DONEPEZIL golongan antikolinesterase

AntikolinesteraseEnzim asetilkolinesterase pegang peranan penting dlm penghentian transmisi kolinergikAntikolinesterase menghambat kerja enzim asetilkolinesterase, baik berikatan dg substrat maupun tidak Berdasarkan ikatan, dibagi 2 : Menghambat secara reversibel Menghambat secara irreversibel

Mekanisme kerja Antikolinesterase reversibel Hambatan berlangsung beberapa menit sampai jam. Berikatan dengan kovalen kemudian segera lepas lagi dengan AChE. Contoh : edrofonium, fisostigmin, takrin Antikolinesterase irreversibel Berikatan dengan AChE dan dipecah , jd bertindak sbg substrat jg, tp dg kerja yang lebih lambat drpd reaksi dg Ach ikatan enzim dietilkarbamil. Ikatan dietilkarbamil stabil dan tahan lama, shg penghambatan enzim lebih lama. Contoh : insektisida (malation), diisofluorofosfat (DFP), senyawa organofosfat

FarmakodinamikEfek obat dapat berbeda karena perbedaan jangkauan/aksesabilitas obat di berbagai tempat.Takril dan donepezil selektivitas di sentral (kurang menyebabkan efek di perifer pada dosis yg sudah memperlihatkan efek sentral)Efek utama pada : pupil, usus, sambungan saraf-otot

MATA Bila fisostigmin/DFP diteteskan pada konjungtiva bulbi miosis, hilangnya akomodasi, hiperemia konjungtiva Miosis tjd sangat cepat, hanya dlm beberapa menit, mjd maksimal setelah setengah jam. Fisostigmin : ukuran pupil dpt normal kembali dalam beberapa jam DFP : ukuran pupil kembali normal sekitar seminggu

SALURAN CERNA Obat paling efektif adalah prostigmin/neostigmin Efek : peristaltik usus >>, kontraksi lambung, sekresi asam lambung. Perbaikan peristaltik ini dapat digunakan sbg pengobatan meteorismus dan pasca bedah.

SAMBUNGAN SARAF-OTOT Efek : otot rangka dalam keadaan terangsang terus menerus tremor, fibrilasi otot, kejang2. Bila perangsangan otot terlalu besar, spt pada keracunan insektisida organofosfat dpt tjd kelumpuhan akibat depolarisasi menetap (persisten) Kerja prostigmin pada otot rangka merupakan dasar pengobatan pada penyakit miastenia gravis.

EFEK LAIN Efek muskarinik sekresi kelenjar Eksokrin >>Ex: bronkus, kel. Air mata, kel. Keringat, kel. Air liur, kel. Saluran cerna. Otot polos bronkus konstriksi. Peristaltik ureter >> Bradikardi krn penumpukan ACh di ganglion jantung curah jantung , tek. darah

FarmakokinetikInsektisida organofosfat dapat diserap dari semua tempat di tubuh, termasuk kulit. Keracunan dpt tjd bila kulit tersiram organofosfat/di udara (terhirup, masuk paru2)Antikolinesterase diikat o/ protein plasma hidrolisis o/ plasma dan hati. Ekskresi umumnya mll ginjal, dlm bentuk urin sbg metabolit hasil hidrolisis maupun bentuk utuhnya.

IndikasiAtonia otot polos saluran cerna dan kandung kemih.Miotikum (pemeriksaan funduskopi, dan pengobatan glaukoma krn menyebabkan sal. Schlemm terbuka) Diagnosis dan pengobatan Miastenia GravisPenyakit Alzheimer

DONEPEZIL

Farmakodinamik Donepezil hydrochloride merupakan penghambat asetilkolinesterase (kolinesterase utama di otak) yang spesifik dan reversibel. Pd uji klinis pasien demensia Alzheimer:Dosis tunggal donepezil hydrochloride 5/10 mg per hari memberikan penghambatan terhadap aktivitas asetilkolinesterase sebesar 63,6 - 77,3%

FarmakokinetikAbsorbsi Oral : capai konsentrasi plasma maks 3-4 jam stlh pemberian.Konsentrasi plasma meningkat sesuai dengan peningkatan dosis. Waktu paruh disposisi terminal 70 jam, sehingga pemberian dosis tunggal harian berkali-kali perlahan2 mencapai steady-state.Steady-state tercapai dalam 3 minggu setelah terapi dimulai. Steady state tercapai konsentrasi plasma dan aktivitas farmakodinamik sedikit bervariasi sepanjang hari.Makanan tidak mempengaruhi absorpsi donepezil hydrochloride.

Distribusi: Donepezil hydrochloride kira-kira 95% terikat protein plasma manusia. Berdasarkan penelitian, donepezil/metabolitnya dapat bertahan dalam tubuh selama lebih dari 10 hari

Metabolisme/Ekskresi: Donepezil hydrochloride dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450, dan tidak satupun teridentifikasi. Biotransformasi dan ekskresi urin merupakan rute eliminasi utama. Konsentrasi plasma donepezil hydrochloride tidak dipengaruhi oleh jenis kelamin, ras, dan riwayat merokok secara bermakna.

Sebagai penghambat AChE, donepezil hydrochloride mendukung fungsi kolinergik pada sistem saraf pusat, sehingga memberikan manfaat terapetik.Enzim AChE terdapat di sel darah merah, sehingga pengukuran aktivitas AChE di membran eritrosit memberikan suatu indeks bagi farmakodinamik donepezil hydrochloride.

Indikasi dan Kontra indikasi Indikasi: Donezepil ditujukan untuk terapi simtomatik demensia ringan atau sedang pada penyakit Alzheimer. Kontra indikasi: Donezepil dikontraindikasikan pada pasien yang diketahui hipersensitif terhadap donepezil hydrochloride, derivat piperidin, atau terhadap bahan lain dalam obat ini.

Hal2 yang perlu diperhatikan Anestesia:sebagai penghambat kolinesterase dapat meningkatkan relaksasi otot tipe succinylcholine selama anestesia.Kondisi Kardiovaskular: penghambat kolinesterase dapat menunjukkan efek vagotonik pada denyut jantung (misal, bradikardia). Kemungkinan terjadinya efek ini terutama penting bagi pasien dengan sick sinus syndrome atau kondisi konduksi jantung supraventrikular lain.Kondisi Gastrointestinal: Pasien beresiko tinggi (ex: ulkus, sedang diterapi NSAID) harus harus dipantau gejalanya

Genitourinaria: Pada kolinomimetik dapat menyebabkan obstruksi kandung kemihKondisi Neurologis :Demam: Kolinomimetik dipercaya memiliki potensi menyebabkan kejang menyeluruh. Namun, aktivitas kejang juga dapat merupakan manifestasi penyakit Alzheimer.Kondisi Paru: Hati-hati pada pasien yang punya riwayat asma/penyakit obstruktif paru.

InteraksiDonepezil hydrochloride dan/atau metabolitnya tidak menghambat metabolisme theophylline, warfarin, cimetidine atau digoxin pada manusia. Namun, donepezil hydrochloride berpotensi mengganggu obat yang mempunyai aktivitas antikolinergik.Pada penelitian jangka panjang terbuka, tidak ada laporan adanya efek samping yang berkaitan dengan interaksi obat donepezil hydrochloride bersama dengan penghambat ambilan kembali serotonin selektif, neuroleptik atau terapi anti-Parkinson (pada sejumlah kecil kasus).

Kehamilan dan menyusui:Kehamilan Penelitian teratologi pada tikus hamil dengan dosis kira-kira 80 kali dosis manusia dan pada kelinci hamil dengan dosis hingga 50 kali dosis manusia tidak menunjukkan adanya bukti potensi teratogenik. Namun, pada penelitian terhadap tikus hamil yang diberikan dosis 50 kali dosis manusia dari hari ke-17 gestasi hingga hari ke-20 postpartum, terdapat sedikit peningkatan lahir mati dan penurunan ketahanan hidup hingga hari ke-4 postpartum. FORDESIA digunakan pada kehamilan hanya jika keuntungan yang diperoleh kemungkinan lebih besar daripada resiko pada fetus.Menyusui, Tidak diketahui apakah donepezil hydrochloride diekskresi dalam air susu ibu dan tidak ada penelitian pada wanita menyusui. FORDESIA hanya diberikan pada wanita menyusui jika keuntungan yang mungkin diperoleh lebih besar daripada resiko pada bayi.

*