang minggu di waktu tidur total (F = 7,4, df = 2, 36, p = 0,002), REM latency (F = 3,6, df = 2, 36, p = 0,03), dan REM waktu tidur (F = 3,5, df = 2, 36, p = 0,04). Ada perbedaan hampir signifikan dalam interaksi di waktu tidur untuk tahap tidur 1 dan 2 (F = 2,6, df = 2, 36, p = 0,09). Posting penilaian hoc interaksi ini mengungkapkan peningkatan waktu tidur total (F = 6.7, df = 1, 36, p = 0,01) dan penurunan REM latency (F = 6.9, df = 1, 36, p = 0,01) sebagai akibat pengobatan modafinil pada minggu 3 Tidak ada perbedaan perlakuan diamati pada waktu tidur REM pada setiap titik waktu.

11

The Multiple Sleep Latency Tes

Tidak ada efek utama modafinil atau minggu pantanagn pada latensi tidur siang hari. Namun, ada interaksi yang signifikan antara minggu pantangan dan kondisi obat, dengan modafinil terkait dengan panjang rata-rata latensi tidur (modafinil, 15 menit [SD = 2]) dibandingkan dengan plasebo, 10 menit [SD = 2]) selama minggu pertama puasa hanya (F = 4,4, df = 1, 36, p = 0,04).

Sleep subyektif, Tindakan Kewaspadaan, dan kantuk

Peserta melaporkan semakin meningkatkan tidur subjektif dan kewaspadaan dengan pantangan. Perbaikan berikut secara statistik signifikan: efek utama minggu pantangan pada kualitas tidur keseluruhan (F = 9,0, df = 2, 36, p = 0,0007), kedalaman tidur (F = 6,3, df = 2, 36, p = 0,004) , merasa baik beristirahat setelah terbangun (F = 5,9, df = 2, 36, p = 0,006), kewaspadaan ketika bangun tidur (F = 8.3, df = 2, 36, p = 0,001), dan retrospektif siang hari kewaspadaan (F = 7.2, df = 2, 36, p = 0,0023). Tidak ada efek yang signifikan secara statistik dari modafinil pada setiap tindakan ini.

Hasil dari langkah-langkah Stanford Skala Kantuk, dinilai dalam pagi, siang, dan malam, diilustrasikan pada Gambar 2 perbedaan Hampir signifikan diamati untuk kondisi obat (F = 3,4, df = 1, 144, p = 0.07) dan minggu pantangan (F = 3,0, df = 2, 144, p = 0,06). Ada efek utama untuk waktu dan hari (F = 5.1, df = 2, 144, p = 0,007) dan interaksi yang signifikan antara kondisi obat, minggu pantanagan, dan waktu (F = 2,7, df = 4, 144, p = 0,04). Secara statistik perbandingan pos signifikan hoc mengungkapkan hubungan antara modafinil dan penurunan rasa kantuk saat pagi dan sore hari pengujian pada minggu ke 2 dan 3 ada efek modafinil diamati rasa Kantuk pada malam hari. di hari pantangan minggu 3 kurang dari pada pantangan minggu 1 (t = 2,4, df = 144, p = 0,02).

Perbandingan Dengan Peserta Sehat

Dibandingkan dengan peserta ketergantungan kokain (Tabel 1), peserta perbandingan yang sehat adalah serupa pada usia (39 tahun [SD = 9]), memiliki dasar nilai Pittsburgh Indeks Kualitas Tidur nonsignificantly rendah (3 [SD = 1,5]), dan minum alkohol secara signifikan kurang (19 minuman dalam 90 hari terakhir [SD = 15], p <0,05). Data untuk peserta perbandingan yang sehat pada polysomnographic dan subjektif tidur diukur dibandingkan dengan data ini untuk peserta ketergantungan kokain dibandingkan dengan tiga kelompok perandingan: kelompok yang sehat, kelompok ketergantungan kokain menerima plasebo, dan kelompok ketergantung kokain menerima modafinil. Data dari minggu ke 3 digunakan dalam

12

penilaian peserta ketergantungan kokian. Ada perbedaan yang signifikan secara statistik kelompok dalam waktu kantuk (tahap tidur 3) waktu (F = 4,9, df = 2, 29, p = 0,02), waktu tidur REM (F = 3,5, df = 2, 29, p = 0,04) , waktu tidur total (F = 12.1, df = 2, 29, p <0,0001), sleep onset latency (F = 4,7, df = 2, 29, p = 0,02), waktu dalam tahap tidur 1 dan 2 (F = 3,6, df = 2, 29, p = 0,04), dan REM latency (F = 3,5, df = 2, 29, p = 0,04). Tidak ada perbedaan signifikan secara statistik dalam selfr eported kualitas tidur secara keseluruhan (kelompok ketergantungan kokain yang mendapat palcebo , 77 [SD = 5]; kelompok ketergantungan kokain yang mendapat modafinil 81 [SD = 5]; kelompok pembanding yang sehat, 67 [SD = 6]). Post hoc perbandingan menunjukkan efek normalisasi signifikan secara statistik dari modafinil pada waktu tidur waktu tidur dan modafinil terkait penurunan perbedaan waktu tidur REM, total waktu tidur, dan mulai tidur latency antara plasebo diperlakukan kelompok dan kelompok pembanding yang sehat (Gambar 3). REM latency tidak ada berbeda yang nyata antara salah satu kelompok tergantung kokain dan kelompok pembanding yang sehat, dan tidak ada perbedaan post hoc dalam waktu dalam tahap tidur 1 dan 2.

Efek Samping

Enam peserta ketergantungan kokain menerima modafinil dan dua menerima plasebo mengalami total sembilan efek samping. Empat peserta yang menerima modafinil dan satu penerima plasebo melaporkan sakit kepala. Dua peserta yang menerima modafinil melaporkan mual tanpa muntah. Salah satu peserta yang mengalami mual juga palpitasi dan dievaluasi di gawat darurat dan dosis modafinil diturunkan pada hari 3 dan 4 sebelum kembali ke dosis penuh (38). Salah satu peserta yang menerima plasebo mengalami konjungtivitis (mungkin terkait dengan prosedur setup polysomnographic). Semua efek samping lainnya dianggap ringan dan tidak memerlukan intervensi medis atau pengurangan dosis modafinil.

Diskusi

Untuk pengetahuan kita, ini adalah studi terbesar dari polysomnographically untuk waktu tidur pada pengguna yang ketergantungan kokain sampai saat ini dan studi pertama tentang efek modafinil pada tidur pada populasi ini. Temuan yang paling menarik adalah efek dramatis dan terapi sugestif modafinil pada ukuran objektif tidur dan kantuk di siang hari pada pengguna kokain yang sudah kronis. Selain itu, hasil ini mengkonfirmasi penelitian sebelumnya yang menunjukkan gangguan tidur yang parah pada pengguna kokain yang berhenti dan kurangnya kesadaran subjektif dari gangguan mereka .

Studi sebelumnya polysomnographic (12-16, 18, 19, 24) menyatakan bahwa kokain terkait dengan gangguan tidur melampaui efek penarikan akut dan awal

13

penggunaan kokain (10, 11). Dalam penelitian ini, kami melaporkan bahwa pantangan dari penggunaan kokain kronis memang terkait dengan gangguan tidur yang terlihat dalam minggu pertama pantangan (misalnya, gangguan dalam 3 kali tahap tidur ) dan memperburuk lebih dari 3 minggu pantangan (misalnya, gangguan tidur latency onset, waktu tidur REM, waktu di tahap tidur 1 dan 2, total waktu tidur). Studi sebelumnya polysomnographic (12-16, 18, 19, 24) menyatakan bahwa kokain terkait gangguan tidur melampaui efek penarikan akut dan awal kokain (10, 11). Dalam penelitian ini, kami melaporkan bahwa pantang dari penggunaan kokain kronis memang terkait dengan gangguan tidur yang hadir dalam minggu pertama pantang (misalnya, gangguan dalam tahap tidur 3 kali) dan memperburuk lebih dari 3 minggu pantang (misalnya, gangguan tidur latency onset, waktu tidur REM, waktu di tahap tidur 1 dan 2, total waktu tidur). Namun, penelitian sebelumnya yang digunakan melaporkan tindakan tidur biasanya melaporkan peningkatan dalam tidur selama pantangan (10, 11, 43). Dalam penyelidikan sebelumnya (18), kami menunjukkan perbedaan ini secara eksplisit dan menemukan bahwa kinerja kognitif tidur dan tidur terkait polysomnographically yang diukur memburuk selama 2 sampai 3 minggu pantangan, sementara laporan kualitas tidur membaik. Temuan ini diinterpretasikan sebagai disregulasi dari drive tidur homeostatik dan disebut "Insomnia gaib." Temuan ini memperbaharui temuan kami sebelumnya baik kerusakan obyektif dan perbaikan subjektif dalam kualitas tidur selama pantangan. Namun, temuan baru dari penelitian ini adalah efek mencolok dari modafinil pada latensi tidur, durasi tidur, pola tidur, dan kantuk di siang hari.

Kami menemukan bahwa modafinil, 400 mg, diberikan dalam satu dosis pagi, mengarah ke perbaikan dalam tidur dan penurunan ukuran objektif dan subjektif dari kantuk di siang hari. Perbaikan dalam tidur terjadi baik sebagai efek obat secara keseluruhan (latensi tidur menurun dan waktu dalam tahap 3 tidur meningkat) atau interaksi dengan minggu pantangan, di mana kerusakan yang berkembang selama minggu 3 pantangan peserta yang diberikan plasebo (dalam waktu tidur total dan waktu tidur REM).

Pada Modafinil terdapat perbaikan terkait kantuk pada siang hari , yang diukur dengan Multiple Sleep Latency Test, terjadi hanya dalam pantangan pada minggu 1, mengantuk berlebihan adalah gejala klinis terkenal ketergantungan kokain (10). Salah satu interpretasi dari temuan ini adalah bahwa efek dopaminergik modafinil ini (31-33) dari terjaga lebih jelas selama keadaan relatif hypodopaminergic pantang awal dari kokain. Interpretasi ini konsisten dengan keseluruhan kecenderungan menurun untuk tidur (yaitu, peningkatan tidur latency onset dan penurunan waktu tidur total) di minggu kedua dan ketiga pantangan. Kantuk subyektif juga ditingkatkan dengan modafinil, dengan efek yang signifikan secara statistik 2,5 dan 8 jam setelah dosis

14

tetapi tidak ada efek 13,5 jam setelah pemberian dosis. Tidak seperti diukur secara obyektif, efek ini diamati pada minggu kedua dan ketiga pantangan. Perbedaan ini mungkin mencerminkan beberapa faktor. Seperti disebutkan sebelumnya, kecenderungan ke arah tidur yang berkurang sebagai pantangan berlangsung, dan karena itu efek tujuan modafinil pada pengurangan latensi tidur siang hari terbatas. Namun, gejala subjektif dari waktu tidur berkurang, seperti kinerja kognitif berkurang, dapat memperburuk lanjutan pantangan (18) dan dengan demikian mungkin lebih responsif terhadap pengobatan modafinil sebagai pantang berlangsung. Tidak adanya efek subjektif dari modafinil pada kantuk malam hari mungkin mencerminkan konsentrasi yang lebih rendah dari modafinil pada waktu itu (paruh modafinil: sekitar 10 sampai 15 jam [44]) dan konsisten dengan positif, efek tujuannya pada latensi tidur malam hari dan pola tidur.

Efek terkuat modafinil pada pola tidur terjadi peningkatan waktu tidur pada tahap ke 3 (tahap mengatuk). tertidur atau nantuk secara signifikan lebih tinggi pada kelompok yang mendapat modafinil, lebih dari dua kali lipat dari kelompok plasebo, pada semua titik waktu. Dari perspektif klinis, efek ini juga mungkin sangat relevan. mengatuk adalah tahap yang sangat diperlukan untuk tertiduir. Pada individu sehat yang terbatas pada 4 atau 6 jam di tempat tidur, waktu tidur gelombang lambat tidak berkurang (45) dan meningkat drastis setelah kurang tidur (misalnya, referensi 46). Selain itu, ada bukti bahwa meningkatkan waktu tidur atau rasa kantuk dapat meningkatkan kinerja kognitif (47). Namun demikian, waktu tidur pada pengguna kokain kronis ternyata menurun (18), dan defisit dalam rasa kantuk juga terkait dengan penggunaan kronis zat adiktif lainnya (misalnya, referensi 48). Memang, defisit diamati dalam mengamati rasa kantuk mungkin diperlukan untuk melihat efek seperti itu dari modafinil, karena penelitian besar modafinil pada populasi lain belum melaporkan efek seperti (26- 28). Namun, efek stimulan pada rasa kantuk belum pernah terjadi sebelumnya, karena, misalnya, kokain diberikan pada pagi hari meningkatkan aktivitas gelombang lambat nokturnal (18).

Penelitian ini menunjukkan bahwa modafinil menunjukkan efek obyektif terbesar pada tidur dan mengantuk ketika kelainan bawaan paling besar. Oleh karena itu, kantuk di siang hari obyektif ditingkatkan dengan modafinil selama minggu pertama pantangan (ketika sangat kantuk), dan latensi tidur menurun dan waktu tidur total meningkat dengan modafinil kemudian pantang saat langkah-langkah ini yang paling normal. Meskipun rasa kantuk meningkat sedikit dengan pantangan, defisit rasa kantuk pada peserta ketergantungan kokain menjadi meningkat sepanjang hari pantangan, dan peningkatan rasa kantuk disebabkan oleh modafinil adalah sama stabil selama penelitian. Konsisten dengan gagasan bahwa modafinil membalikkan defisit tidur, modafinil muncul untuk menormalkan tidur pada peserta ketergantungankokain

15

relatif terhadap peserta perbandingan yang sehat. Memang, modafinil diperlakukan untuk peserta ketergantungan kokain yang memiliki waktu tidur normal dan rasa kantuk, peningkatan yang signifikan dalam waktu tidur total, dan penurunan jelas dalam defisit dalam waktu tidur REM dan tidur latency onset. Sebaliknya, laporan diri kualitas tidur antara peserta ketergantungan kokain (baik modafinil dan plasebo diperlakukan) tidak secara signifikan berbeda dari yang di antara peserta perbandingan yang sehat, juga bukan numerik lebih baik dari itu di antara peserta perbandingan yang sehat, mendukung temuan sebelumnya "Insomnia okultisme" (18).

Kekuatan penelitian ini, dibandingkan dengan studi sebelumnya polysomnographic tidur pada pengguna kokain, adalah jumlah relatif besar dari peserta dan penggunaan waktu yang tetap di tempat tidur untuk semua peserta. Namun, jumlah peserta masih kecil untuk percobaan plasebo terkontrol dan didukung hanya untuk mendeteksi perubahan yang diamati sebelumnya dalam tidur selama pantangan dalam setiap kelompok secara terpisah (18, 19, 24). Keterbatasan lain dari desain penelitian adalah kurangnya oksipital EEG lead untuk polisomnografi nokturnal. Meskipun keterbatasan ini mungkin tidak mempengaruhi kelompok eksperimen yang berbeda, mungkin telah menyebabkan perbedaan sistematis kecil pada latency tidur nokturnal yang diamati. Selain itu, penggunaan waktu yang selama di tempat tidur, sementara kekuatan, memberikan kemungkinan perbedaan tak terduga pada kelompok . Secara khusus, beberapa peserta mungkin memiliki lebih banyak kesulitan beradaptasi dengan 23:00 waktu tidur daripada yang lain, dan penilaian formal "morningness / eveningness" tidak dilakukan (dan kemungkinan perbedaan antara kelompok dalam "morningness / eveningness" tidak diketahui). Namun, hasil tidur untuk kelompok plasebo ini perbnadingan penelitian baik dengan penelitian kami sebelumnya di mana tidur adalah suatu yang fleksibel (18, 19), menunjukkan bahwa kesulitan beradaptasi dengan jadwal tetap tidak mungkin mempengaruhi aspek hasil. Meskipun penggunaan kokain segera sebelum dimulainya penelitian ini tidak dinormalisasi melalui penggunaan kokain administrasi laboratorium, akurasi diamati layar toksikologi urin pada saat penerimaan tersedia keyakinan memadai bahwa semua peserta antara 2 dan 6 hari pantangan konsisten dengan laporan diri mereka. Keterbatasan lainnya termasuk kurangnya kontrol pada kondisi siang hari, kurangnya sebagian besar pengobatan pengguna non kokain, dan kemungkinan ketergantungan dari zat lain yang mempengaruhi hasil pengukuran. Yang terakhir dua keprihatinan sebagian besar dibahas dalam penelitian kami sebelumnya, di mana kami menemukan perubahan yang sama dalam tidur selama hari pantangan dalam pengobatan peserta yangn tidak ketergantungan, dan dalam desain studi yang mengontrol untuk ketergnatungan dari zat lain (18, 19).

16

Hasil ini menunjukkan bahwa, pemberian modafinil pada pagi hari, memiliki efek positif pada tidur dan rasa kantuk pada pengguna kokain yang kronis. Pada pantangan awal, modafinil mengurangi rasa kantuk secara obyektif dan subyektif terkait dengan penarikan dari kokain. Melalui keluar pada pantangan minggu ke 3, rasa kantuk berkurang secara subjektif pada sore hari. Nokturnal, latency tidur onset menurun pada modafinil dan pola tidur ditingkatkan, dengan defisit sangat mencolok pada rasa kantuk terbalik dan pengembangan tidur REM dan jumlah kekurangan waktu tidur selama pantangan berkurang. Efek ini mungkin dimediasi sebagian besar oleh kokain seperti efek modafinil pada dopamin neurotransmisi (29-33, 49). Kokain yang diberikan sekitar 9 jam sebelum tidur, misalnya, memiliki efek yang serupa, termasuk peningkatan aktivitas ras a kantukpada malam yang sama dan berbalik dalam tidur REM dan waktu tidur total yang mengembangkan keesokan harinya (18, 19). Kami berhipotesis bahwa efektivitas klinis jelas modafinil diberikan di pagi hari (25) adalah sebagian karena efek ini pada kantuk di siang hari dan tidur di malam hari. Menemukan sebuah koneksi antara peningkatan tidur dan efektivitas klinis dalam ketergantungan kokain, suatu kondisi yang tidak intrinsik gangguan tidur, juga relevan dengan pengobatan kondisi lain di mana kelainan tidur dapat menyebabkan morbiditas, menghambat pemulihan, dan, memang, mungkin terkait erat dengan proses penyakit (misalnya, depresi berat [2]). Koneksi ini harus secara eksplisit dan prospektif diuji dalam studi klinis terkontrol.

Received May 4, 2009; revision received Aug. 8, 2009; accepted Oct. 5, 2009 (doi: 10.1176/appi.ajp.2009.09050613). From the Connecticut Mental Health Center, Yale University Department of Psychiatry, New Haven, Conn. Address correspondence and reprint requests to Dr. Morgan, Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, Connecticut Mental Health Center, 34 Park St., New Haven, CT 06519; peter.morgan@yale.edu (e-mail).

Dr. Stickgold receives research support from Merck and Sepracor Pharmaceuticals. Dr. Malison holds a serial patent for dopamine betahydroxylase inhibition in the treatment of cocaine dependence. Drs. Morgan and Pace-Schott and Mr. Pittman report no financial relationships with commercial interests.

Funded by NIH grants DA011744-06 (Dr. Malison) and UL1 RR024139 (Dr. Morgan) and the State of Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services.

This article was made possible by Clinical Translational Science Awards (CTSA) grant number UL1 RR024139 from the National Center for Research

17

Resources (NCRR), a component of the National Institutes of Health (NIH), and NIH roadmap for Medical Research. Its contents are solely the responsibility of the authors and do not necessarily represent the official view of NCRR or NIH.

18

Referensi

1. Breslau N, Roth T, Rosenthal L, Andreski P: Sleep disturbance and psychiatric disorders: a longitudinal epidemiological study of young adults. Biol Psychiatry 1996; 39:411–418

2. Fava M, McCall WV, Krystal A, Wessel T, Rubens R, Caron J, Am- ato D, Roth T: Eszopiclone co-administered with fluoxetine in patients with insomnia coexisting with major depressive disor- der. Biol Psychiatry 2006; 59:1052–1060

3. Le Bon O: Contribution of sleep research to the development of new antidepressants. Dialogues Clin Neurosci 2005; 7:305– 313

4. Monnelly EP, Ciraulo DA, Knapp C, LoCastro J, Sepulveda I: Que- tiapine for treatment of alcohol dependence. J Clin Psycho- pharmacol 2004; 24:532–535

5. Landolt HP, Gillin JC: Sleep abnormalities during abstinence in alcohol-dependent patients: aetiology and management. CNS Drugs 2001; 15:413–425

6. Brower KJ, Aldrich MS, Hall JM: Polysomnographic and subjec- tive sleep predictors of alcoholic relapse. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22:1864–1871

7. Brower KJ: Insomnia, alcoholism and relapse. Sleep Med Rev 2003; 7:523–539

8. Krystal A: Sleep and psychiatric disorders: future directions. Psychiatr Clin North Am 2006; 29:1115–1130

9. Morgan PT, Malison RT: Cocaine and sleep: early abstinence. ScientificWorldJournal 2007; 7:223–230

10. Gawin FH, Kleber HD: Abstinence symptomatology and psychi- atric diagnosis in cocaine abusers: clinical observations. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:107–113

11. Weddington WW, Brown BS, Haertzen CA, Cone EJ, Dax EM, Herning RI, Michaelson BS: Changes in mood, craving, and sleep during short-term abstinence reported by male cocaine addicts: a controlled, residential study. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:861–868

12. Gillin JC, Pulvirenti L, Withers N, Golshan S, Koob G: The ef- fects of lisuride on mood and sleep during acute withdrawal in stimulant abusers: a preliminary report. Biol Psychiatry 1994; 35:843–849

13. Johanson CE, Roehrs T, Schuh K, Warbasse L: The effects of cocaine on mood and sleep in cocaine-dependent males. Exp Clin Psychopharmacol 1999; 7:338–346

14. Kowatch RA, Schnoll SS, Knisely JS, Green D, Elswick RK: Electro- encephalographic sleep and mood during cocaine withdrawal. J Addict Dis 1992; 11:21–45

15. Pace-Schott E, Stickgold R, Muzur A, Wigren P, Ward AS, Hart CL, Clarke D, Morgan A, Hobson JA: Sleep quality deteriorates over a binge–abstinence cycle in chronic smoked cocaine us- ers. Psychopharmacology 2005; 179:873–883

19

16. Thompson PM, Gillin JC, Golshan S, Irwin M: Polygraphic sleep measures differentiate alcoholics and stimulant abus- ers during short-term abstinence. Biol Psychiatry 1995; 38:831–836

17. Watson R, Bakos L, Compton P, Gawin F: Cocaine use and withdrawal: the effect on sleep and mood. Am J Drug Alcohol Abuse 1992; 18:21–28

18. Morgan PT, Pace-Schott EF, Sahul ZH, Coric V, Stickgold R, Mali- son RT: Sleep, sleep-dependent procedural learning and vigi- lance in chronic cocaine users: evidence for occult insomnia. Drug Alcohol Depend 2006; 82:238–249

19. Morgan PT, Pace-Schott EF, Sahul ZH, Coric V, Stickgold R, Mali- son RT: Sleep architecture, cocaine and visual learning. Addic- tion 2008; 103:1344–1352

20. Morgan PT, Paliwal P, Malison RT, Sinha R: Sex differences in sleep and sleep-dependent learning in abstinent cocaine us- ers. Pharmacol Biochem Behav 2009; 93:54–58

21. Roehrs T, Johanson CE, Meixner R, Turner L, Roth T: Reinforcing and subjective effects of methylphenidate: dose and time in bed. Exp Clin Psychopharmacol 2004; 12:180–189

22. Roehrs T, Papineau K, Rosenthal L, Roth T: Sleepiness and the reinforcing and subjective effects of methylphenidate. Exp Clin Psychopharmacol 1999; 7:145–150

23. Kampman KM: The search for medications to treat stimulant dependence. Addict Sci Clin Pract 2008; 4:28–35

24. Morgan PT, Malison RT: Pilot study of lorazepam and tiagabine effects on sleep, motor learning, and impulsivity in cocaine abstinence. Am J Drug Alcohol Abuse 2008; 34:692–702

25. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O’Brien CP: A double-blind, placebo-controlled trial of modafinil for cocaine dependence. Neuropsychopharmacology 2005; 30:205–211

26. Black JE, Hirshkowitz M: Modafinil for treatment of residual excessive sleepiness in nasal continuous positive airway pres- sure-treated obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome. Sleep 2005; 28:464–471

27. Czeisler CA, Walsh JK, Roth T, Hughes RJ, Wright KP, Kingsbury L, Arora S, Schwartz JR, Niebler GE, Dinges DF; US Modafinil in Shift Work Sleep Disorder Study Group: Modafinil for excessive sleepiness associated with shift-work sleep disorder. N Engl J Med 2005; 353:476–486

28. Moldofsky H, Broughton RJ, Hill JD: A randomized trial of the long-term, continued efficacy and safety of modafinil in narco- lepsy. Sleep Med 2000; 1:109–116

29. Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ: Modafinil occupies dopamine and norepinephrine trans- porters in vivo and modulates the transporters and trace amine activity in vitro. J Pharmacol Exp Ther 2006; 319:561– 569

30. Mignot E, Nishino S, Guilleminault C, Dement WC: Modafinil binds to the dopamine uptake carrier site with low affinity. Sleep 1994; 17:436–437

20

31. Mitchell HA, Bogenpohl JW, Liles LC, Epstein MP, Bozyczko- Coyne D, Williams M, Weinshenker D: Behavioral responses of dopamine beta-hydroxylase knockout mice to modafinil suggest a dual noradrenergic-dopaminergic mechanism of action. Pharmacol Biochem Behav 2008; 91:217–222

32. Qu WM, Huang ZL, Xu XH, Matsumoto N, Urade Y: Dopaminer- gic D1 and D2 receptors are essential for the arousal effect of modafinil. J Neurosci 2008; 28:8462–8469

33. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Apelskog Torres K: Effects of modafinil on dopamine and dopamine transporters in the male human brain. JAMA 2009; 301:1148–1154

34. Ballon JS, Feifel D: A systematic review of modafinil: potential clinical uses and mechanisms of action. J Clin Psychiatry 2006; 67:554–566

35. Sullivan JT, Sykora K, Schneiderman J, Naranjo CA, Sellers EM: Assessment of alcohol withdrawal: the Revised Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol Scale (CIWA-Ar). Br J Addict 1989; 84:1353–1357

36. Buysse DJ, Reynolds CF, Monk TH, Berman SR, Kupfer DJ: The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research. Psychiatry Res 1989; 28:193–213

37. Sobell L, Maisto S, Sobell M, Cooper A: Reliability of alcohol abusers’ self-reports of drinking behavior. Behav Res Ther 1979; 17:157–160

38. Morgan PT, Malison RT: Chest tightness and palpitations associated with modafinil and consumption of free glutamate. Am J Psychiatry 2008; 165:538

39. Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson A, Quan S (ed): The AASM Manu- al for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Termi- nology and Technical Specifications. Westchester, Ill, American Academy of Sleep Medicine, 2007

40. Littner MR, Kushida C, Wise M, Davila DG, Morgenthaler T, Lee- Chiong T, Hirshkowitz M, Daniel LL, Bailey D, Berry RB, Kapen S, Kramer M; Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine: Practice parameters for clinical use of the Multiple Sleep Latency Test and the Maintenance of Wakefulness Test. Sleep 2005; 28:113–121

41. Carskadon MA, Dement WC, Mitler MM, Roth T, Westbrook PR, Keenan S: Guidelines for the Multiple Sleep Latency Test (MSLT): a standard measure of sleepiness. Sleep 1986; 9:519– 524

42. Ellis BW, Johns MW, Lancaster R, Raptopoulos P, Angelopou- los N, Priest RG: The St Mary’s Hospital Sleep Questionnaire: a study of reliability. Sleep 1981; 4:93–97

43. Coffey SF, Dansky BS, Carrigan MH, Brady KT: Acute and pro- tracted cocaine abstinence in an outpatient population: a pro- spective study of mood, sleep and withdrawal symptoms. Drug Alcohol Depend 2000; 59:277–286

44. Wong YN, Simcoe D, Hartman LN, Laughton WB, King SP, Mc- Cormick GC, Grebow PE: A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose

21

evaluation of the pharmacokinetics and toler- ability of modafinil tablets in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 1999; 39:30–40

45. Van Dongen HP, Maislin G, Mullington JM, Dinges DF: The cumulative cost of additional wakefulness: dose-response ef- fects on neurobehavioral functions and sleep physiology from chronic sleep restriction and total sleep deprivation. Sleep 2003;

46. :117–126 46. Ferrara M, De Gennaro L, Bertini M: Selective slow-wave sleep (SWS) deprivation and SWS rebound: Do we need a fixed SWS amount per night? Sleep Res Online 1999; 2:15–19

47. Walsh JK, Randazzo AC, Stone K, Eisenstein R, Feren SD, Kajy S, Dickey P, Roehrs T, Roth T, Schweitzer PK: Tiagabine is as- sociated with sustained attention during sleep restriction: Evi- dence for the value of slow-wave sleep enhancement? Sleep 2006; 29:433–443

48. Bolla KI, Lesage SR, Gamaldo CE, Neubauer DN, Funderburk FR, Cadet JL, David PM, Verdejo-Garcia A, Benbrook AR: Sleep disturbance in heavy marijuana users. Sleep 2008; 31:901– 908

49. Nishino S, Mao J, Sampathkumaran R, Shelton J: Increased do- paminergic transmission mediates the wake-promoting effects of CNS stimulants. Sleep Res Online 1998; 1:49–61

22