Tegar Maulana

1102014263

LO. 1 Memahami dan Menjelaskan Eritrosit

1.1 Definisi1.2 Morfologi normal dan abnormal, Sifat, Kadar Normal, Fungsi1.3 Mekanisme Eritropoesis dan Faktor yang Mempengaruhinya

LO. 2 Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin

2.1 Definisi2.2 Morfologi2.3 Fungsi2.4 Biosintesis2.5 Reaksi antara O2 dan Hb

LO. 3 Memahami dan Menjelaskan Anemia

3.1 Definisi3.2 Etiologi3.3 Klasifikasi3.4 Manifestasi Klinis3.5 Pemeriksaan

LO. 4 Memahami dan Menjelaskan Anemia Defisiensi Besi

4.1 Definisi4.2 Etiologi4.3 Patofisiologi4.4 Manifestasi Klinis4.5 Diagnosis dan Diagnosis Banding4.6 Tata Laksana dan Pencegahan4.7 Komplikasi4.8 Prognosis

1

LO. 1 Memahami dan Menjelaskan Eritrosit

1.1 DefinisiEritrosit adalah sel darah merah yang telah dewasa dan tidak berinti lagi, dengan ukuran

diameter 7 mikrometer. Sel ini memiliki pigmen respiratory bernama hemoglobin yang dapat berkombinasi dengan oksigen membentuk oksihemoglobin. Proses produksi dan perkembangan sel darah normal dalam sumsum tulang dibawah pengaruh growth hormone hematopoietik disebut Hematopoiesis. Pertumbuhan dan oematangan ertirosit di sumsum tulang dipengaruh hormon pertumbuhan eritropoietin disebut Eritropoiesis (Mackenzie’s Clinical Labortarory Hematology, 2009).

Sel berkembang dari stem cell pluripoten dalam sumsum tulang dibawah pengaruh hormon hematopoiesis yaitu eritropoietin dan dikeluarkan menuju darah perifer sebagai retikulosit. Umur hidup eritrosit selama 120 hari, dihancurkan oleh sel mononuklear di dalam liver, limpa, dan sumsum tulang. Kadar normal eritrosit pria 5 x 1012/L dan wanita 4,5 x 1012/L

1.2 Morfologi Normal dan Abnormal, Sifat, Kadar Normal, Fungsi

Gambar 1. Morfologi eritrosit yang berbentuk bikonkaf (Sumber: The ABC of CBC Interpretation of Complete Blood Count and Histograms (1st Ed.) [2013])

Eritrosit berbentuk seperti piringan yang bikonkaf dengan cekungan di bagian tengahnya. Eritrosit mempunyai garis tengah 8 µm, ketebalan 2 µm di tepi luar, dan ketebalan 1 µm di bagian tengah. Bentuk eritrosit yang bikonkaf menghasilkan luas permukaan yang lebih besar untuk difusi O2 menembus membran dibandingkan dengan bentuk sel bulat dengan volume yang sama. Tipisnya sel memungkinkan O2 cepat berdifusi antara bagian paling dalam sel dan eksterior sel. (Sherwood, 2011)

Membran eritrosit juga sangat lentur sehingga eritrosit dapat mengalami deformitas secara luar biasa sewaktu mengalir satu per satu melewati celah kapiler yang sempit dan berkelok-kelok. Dengan kelenturan membran tersebut, eritrosit dapat menyalurkan O2 di tingkat jaringan tanpa pecah selama proses tersebut berlangsung. Ciri anatomik terpenting yang

2

memungkin eritrosit mengangkut oksigen adalah adanya hemoglobin di dalamnya. (Sherwood, 2011)

Eritrosit memiliki enzim penting yang tidak dapat diperbarui, yaitu enzim glikolitik dan enzim karbonat anhidrase.

Enzim glikolitik: menghasilkan energi yang dibutuhkan untuk mekanisme transpor aktif yang berperan dalam mempertahankan konsentrasi ion yang sesuai di dalam sel.

Enzim karbonat anhidrase: transpor CO2. Enzim ini dapat mengubah CO2 yang dihasilkan dari proses metabolisme tubuh menjadi ion bikarbonat (HCO3

-), yaitu bentuk utama pengangkutan CO2 dalam darah.

Eritrosit memperoleh energi dari hasil proses glikolisis karena eritrosit tidak memiliki mitokondria. (Sherwood, 2011)

Fungsi sel darah merah:

- Sel darah merah berfungsi mengedarkan O2 ke seluruh tubuh.- Berfungsi dalam penentuan golongan darah.- Eritrosit juga berperan dalam sistem kekebalan tubuh. Ketika sel darah merah mengalami

proses lisis oleh patogen atau bakteri, maka hemoglobin di dalam sel darah merah akan melepaskan radikal bebas yang akan menghancurkan dinding dan membran sel patogen, serta membunuhnya.

- Eritrosit juga melepaskan senyawa S-nitrosothiol saat hemoglobin terdeoksigenasi, yang juga berfungsi untuk melebarkan pembuluh darah dan melancarkan arus darah supaya darah menuju ke daerah tubuh yang kekurangan oksigen.

- Darah mengandung banyak sekali karbonik anhidrase, yang mengkatalisis reaksi antara karbon dioksida dan air, sehingga meningkatkan kecepatan reaksi bolak-balik ini beberapa ribu kali lipat. Cepatnya reaksi ini membuat air dalam darah bereaksi dengan banyak sekali karbon dioksida, dan dengan demikian mengangkutnya dari jaringan menuju paru-paru dalam bentuk ion bikarbonat (HCO3-). Hemoglobin yang terdapat sel dalam sel juga merupakan dapar asam-basa (seperti juga pada kebanyakan protein), sehingga sel darah merah bertanggung jawab untuk sebagian besar daya pendaparan seluruh darah.

3

Kelainan eritrosit

1. Kelainan Ukuran -> Bermacam- macam ukuran (Anisocytosis) Makrosit, diameter eritrosit ≥ 9 µm dan

volumenya ≥ 100 fL Mikrosit, diameter eritrosit ≤ 7 dan

volumenya ≤ 80 fL Anisositosis, ukuran eritrosit tidak sama

besar

2. Kelainan Warna Hipokrom, bila daerah pucat pada bagian

tengah eritrosit ≥ 1/3 diameternya Hiperkrom, bila daerah pucat pada bagian

tengah eritrosit ≤1/3 diameternya Polikrom, eritrosit yang memiliki ukuran

lebih besar dari eritrosit matang, warnanya lebih gelap.

3. Kelainan Bentuk -> Bermacam- macam bentuk (Poikilositosis) Sel sasaran (target cell), Pada bagian

tengah dari daerah pucat eritrosit terdapat bagian yang lebih gelap/merah.

Sferosit, Eritrosit < normal, warnanya tampak lebih gelap.

Ovalosit/Eliptosit, Bentuk eritrosit lonjong seperti telur (oval), kadang-kadang dapat lebih gepeng (eliptosit).

Stomatosit, Bentuk sepeti mangkuk. Sel sabit (sickle cell/drepanocyte) Eritosit

yang berubah bentuk menyerupai sabit akibat polimerasi hemoglobin S pada kekurangan O2.

Akantosit, Eritrosit yang pada permukaannya mempunyai 3 - 12 duridengan ujung duri yang tidak sama panjang.

4

Burr cell (echinocyte), Di permukaan eritrosit terdapat 10 - 30 duri kecil pendek, ujungnyatumpul.

Sel helmet, Eritrosit berbentuk sepeti helm. Fragmentosit (schistocyte), Bentukeritrosit tidak beraturan. Teardropcell, Eritrosit seperti buah pearatau tetesan air mata. Poikilositosis, Bentuk eritrosit bermacam-macam.

5

1.3 Mekanisme Eritropoesis dan Faktor yang Mempengaruhinya

6

RubriblastRubriblast disebut juga pronormoblast atau proeritrosit, merupakan sel termuda dalam sel eritrosit. Sel ini berinti bulat dengan beberapa anak inti dan kromatin yang halus. .Dengan pulasan Romanowsky inti berwarna biru kemerah-merahan sitoplasmanya berwarna biru.Ukuran sel rubriblast bervariasi 18-25 mikron. Dalam keadaan normal jumlah rubriblast dalam sumsum tulang adalah kurang dari 1 % dari seluruh jumlah sel berinti

7

ProrubrisitProrubrisit disebut juga normoblast basofilik atau eritroblast basofilik. Pada pewarnaan kromatin inti tampak kasar dan anak inti menghilang atau tidak tampak, sitoplasma sedikit mengandung hemoglobin sehingga warna biru dari sitoplasma akan tampak menjadi sedikit kemerah-merahan. Ukuran lebih kecil dari rubriblast.Jumlahnya dalam keadaan normal 1-4 % dari seluruh sel berinti.

RubrisitRubrisit disebut juga normoblast polikromatik atau eritroblast polikromatik.Inti sel ini mengandung kromatin yang kasar dan menebal secara tidak teratur, di beberapa tempat tampak daerah-daerah piknotik.Pada sel ini sudah tidak terdapat lagi anak inti, inti sel lebih kecil daripada prorubrisit tetapi sitoplasmanya lebih banyak, mengandung warna biru karena kandungan asam ribonukleat (ribonucleic acid-RNA) dan merah karena kandungan hemoglobin, tetapi warna merah biasanya lebih dominan.Jumlah sel ini dalam sumsum tulang orang dewasa normal adalah 10-20 %.

8

MetarubrisitSel ini disebut juga normoblast ortokromatik atau eritroblast ortokromatik.Inti sel ini kecil padat dengan struktur kromatin yang menggumpal.Sitoplasma telah mengandung lebih banyak hemoglobin sehingga warnanya merah walaupun masih ada sisa-sisa warna biru dari RNA.Jumlahnya dalam keadaan normal adalah 5-10 %.

RetikulositPada proses maturasi eritrosit, setelah pembentukan hemoglobin dan penglepasan inti sel, masih diperlukan beberapa hari lagi untuk melepaskan sisa-sisa RNA. Sebagian proses ini berlangsung di dalam sumsum tulang dan sebagian lagi dalam darah tepi. Pada saat proses maturasi akhir, eritrosit selain mengandung sisa-sisa RNA juga mengandung berbagai fragmen mitokondria dan organel lainnya. Pada stadium ini eritrosit disebut retikulosit atau eritrosit polikrom.Retikulum yang terdapat di dalam sel ini hanya dapat dilihat dengan pewarnaan supravital. Tetapi sebenarnya retikulum ini juga dapat terlihat segai bintik-bintik abnormal dalam eritrosit pada sediaan apus biasa. Polikromatofilia yang merupakan kelainan warna eritrosit yang kebiru-biruan dan bintik-bintik basofil pada eritrosit sebenarnya disebabkan oleh bahan ribosom ini. Setelah dilepaskan dari sumsum tulang sel normal akan beredar sebagai retikulosit selama 1-2 hari. Kemudian sebagai eritrosit matang selama 120 hari. Dalam darah normal terdapat 0,5-2,5 % retikulosit.

9

EritrositEritrosit normal merupakan sel berbentuk cakram bikonkav dengan ukuran diameter 7-8 um dan tebal 1,5-2,5 um. Bagian tengah sel ini lebih tipis daripada bagian tepi. Dengan pewarnaan Wright, eritrosit akan berwarna kemerah-merahan karena mengandung hemoglobin. Eritrosit sangat lentur dan sangat berubah bentuk selama beredar dalam sirkulasi. Umur eritrosit adalah sekitar 120 hari dan akan dihancurkan bila mencapai umurnya oleh limpa. Banyak dinamika yang terjadi pada eritrosit selama beredar dalam darah, baik mengalami trauma, gangguan metabolisme, infeksi Plasmodium hingga di makan oleh Parasit

10

Mekanisme produksi eritrosit

Selama perkembangan intrauterus, eritrosit mula-mula dibentuk oleh yolk sac dan kemudian oleh hati dan limpa sampai sumsum tulang terbentuk dan mengambil alih produksi eritrosit secara ekslusif. (Sherwood, 2011)

Pada anak, sebagian tulang terisi oleh sumsum tulang merah yang mampu memproduksi sel darah. Namun, seiring dengan pertambahan usia, sumsum tulang kuning yang tidak mampu melakukan eritropoiesis secara perlahan menggantikan sumsum merah, yang tersisa hanya di beberapa tempat, misalnya sternum, iga dan ujung-ujung atas tulang panjang ekstremitas. (Sherwood, 2011)

11

Sumsum tulang tidak hanya memproduksi SDM tetapi juga merupakan sumber leukosit dan trombosit. Di sumsum tulang terdapat sel punca pluripotent tak berdiferensiasi yang secara terus menerus membelah diri dan berdiferensiasi untuk menghasilkan semua jenis sel darah. (Sherwood, 2011)

Ginjal mendeteksi penurunan/ kapasitas daraah yang mengangkut oksigen. Jika O2 yang disalurkan ke ginjal berkurang, maka ginjal mengeluarkan hormon eritropoietin dalam darah yang berfungsi merangsang eritropoiesis (produksi eritrosit) dalam sumsum tulang. Tambahan eritrosit di sirkulasi meningkatkan kemampuan darah mengangkut O2. Peningkatan kemampuan darah mengangkut O2 menghilangkan rangsangan awal yang memicu sekresi eritropoietin. (Sherwood, 2011)

Faktor yang mempengaruhi eritropoiesisKeseimbangan jumlah eritrosit yang beredar di dalam darah mencerminkan adanya

keseimbangan antara pembentukan dan destruksi eritrosit. Keseimbangan ini sangat penting, karena ketika jumlah eritrosit turun akan terjadi hipoksia dan ketika terjadi kenaikan jumlah eritrosit akan meningkatkan kekentalan darah. Untuk mempertahankan jumlah eritrosit dalam rentang hemostasis, sel-sel baru diproduksi dalam kecepatan yang sangat cepat yaitu lebih dari 2 juta per detik pada orang yang sehat. Proses ini dikontrol oleh hormon dan tergantung pada pasokan yang memadai dari besi, asam amino dan vitamin B tertentu.

Hormonal ControlStimulus langsung untuk pembentukan eritrosit disediakan oleh hormon eritropoetin

(EPO)dan hormon glikoprotein.Ginjal memainkan peranan utama dalam produksi EPO. Ketika sel-sel ginjal mengalami hipoksia (kekurangan O2), ginjal akan mempercepat pelepasan eritropoetin. Penurunan kadar O2 yang memicu pembentukan EPO:1. Kurangnya jumlah sel darah merah atau destruksi eritrosit yang berlebihan2. Kurang kadar hemoglobin di dalam sel darah merah (seperti yang terjadi pada defisiensi besi)3. Kurangnya ketersediaan O2 seperti pada daerah dataran tinggi dan pada penderita pneumonia.

12

Peningkatan aktivitas eritropoesis ini menambah jumlah sel darah merah dalam darah, sehingga terjadi peningkatan kapasitas darah mengangkut O2 dan memulihkan penyaluran O2 ke jaringan ke tingkat normal. Apabila penyaluran O2 ke ginjal telah normal, sekresi eritropoetin dihentikan sampai diperlukan kembali. Jadi, hipoksia tidak mengaktifkan langsung sumsum tulang secara langsung, tapi merangsang ginjal yang nantinya memberikan stimulus hormon yang akan mengaktifkan sumsum tulang. Selain itu, testosterone pada pria juga meningkatkan produksi EPO oleh ginjal. Hormon seks wanita tidak berpengaruh terhadap stimulasi EPO, itulah sebabnya jumlah RBC pada wanita lebih rendah daripada pria.

Destruksi eritrosit normal

Kemampuan hidup sel darah merah (eritrosit) rata-rata lamannya 120 hari. Meskipun mereka menggunakan glukosa untuk menghasilkan energi yang diperlukan untuk kelangsungan hidup mereka, mereka tidak dapat mensintesis protein. Oleh karena itu untuk melakukan proses perbaikan adalah hal yang tidak mungkin terjadi. Hilangnya beberapa protein, dan aktivitas beberapa enzim penting berkurang. Reaksi kimia diperlukan untuk kelangsungan hidup sel sebagai akibat adanya gangguan. Sebagai hasilnya, air melewati ke dalam sel darah merah dan terjadi penuaan, yang mengubah bentuknya yang semula bentuk discoid menjadi sebuah bola (sphere). Spherocytes ini elastis, dan ketika mereka bergerak melalui sirkulasi, mereka ditelan oleh fagosit.

Sel-sel fagositik membentuk bagian melalui pembuluh darah, khususnya di limpa, hati dan sumsum tulang. Sel-sel ini, disebut makrofag. Makrofag adalah konstituen dari sistem reticuloendothelial dan ditemukan di kelenjar getah bening, di saluran pencernaan, dan sel-sel bebas berkeliaran dan menetap. Mereka merupakan sebuah kelompok dan memiliki kemampuan untuk menelan tidak hanya sel lainnya tetapi juga banyak mikroskopis partikel lainnya, termasuk pewarna dan koloid tertentu.

13

Dalam reticuloendothelial, sel eritrosit cepat dihancurkan. Protein, termasuk hemoglobin, dimakan olehnya, dan komponen asam amino diangkut melalui plasma untuk digunakan dalam sintesis protein baru. Zat besi yang hilang dari hemoglobin kembali ke dalam plasma dan diangkut ke sumsum tulang, di mana ia dapat digunakan dalam sintesis hemoglobin baru dan membentuk sel merah.

Zat besi tidak disimpan di dalam sel-sel reticuloendothelial tapi tersedia untuk penggunaan kembali setiap kali diperlukan. Apabila terjadi kerusakan sel-sel darah merah, tidak ada kerugian bagi protein atau zat besi dalam tubuh, hampir semuanya dapat digunakan kembali. Sebaliknya, struktur cincin porfirin hemoglobin, dimana zat besi diikat, mengalami perubahan kimiawi yang memungkinkan terjadinya ekskresi dari tubuh. Reaksi ini mengubah porfirin yang berpigmen merah, menjadi bilirubin yang dengan pigmen kuning.

Bilirubin dibebaskan dari sel-sel reticuloendothelial setelah penghancuran eritrosit disampaikan melalui plasma ke hati, di mana selanjutnya mengalami perubahan yang dipersiapkan untuk sekresi ke empedu. Jumlah bilirubin diproduksi dan dikeluarkan ke empedu ditentukan oleh jumlah hemoglobin dihancurkan. Ketika tingkat destruksi sel darah merah melebihi kapasitas hati untuk menangani bilirubin, pigmen kuning menumpuk di dalam darah, da menyebabkan sakit kuning. Penyakit kuning juga dapat terjadi jika hati berpenyakit (misalnya, hepatitis) atau jika saluran empedu tersumbat (misalnya, akibat batu empedu).

LO. 2 Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin

14

LO. 2.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi HemoglobinHemoglobin adalah kompleks protein yang terdiri dari heme yang mengandung besi dan globin dengan interaksi diantara heme dan globin menyebabkan hemoglobin yang merupakan perangkat yang ireversibel untuk mengangkut oksigen.Hemoglobin ditemukan hanya sel darah merah. Molekul hemoglobin memiliki dua bagian : (1) bagian globin, suatu protein yang terbentuk dari empat rantai polipeptida yang sangat berlipat-lipat; dan (2) empat gugus nonprotein yang mengandung besi yang dikenal sebagai gugus hem, dengan masing-masing terikat ke salah satu polipeptida. Masing-masing dari keempat atom besi dapat berikatan secara reversible dengan satu molekul O2.Selain mengangkut O2, hemoglobin juga dapat berikatan berikut :

Karbon dioksida. Hemoglobin membantu mengangkut gas ini dari sel jaringan kembali ke paru.

Bagian ion hydrogen asam dari asam karbonat terionisasi, yang dihasilkan di tingkat jaringan dari CO2. Hemoglobin menyangga asam ini sehingga asam ini tidak banyak menyebabkan perubahan pH darah.

Karbon monoksida. Gas ini dalam keadaan normal terdapat di dalam darah, tetapi jika terhirup maka gas ini cenderung menempati bagian hemoglobin yang berikatan dengan O2 sehingga terjadi keracunan CO

Nitrat oksida. Di paru, nitrat oksida yang bersifat vasodilator berikatan dengan hemoglobin. NO ini dibebaskan di jaringan, tempat zat ini melemaskan dan melebarkan arteriol local. Vasodilatasi ini membantu menjamin bahwa darah kaya O2 dapat mengalir dengan lancar dan juga membantu menstabilkan tekanan darah.

Hemoglobin adalah suatu senyawa protein dengan fe yang dinamakan conjugated protein. Sebagai intinya fed an dengan rangka protoperphyrin dan globulin (tetraphyrin) menyebabkan warna darah merah karena fe ini. Eryt hb berikatan dengan Co2 menjadi

15

karboxy hemoglobin dan warnanya merah tua. Darah arteri mengandung O2 dan darah vena mengandung Co2. (DepKes RI)Tabel Batas Kadar Hemoglobin

Kelompok umur Batas nilai hb ( gr/dl)

Anak 6 bulan – 6 tahun 11,0

Anak 6 tahun – 14 tahun 12,0

Pria dewasa 13,0

Ibu hamil 11,0

Wanita dewasa 12,0

Sumber : WHO dalam arisman 2002

LO. 2.2. Memahami dan Menjelaskan Fungsi HemoglobinMenurut Depkes RI fungsi hemoglobin adalah

Mengatur pertukaran oksigen dengan karbondioksida dalam jaringanMengambil oksigen dalam paru-paru kemudian dibawa keseluruh jaringan-jaringan tubuh untuk dipakai sebagai bahan bakar.Membawa karbondioksida dari jaringan-jaringan tubuh sebagai hasil metabolisme ke paru-paru untuk dibuang, untuk mengetahui apakah seseorang itu kekurangan darah apa tidak.

LO. 2.3. Memahami dan Menjelaskan Biosintesis Hemoglobin

Sintesis hemoglobin dimulai dalam proeritroblas dan berlanjut bahkan dalam stadium retikulosit pada pembentukan sel darah merah. Oleh karena itu, ketika retikulosit meninggalkan sumsum tulang dan masuk ke dalam aliran darah, retikulosit tetap membentuk sejumlah kecil hemoglobin satu hari seesudah dan seterusnya sampai sel tersebut menjadi eritrosit yang matur.Mula-mula, suksinil-KoA, yang dibentuk dalam siklus krebs berikatan dengan glisin untuk membentuk molekul pirol (pridoksal fosfat). Kemudian, empat pirol bergabung untuk membentuk protoporfirin IX, yang kemudian bergabung dengan besi untuk membentuk molekul heme dalam mitokondria. Akhirnya, setiap molekul heme bergabung dengan rantai polipeptida panjang, yaitu globin yang disintesis oleh ribosom, membentuk suatu subunit yang disebut rantai hemoglobin.

16

Reaksi Antara O2 dan Hemoglobin

Hemoglobin mengikat oksigen untuk membentuk oksihemoglobin, oksigen menempel pada Fe2+ dalam heme. Masing-masing dari keempat atom besi dapat mengikat satu molekul oksigen secara reversibel. Atom besi tetap berada dalam bentuk ferro, sehingga reaksi pengikatan oksigen merupakan suatu reaksi oksigenasi. Dengan reaksi : Hb + O2 ↔ HbO2

Bila tekanan O2 tinggi, seperti dalam kapiler paru, O2 berikatan dengan hemoglobin. Sedangkan jika tekanan oksigen rendah, oksigen akan dilepas dari hemoglobin (deoksihemoglobin).Kurva disosiasi hemoglobin-oksigen adalah kurva yang menggambarkan hubungan % saturasi kemampuan hemoglobin mengangkut O2 dengan PO2 yang memiliki bentuk signoid khas yang disebabkan oleh interkonversi T-R. Pengikatan O2 oleh gugus heme pertama pada satu molekul Hb akan meningkatkan afinitas gugus heme kedua terhadap O2, dan oksigenase gugus kedua lebih meningkatkan afinitas gugus ketiga, dan seterusnya sehingga afinitas Hb terhadap molekul O2 keempat berkali-kali lebih besar dibandingkan reaksi pertama.

Degradasi hemoglobin

17

18

LI. 3. AnemiaLO. 3.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi Anemia

Anemia secara fungsional didefinisikan sebagai penurunan jumlah massa eritrosit sehingga tidak dapat memenuhi fungsinya untuk membawaoksigen dalam jumlah yang cukup ke jaringan perifer.

Pada anemia terjadi penurunan kadar hemoglobin, hematokrit, atau hitung eritrosit. Anemia dapat disebabkan oleh penurunan kecepatan eritropoiesis, kehilangan eritrosit berlebihan, atau defisiensi kandungan hemoglobin dalam eritrosit.

Anemia adalah suatu kondisi dimana kadar Hb dan/atau hitung eritrosit lebih rendah dari harga normal. Dikatakan sebagai anemia bila Hb < 14 g/dl dan Ht < 41 % pada pria atau Hb < 12 g/dl dan Ht <37 % pada wanita. (Arif Mansjoer,dkk. 2001)

Anemia adalah berkurangnya jumlah eritrosit serta jumlah hemoglobin dalam 1mm3 darah atau berkurangnya volume sel yang dipadatkan (packed red cells volume) dalam 100 ml darah. (Ngastiyah, 1997)

19

LO. 3.2. Memahami dan Menjelaskan Klasifikasi Anemia Secara morfologi, pengklasifikasian anemia terdiri atas:

a. Anemia normositik normokromPatofisiologi anemia ini terjadi karena pengeluaran darah ataudestruksi darah yang berlebih sehingga menyebabkan Sumsum tulangharus bekerja lebih keras lagi dalam eritropoiesis. Sehingga banyak eritrosit muda (retikulosit) yang terlihat pada gambaran darah tepi. Padakelas ini, ukuran dan bentuk sel-sel darah merah normal sertamengandung hemoglobin dalam jumlah yang normal tetapi individumenderita anemia. Anemia ini dapat terjadi karena hemolitik, pasca pendarahan akut, anemia aplastik, sindrom mielodisplasia, alkoholism,dan anemia pada penyakit hati kronik.b. Anemia makrositik normokromMakrositik berarti ukuran sel-sel darah merah lebih besar dari normaltetapi normokrom karena konsentrasi hemoglobinnya normal. Hal inidiakibatkan oleh gangguan atau terhentinya sintesis asam nukleat DNAseperti yang ditemukan pada defisiensi B12 dan atau asam folat. Ini dapat juga terjadi pada kemoterapi kanker, sebab terjadi gangguan pada metabolisme selc. Anemia mikrositik hipokromMikrositik berarti kecil, hipokrom berarti mengandung hemoglobindalam jumlah yang kurang dari normal. Hal ini umumnyamenggambarkan insufisiensi sintesis hem (besi), seperti pada anemiadefisiensi besi, keadaan sideroblastik dan kehilangan darah kronik, ataugangguan sintesis globin, seperti pada talasemia (penyakit hemoglobinabnormal kongenital)

Klasifikasi anemia menurut etiopatogenesisnya1. Karena gangguan pembentukan eritrosit dalam sumsum tulanga. Kekurangan bahan esensial pembentuk eritrosit1. Anemia defisiensi besi

20

2. Anemia defisiensi asam folat3. Anemia defisiensi vitamin B12 b. Gangguan penggunaan (utilisasi) besi1. Anemia akibat penyakit kronik2. Anemia sideroblastik c. Kerusakan sumsum tulang1. Anemia aplastic2. Anemia mieloplastic3. Anemia pada keganasan hematologi4. Anemia diseritropoietik 5. Anemia pada sindrom mielodisplastik 6. Anemia akibat kekurangan eritropoietin : Anemia pada gagal ginjal kronik.2. Anemia akibat Hemoragia.A. Anemia pasca perdarahan akut B. Anemia akibat perdarahan kronik 3.Anemia Hemolitik A. Intrakorpuskulara) Gangguan membrane eritrosit (membranopati)b) Gangguan enzim eritrosit (enzimopati) : akibat defisiensi G6PDiii.c) Gangguan Hemoglobin (Hemoglobinopati) Thalasemia Hemoglobinopati structural : HbS, HbE, dll. B. Ekstrakorpuskular a) Anemia hemolitik autoimunib) Anemia hemolitik mikroangiopatik,dll4.Anemia dengan penyebab tidak diketahui atau dengan pathogenesis yang kompleks.

5.Anemia berdasarkan derajatnya:1. Ringan sekali : Hb 10 g/dL2. Ringan : Hb 8-9,9 g/dL3. Sedang : Hb 6-7,9 g/dL4. Berat : Hb <6 g/dL

LI. 4. Anemia Defisiensi BesiLO. 4.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi Anemia Defisiensi Besi

Anemia yang timbul akibat kosongnya cadangan besi tubuh sehingga penyediaan besi untuk eritopoiesis kurang, yang akhirnya terjadi penurunan Hb. Kelainan ini ditandai oleh anemia hipokromik mikrositer, serum besi menurun, peningkatan TIBC, saturasi transferi dan feritin serum menurun, pengecatan sumsung tulang menunjukan negative, dan adanya respon terhadap pengobatan dengan preparat besi.

21

Absorbsi besi :Terdapat 3 fase absorbs besi , yaitu :

Fase luminalBesi dalam makanan diolah di lambung kemudian siap diserap di duodenum. Besi dalam makanan terdapat dalam 2 bentuk :Besi heme : terdapat dalam daging dan ikan, tingkat absorbs tinggi, tidak dihambat oleh bahan penghambat sehingga bioavailabilitasnya tinggi.Besi non heme : bersal dari sumber tumbuh-tumbuhan, tingkat absorbs rendah, dipengaruhi bahan pemacu dan penghambat sehingga bioavailibilitasnya rendah.Bahan pemacu meat factor dan vitamin CBahan penghambat tanat, phytat dan serat

Fase mucosalProses penyerapan dalam mukosa usus yang merupakan suatu proses aktif. Penyerapan besi terutama melalui mukosa duodenum dan jejunum proksimal.

Fase corporealMeliputi proses transportasi besi dalam sirkulasi, utilisasi besi oleh sel-sel yang memerlukan dan penyimpanan besi oleh tubuh.

LO. 4.2. Memahami dan Menjelaskan Etiologi Anemia Defisiensi BesiTerjadinya ADB sangat ditentukan oleh kemampuan absorpsi besi, diit yang mengandung besi, kebutuhan besi yang meningkat dan jumlah yang hilang.Kekurangan besi dapat disebabkan:

A. Kebutuhan yang meningkat secara fisiologis PertumbuhanPada periode pertumbuhan cepat yaitu pada umur 1 tahun pertama dan masa remaja kebutuhan besi akan meningkat, sehingga pada periode ini insiden ADB meningkat. Pada bayi umur 1 tahun, berat badannya meningkat 3 kali dan massa hemoglobin dalam sirkulasi mencapai 2 kali lipat dibanding saat lahir. Bayi premature dengan pertumbuhan sangat cepat, pada umur 1 tahun berat badannya dapat mencapai 6 kali dan massa hemoglobin dalam sirkulasi mencapai 3 kali dibanding saat lahir. MenstruasiPenyebab kurang besi yang sering terjadi pada perempuan adalah kehilangan darah lewat menstruasi.

B. Kurangnya besi yang diserap Masukan besi dari makanan yang tidak adekuat Malabsorpsi besi

22

Keadaan ini sering dijumpai pada anak kurang gizi yang mukosa ususnya mengalami perubahan secara histology dan fungsional. Pada orang yang telah mengalami gastrektomi parsial atau total sering disertai ADB walaupun penderita mendapat makanan yang cukup besi. Hal ini disebabkan berkurangnya jumlah asam lambung dan makanan lebih cepat melalui bagian atas usus halus, tempat utama penyerapan besi heme dan non heme.

C. PerdarahanMerupakan penyebab penting terjadinya ADB. Kehilangan darah akan mempengaruhi keseimbangan status besi. Kehilangan darah 1 ml akan mengakibatkan kehilangan besi 0,5 mg, sehingga kehilangan darah 3-4 ml/ hari (1,5-2 mg besi) dapat mengakibatkan keseimbangan negative besi.Perdarahan dapat berupa perdarahan saluran cerna, milk induced enteropathy, ulkus peptikum, karena obat-obatan (asam asetil salisilat, kortikosteroid, indometasin, obat anti inflamasi non steroid) dan infestasi cacing (Ancylostoma duodenale dan Necaor americanus) yang menyerang usus halus bagian proksimal dan menghisap darah dari pembuluh darah submukosa usus.

D. Transfuse feto-maternalKebocoran darah yang kronis ke dalam sirkulasi ibu akan menyebabkan ADB pada akhir masa fetus dan pada awal masa neonates.

E. HemoglobinuriaDijumpai pada anak yang memakai katup jantung buatan. Pada Paroxismal Nocturnal

Hemoglobinuria (PNH) kehilangan besi melalui urin rata-rata 1,8-7,8 mg/hari.

F. Iatrogenic blood lossPada saat pengambilan darah vena (yang banyak) untuk pemeriksaan laboratorium.

G. Idiopathic pulmonary hemosiderosisJarang terjadi. Ditandai dengan perdarahan paru yang hebat dan berulang serta adanya

infiltrate pada paru yang hilang timbul. Keadaan ini dapat menyebabkan kadar Hb menurun drastic hingga 1,5-3g/dl dalam 24 jam.

H. Latihan yang berlebihanPada atlit yang berolahraga berat, sekitar 40% remaja perempuan dan 17% remaja laki-laki kadar feritin serumnya < 10ug/dl. Perdarahan saluran cerna yang tidak tampak sebagai akibat iskemia yang hilang timbul pada usus selama latihan berat terjadi pada 50% pelari.

I. Kehilangan besi sebagai akibat perdarahan menahun, yang berasal dari :a. Saluran cerna: kanker lambung, kanker colon, infeksi cacing tambang

23

b. Saluran genital: menorhagia / metiorhagiac. Saluran kemih: hematuriad. Saluran nafas: hemoptoe

J. Faktor nutrisi: kurangnya jumlah besi di makanan / kualitas besiK. Kebutuhan besi meningkat: anak pada pertumbuhan, kehamilan, dan prematuritasL. Gangguan absorbsi besi: gastroektomi, tropical sprue / kolitis kronis

LO. 4.3. Memahami dan Menjelaskan Patofisiologi Anemia Defisiensi Besi1) Tahap pertamaDisebut iron depletion atau storage iron deficiency, ditandai dengan berkurangnya cadangan besi atau tidak adanya cadangan besi. Hemoglobin dan fungsi protein besi lainnya masih normal. Pada keadaan ini terjadi peningkatan absorpsi besi non heme. Feritin serum menurun sedangkan pemeriksaan lain untuk mengetahui adanya kekurangan besi masih normal.

2) Tahap keduaDikenal dengan istilah iron deficient erythropoietin atau iron limited erythropoiesis didapatkan suplai besi yang tidak cukup untuk menunjang eritropoiesis. Dari hasil pemeriksaan laboratorium diperoleh nilai besi serum menurun dan saturasi transferin menurun sedangkan total iron binding capacity (TBIC) meningkat dan free erythrocyte porphyrin (FEP) meningkat.

3) Tahap ketigaDisebut sebagai iron deficiency anemia. Keadaan ini terjadi bila besi yang menuju eritroid sumsum tulang tidak cukup sehingga menyebabkan penurunan kadar Hb. Dari gambaran darah tepi didapatkan mikrositosis dan hipokromik yang progresif. Pada tahap ini telah terjadi perubahan epitel terutama pada ADB yang lebih lanjut.

LO. 4.4. Memahami dan Menjelaskan Manifestasi Klinik Anemia Defisiensi Besi

Gejala Umum anemiaGejala umum anemia disebut sebagai sindrom anemia yang dijumpai pada anemia

defisiensi besin apabila kadar Hb turun dibawah 7-8 g/dl. Gejala ini berupa badan lemah, lesu, cepat lelah, mata berkunang-kunang, serta telinga mendenging.

Gejala Khas Defisiensi BesiGejala yang khas dijumpai pada defisiensi besi, tetapi tidak dijumpai pada anemia jenis

lain adalah : Koilonychias : kuku sendok (spoon nail), kuku menjadi rapuh, bergaris-garis vertical dan

menjadi cekung. Atrofi papil lidah : permukaan lidah menjadi licin dan mengkilap karena papil lidah

menghilang.

24

Stomatitis angularis (cheilosis) : adanya keradangan pada sudut mulut sehingga tampak sebagai bercak berwarna pucat keputihan.

Disfagia : nyeri menelan karena kerusakan epitel hipofaring Atrofi mukosa gaster sehingga menimbulkan akhloridia Pica : keinginan untuk memakan bahan yang tidak lazim, seperti tanah liat, es, lem dllSindrom Plummer Vinson atau disebut juga sindrom Paterson Kelly adalah kumpulan gejala yang terdiri dari anemia hipokromik mikrositer, atrofi papil lidah dan disfagia.

Gejala penyakit DasarPada anemia defisiensi besi dapat dijumpai gejala-gejala penyakit yang menjadi penyebab anemia defisiensi besi tersebut. Misalnya pada anemia akibat penyakit cacing tambang dijumpai dyspepsia, parotis membengkak dan kulit telapak tangan berwarna kuning seperti jerami.

LO. 4.5.Memahami dan Menjelaskan Pemeriksaan Fisik dan Penunjang Anemia Defisiensi Besi

Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan fisik harus dilakukan secara sistematik dan menyeluruh. Perhatian khusus diberikan pada berikut :

Warna kulit : pucat,plethora,sianosis, icterus, kulit telapak tangan kuning seperti jerami.

Purpura : petechie dan ecchymosis Kuku : koilonychia (kuku sendok) Mata : icterus, konyungtiva pucat, perubahan profundus Mulut : ulserasi, hipertrofi gusi, perdarahan gusi, atrofi papil lidah,

glossitis, dan stomatitis angulus Limfadenopati Hepatomegaly Splenomgali Nyeri tulang atau nyeri sternum Hemarthrosis atau ankilosis sendi Pembengkakan testis Pembengkakan parotis Kelaianan sistem sara

Pemeriksaan Laboratoriuma) Kadar hemoglobin dan indeks eritrosit: didapatkan anemia hipokromik mikrositer dengan

penurunan kadar hemoglobin mulai dari ringan sampai berat. MCV, MCHC dan MCH menurun. MCV < 70fl hanya didapatkan pada anemia defisiensi besi dan thalassemia mayor. RDW (red cell distribution width) meningkat yang menandakan adanya

25

anisositosis. Indeks eritrosit sudah dapat mengalami perubahan sebelum kadar hemoglobin menurun. Kadar hemoglobin sering turun sangat rendah, tanpa menimbulkan gejala anemia yang mencolok karena anemia timbul perlahan-lahan.

i. Apusan darah menunjukkan anemia hipokromik mirkositer, anisositosis, poikilositosis, anulosit, sel pensil, kadang-kadang sel target. Derajat hipokromia dan mikrositosis berbanding lurus dengan derajat anemia, berbeda dengan thalassemia.

ii. Leukosit dan trombosit normal. Retikulosit rendah dibandingkan dengan derajat anemia. Pada kasus ankilostomiasis sering dijumpai eosinofilia

b) Kadar besi serum menurun <50 mg/dl, total iron binding capacity (TIBC) meningkat > 350 mg/dl, dan saturasi transferin < 15%.

c) Kadar serum feritin < 20 μg/dl (ada yang memakai < 15 μg/dl, ada juga < 12 μg/dl). Jika terdapat inflamasi maka feritin serum sampai dengan 60 μg/dl masih dapat menunjukkan adanya defisiensi besi.

d) Protoporfirin eritrosit meningkat (> 100μg/dl)e) Sumsum tulang: menunjukkan hyperplasia normoblastik dengan normoblast kecil-kecil

(micronormoblast) dominan.f) Pada lab yang maju dapat diperiksa reseptor transferin: kadar reseptor transferin

meningkat pada defisiensi besi, normal pada anemia akibat penyakit kronik dan thalassemia.

g) Pengecatan besi sumsum tulang dengan biru prusia (Perl’s stain) menunjukkan cadangan besi yang negative (butir hemosiderin negatif)

h) Perlu dilakukan pemeriksaan untuk mencari penyebab anemia defisiensi besi: antara lain pemeriksaan feses untuk cacing tambang, sebaiknya dilakukan pemeriksaan semikuantitatif (Kato-Katz), pemeriksaan darah samar dalam feses, endoskopi, barium intake atau barium inloop, dan lain-lain, tergantung dari dugaan penyebab defisiensi besi tersebut.

LO. 4.6. Memahami dan Menjelaskan Diagnosis Anemia Defisiensi Besi

Untuk menegakkan anemia defisiensi besi harusa dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang teliti disertai pemerikasaan laboratorium. Terdapat 3 tahap diagnosis ADB :

1. Menentukan adanya anemia dengan mengukur kadar Hb atau hematokrit2. Memastikan adanya defisiensi besi3. Menentukan penyebab dari defisiensi besi

Secara laboratorik untuk menegakkan diagnosis anemia defisiensi besi dapat dipakai kriteria diagnosis anemia defisiensi besi :

Anemia hipokromik mikrositer pada apusan darah tepi atau MCV < 80 fl dan MCHC < 31%.1. dua dari tiga parameter di bawah ini :

26

a. Besi serum <50 mg/dlb. TIBC >350 mg/dlc. Saturasi transferrin <15%

2. Feritin serum <20 mg/dl3. Pengecetan sumsum tulang dengan biru prusia yang menunjukkan cadangan besi (butir-

butir hemosiderin) negativeDengan pemberian sulfas ferosus 3 x 200 mg/hari selama 4 minggu disertai kenaikan kadar Hb lebih dari 2g/dl.

LO. 4.7. Memahami dan Menjelaskan Diagnosis Banding Anemia Defisiensi BesiAnemia defisiensi besi perlu dibedakan dengan hipokromik lainnya seperti :

Anemia akibat penyakit kronik Thalassemia Anemia sideroblastik

LO. 4.8. Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan Anemia Defisiensi Besi

1. Terapi kausal : mengatasi penyebab defisiensi besi agar anemia tidak kambuh kembali2. Pemberian preparat besi untuk mengganti kekurangan besi Besi per oral: Lini pertama karena murah, efektif dan aman. Diberikan saat lambung

kosong namun efek samping lebih banayk dibandingkan pemberian setelah makan. Efek samping berupa mual, muntah dan konstipasi. Pengobatan diberikan sampai 6 bulan setelah Hb normal. Preparat yang tersedia yaitu:1. Ferrous sulphat 3x200 mg

Preparat pilihan pertama, karena paling murah tetapi efektif. Dosis:3x200 mg. 200mg sulfas ferosus= 66mg besi elemental. Pemberiansulfas ferosus 3x200 g mengakibatkan absorbs besi 50mg/hari yangdapat mengakibatkan eritropoesis 2-3 kali normal.

2. Ferrous gluconate, ferrous fumarat, ferrous lactate, dan ferrous succinate (lebih mahal)

3. Enteric coated Efek samping lebih rendah tetapi dapat mengurangi absorbs besiFarmakokinetik : sebaiknya diberikan saat lambung kosong, tetapiefek samping lebih sering dibandingkan dengan pemberian setelahmakan. Pada pasien yang mengalami intoleransi, sulfas ferosus dapatdiberikan saat makan atau setelah makanEfek samping : gangguan gastrointestinal yang dijumpai pada 15-20%yang sangat mempengaruhi kepatuhan pasien. Keluhan ini dapat berupa mual, muntah, serta konstipasi.untuk mengurangi ES besidiberikan saat makan atau dosis dikurangkan menjadi 3 x 100 mg

27

Besi parenteral: Diberikan bila intoleransi oral berat, kurang patuh berobat, kolitis ulserativa, perlu peningkatan Hb secara cepat. Lini kedua karena efek samping lebih berbahaya dan harga lebih mahal. Preparat yang tersedia:

Iron dextran complex, iron sorbitol citric acid complexDosis : kebutuhan besi (mg) = (15-Hb sekarang) x BB x 3Efek samping : reaksi anafilaksis, flebitis, sakit kepala, flushing, mual, muntah, nyeri perut dan sinkop.3. Pengobatan lain Diet : makanan yang kaya akan protein hewani Vitamin C : meningkatkan absorbsi besi, dosis 3x100 mg/hari Transfusi darah : jarang diperlukan. Indikasi pada penyakit jantung anermik dengan

ancaman payah jantung, anemia yang sangat mencolok gejalanya dan pasien yang butuh peningkatan hb secara cepat. Jenis darah yang diberikan PRC (packed red cell) agar tidak overload.

Penatalaksanaan yang juga dapat dilakukan :a) Mengatasi penyebab pendarahan kronik, misalnya pada ankilostomiasis diberikan

antelmintik yang sesuai.b) Bedah : untuk penyebab yang memerlakukan intervensi bedah seperti pendarahan karena

diverticulum meckel.c) Suportif : makanan gizi seimbang terutama yang mengandung kadar besi tinggi yang

bersumber dari hewani (limfa, hati, daging) dan nabati (bayam, kacang-kacangan).

LO. 4.9. Memahami dan Menjelaskan Komplikasi Anemia Defisiensi BesiKomplikasi yang mungkin timbul seperti pada anemia yang lain. Apabila anemianya berat, maka akan timbul komplikasi pada system kardiovaskuler berupa dekompensatio cordis. Komplikasi yang lain yangmungkin timbul adalah komplikasi dari tractus gastrointestinal berupakeluhan epigastric distress atau stomatitis.

LO. 4.10. Memahami dan Menjelaskan Pencegahan Anemia Defisiensi Besi1. Pendidikan kesehatan :

a. Kesehatan lingkungan, misalnya tentang pemakaian jamban, perbaikan lingkungan kerja, misalnya pemakaian alas kaki sehingga dapat mencegah penyakit cacing tambang

b. Penyuluhan gizi untuk mendorong konsumsi makanan yang membantu absorpsi besi2. Pemberantasan infeksi cacing tambang sebagai sumber perdarahan kronik yang paling

sering dijumpai di daerah tropic. Pengendalian infeksi cacing tambang dapat dilakukan dengan pengobatan masal dengan anthelmentik dan perbaikan sanitasi.

28

3. Suplementasi besi yaitu pemberian besi profilaksis pada segmen penduduk yang rentan, seperti ibu hamil dan anak balita. Di Indonesia diberikan pada perempuan hamil dan anak balita memakai pil besi dan folat.

4. Fortifikasi bahan makanan dengan besi, yaitu mencampurkan besi pada bahan makan. Di Negara barat dilakukan dengan mencampur tepung untuk roti atau bubuk susu dengan besi.

LO. 4.11. Memahami dan Menjelaskan Prognosis Anemia Defisiensi BesiPrognosis untuk mengobati dan menyembuhkan anemia defisiensi besi sangat baik,

terutama ketika mereka yang mengonsumsi suplemen zat besi seperti yang disarankan dan mampu untuk mengasimilasi besi. Sejumlah penilitian telah menunjukkan bahwa kekurangan besi anemia pada bayi dapat mengakibatkan kecerdasan berkurang, ketika kecerdasan diukur pada usia dini.Prognosis baik apabila penyebab anemianya diketahui hanya karena kekurangan besi saja serta kemudian dilakukan penanganan yang adekuat. Gejala anemia dan menifestasi klinis lannya akan membaik dengan pemberian preparat besi (Supandiman, 2006).Jika terjadi kegagalan dalam pengobatan, perlu dipertimbangkan beberapa kemungkinan sebagai berikut:1.Diagnosis salah2.Dosis obat tidak adekuat3.Preparat Fe yang tidak tepat dan kadaluarsa4.Perdarahan yang tidak teratasi atau perdarahan yang tidak tampak berlangsung menetap.5.Disertai penyakit yang mempengaruhi absorpsi dan pemakaiam besi(seperti: infeksi, keganasan, penyakit hati, penyakit ginjal, penyakittiroid, penyakit karena defisiensi vitamin B12, asam folat)6.Gangguan absorpsi saluran cerna (seperti pemberian antasid yang berlebihan pada ulkus peptikum dapat menyebabkan pengikatan terhadap besi).Pada kasus ADB karena perdarahan, apabila sumber perdarahan dapat diatasi, maka prognosis anemia defisiensi besi adalah baik terutama apabila diberikan terapi Fe yang adekuat. Tentunya penyakit dasar sebagai sumber perdarahan kronisnya pun menentukan prognosis dari pasien(Supandiman, 2006).

29

DAFTAR PUSTAKA

Mackenzie's Clinical Laboratory Hematology (2nd Ed.) [2009]

Rodak's Hematology (5th Ed.) [2016]

The ABC of CBC Interpretation of Complete Blood Count and Histograms (1st Ed.) [2013]

Wintrobe's Clinical Hematology (13th Ed.) [2013]

Clinical Hematology Atlas (4th Ed.) [2014]

Bakta, I Made. 2006. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta: EGC

Corwin, Elizabeth J. 2009. Buku Saku Patofisiologi Edisi 3 Revisi. Jakarta: EGC

Dorland, W. A. Newman. (2002). “Kamus Kedokteran Dorland”. EGC 29.

Hoffbrand, A. V., Moss, P. A. H. 2013. Kapita Selekta Hematologi Edisi 6. Jakarta: EGC

Sherwood, Lauralee. 2011. Fisiologi Manusia: dari Sel ke Sistem Edisi 6. Jakarta: EGC

30