diabetic foot

DEXA MEDIA, No. 2, Vol. 17, April - Juni 2004


Penyakit Vaskular Perifer Diabetik

Harsinen SanusiSubbagian Endokrin MetabolikBagian Penyakit Dalam FK UNHAS dan PUSDILIP RS Dr Wahidin SudirohusodoMakassar

Abstrak. Penyakit vaskular perifer (PVP) banyak ditemukan dalam klinik sebagai komplikasi kronikdiabetes melitus. Meskipun tidak menyebabkan kematian secara langsung, namun bukti klinismenunjukkan apabila terjadi PVP dapat menyebabkan terjadinya komplikasi makroangiopati ditempat lain, seperti jantung dan otak yang dapat menyebabkan kematian. Patogenesis penyakit inididasarkan adanya aterosklerosis yang diawali kerusakan pada dinding endotel kapiler.Gejala penyakit vaskular perifer bervariasi tergantung dari lokasi iskemia dan besarnyapenyempitan. Gejala awal yang paling sering ditemuukan adalah klaudikasi intermiten. DiagnosisPVP dapat ditegakkan selain dengan pemeriksaan fisik, pemeriksaan non invasif sepertipletismograf dan pada keadaan khusus pemeriksaan dengan angiografi.Pengobatan PVP diabetik meliputi 3 kategori yaitu pengobatan bertujuan mencegah gangguankardiovaskular seperti infark miokard dan stroke, pengobatan simtomatik dan pengobatan kuratif.Pemberian obat-obatan seperti naftidrofuril, pentoxifylline dan cilostazol. Pada umumnya obat-obatini bertujuan untuk mencegah agregasi trombosit dan vasodilatasi pembuluh darah perifer.Keberhasilan pengobatan dilihat dari kemampuan berjalan maksimal dan kemampuan berjalantanpa nyeri yang dipantau dengan treadmill. Tindakan bedah angioplasti maupun revaskularisasipada PVP diabetik kurang berhasil karena gangguan pembuluh darah perifer biasanya multi segmendan mengenai pembuluh darah kecil.

Kata kunci: Penyakit vaskular perifer (PVP), Aterosklerosis, Klaudikasi intermiten, Pletismograf,Angioplasti

Pendahuluan

Hubungan antara diabetes melitus (DM) dan penyakitvaskular perifer (PVP) telah diketahui sejak dahulukala. Penelitian Brandman dan Redisch pada 1953melaporkan 50% pasien DM terbukti menderita PVPsetelah 10-15 tahun mengidap DM, selanjutnyadilaporkan oleh Kingsbury (1966) adanya hubunganPVP dengan gangguan toleransi glukosa yangdibuktikan dengan pemeriksaan radiologis.1

Pasien DM mempunyai risiko 2-4 kali lebih besarmengalami tindakan amputasi dibanding dengan non-diabetes.1 Tercatat pula 2/3 pasien nontraumatik yangdiamputasi disebabkan oleh DM.2 Komplikasi kronikDM dapat berupa komplikasi mikroangiopati diabetik(nefropati dan retinopati diabetik), dapat pulamengenai pembuluh darah besar (makroangiopati)yang mengenai tiga tempat utama yaitu sistemkardiovaskular arteri koroner (penyakit jantungkoroner), arteri di otak (stroke) dan arteri di perifer

(PVP).3 Komplikasi makroangiopati adalah komplikasiyang sering menyebabkan kematian khususnyakomplikasi penyakit jantung koroner dan stroke.walaupun PVP tidak secara langsung merupakanpenyebab kematian akan tetapi PVP memberi keluhanyang berkepanjangan dan merupakan petandakemungkinan pasien sudah mengidap penyakit jantungkoroner (PJK) atau gangguan pembuluh darah otakyang sewaktu-waktu menyebabkan kematian. Dengankata lain PVP dapat dianggap sebagai indikator adanyaPJK penyakit serebrovaskular.

Pada pasien DM problem ekstremitas bawah seringdijumpai dan mengenai satu dari setiap 4 pasien DM.2

Hal ini akan memberikan dampak sosial pada pasienberupa hilangnya kesempatan kerja, berkurangnyaupah kerja dan tidak jarang pemutusan hubungan kerjabagi mereka yang mengalami amputasi.2

Penyebab meningkatnya risiko PVP diabetik adalahmultifaktorial. Kurangnya perhatian dalam menegakkandiagnosis dan pengobatan PVP mengakibatkan

TINJAUAN PUSTAKA

58


amputasi sering terpaksa dilakukan yang seharusnyatidak perlu.2,3 Berbagai kepekaan pembuluh darahbesar pada DM didasarkan atas faktor genetik danberbagai gangguan metabolik pada DM seperti kontrolglukosa darah yang buruk dan banyak faktor risikolainnya seperti dislipidemia, glikosilasi dan agregasitrombosit.3 Faktor lainnya yang dapat merupakanfaktor predisposisi adalah hipertensi, obesitas,perokok, hiperhomosisteinemia semuanya merupakanbagian dari sindroma metabolik.3

Pendekatan dalam pengobatan PVP diabetikdidasarkan pada pengobatan atau kontrol terhadapdiabetesnya, ditambah dengan pendekatanhemoreologik, obat vasoaktif dan pada kasus-kasustertentu pengobatan bedah.4

Patogenesis dan Patofisiologi

Patofisiologi dan proses yang mendasari timbulnyaPVP diabetik adalah sangat kompleks danmultifaktorial, namun yang mendasari adalah prosesaterosklerosis.5 Pada DM diduga mempunyairesistensi perifer yang tinggi pada tungkai bawah,namun dibantah oleh peneliti lainnya dimana tidakditemukan perbedaan resistensi vaskular pada dia-betes dan non-diabetes.5

Pada pasien DM proses timbulnya aterosklerosislebih dini dan lebih ekstensif dibanding populasi umum.6

Penyebabnya belum diketahui secara pasti, walaupundemikian telah dipertimbangkan peranan dari lipopro-tein glikasi yang nonenzimatik.6 Lesi aterosklerosis padaDM dimulai dengan oksidasi kol-esterol LDL yangmeningkat dengan kol-esterol HDL yang rendah.Sebagai akibat rasio LDL per HDL yang meningkatcenderung terjadi aterosklerosis.6 Faktor lain yangmempercepat aterosklerosis pada DM adalahpeningkatan agregasi trombosit akibat kenaikan sintesistromboxan A2 dan menurunnya sintesis prostasiklin.Hiperglikemia sendiri secara tidak langsungmenyebabkan kenaikan sekresi endotelin-1 pada in vitrosedang produksi nitritoksida menurun. Endotelin adalahvasokonstriktor kuat dan mitogenik terhadap vaskularotot polos, sedang nitrikoksid merupakan vasodilatoryang bersifat antimitogenik dan menekan agregasitrombosit.6 Dengan demikian terjadinya PVP didasarioleh gangguan sel endotel, interaksi antara trombosit,lipid dan metabolisme lipoprotein.7

Kenaikan glukosa darah dan meningkatnya

kolesterol LDL dan kolesterol “very-low density lipopro-tein” (VLDL) dapat memberi efek pada endoteliumvaskular.5 Kerusakan sel endotel menyebabkan agregasimakrofag dan trombosit yang menyebabkanpengeluaran “growth factor” yang merangsang proliferasisel otot polos dan deposisi “foam cells”.7 Ditemukan 7efek metabolik yang toksik untuk jaringan endotel yaituefek langsung, imunologi, reologi, sitokin, glikasi,oksidan dan sorbitol.8 Selanjutnya terjadi agregasi danadhesi trombosit yang melibatkan terutama faktor vonWillebrand dan dengan adanya fibrinogen yangmeningkat pada DM tidak terawat akan memudahkanterjadinya mikrotrombus.8

Peranan sindroma metabolik yang dikemukakanoleh Reaven pada tahun 1988 yang merupakan faktorrisiko independen dalam terjadinya gangguanpembuluh darah besar terutama tampak pada DMtipe-2 dimana juga ditemukan faktor independenlainnya seperti hipertensi, dislipidemia, dan obesitas.7

Hiperinsulinemia secara langsung menyebabkankenaikan prevalensi hipertensi pada DM tipe-2 yangdapat berhubungan dengan kenaikan rangsanganterhadap sistem saraf simpatis, meningkatkan danmerangsang reabsorpsi natrium dari tubuliproksimal.7 Hipertensi dijumpai 2 kali lebih seringpada DM dibanding dengan non-diabetes danmerupakan faktor risiko utama untuk PVP. Sedangdislipidemia juga dijumpai lebih sering pada DM tipe-2 dan semua faktor ini dapat bersama-samamempercepat aterosklerosis.7

Sekitar 80-90% lesi pada kaki pada DM disertaioleh iskemia yang signifikan.2 Adanya iskemiamenyebabkan katabolisme terganggu, kadarserotonin (5 hidroksi triptamin = 5HT) meningkat danpembuluh darah serta trombosit cenderungsupersensitif terhadap serotonin yang akan memberiefek biologik berupa konstriksi pada arteri dan vena,yang disebut sebagai vasospasme komplit.9 Selain ituserotonin memudahkan trombosit di sekitarnya untukikut dalam proses terbentuknya trombus dimanamemperbesar efek agonis lainnya seperti ADP,trombin, dan kolagen.9

Serotonin juga meningkatkan permeabilitas vaskularsehingga terjadi proliferasi sel pada dinding vaskular.9

Semua efek serotonin dimediasi oleh reseptorsubtipe untuk serotonin yang dikenal sebagai reseptor5HT2 dimana konsentrasinya meningkat pada dindingpembuluh darah dan trombosit.9 Hal ini dapat dilihat

Harsinen S: Penyakit vaskular perifer diabetik

59


pada berbagai penyakit akut maupun kronik seperti,klaudikasi intermiten, hipertensi, dislipidemia, stroke,infark miokard, penyakit Raynaud dan penentuan.9

Serotonin merupakan salah satu mediator fisiologivaskular dimana ditemukan lokasi reseptor serotoninpada trombosit dan sel otot polos (reseptor S2) danjuga pada vaskular (reseptor S1).9

Keluhan dan gejala

Keluhan dan gejala PVP bervariasi tergantung lokasiaterosklerosis.6 Khusus pada daerah vaskular periferdapat menyebabkan keluhan klaudikasi intermitensampai dengan gangren tergantung lokasi iskemia.6,10

Lokasi yang iskemia sering dijumpai pada PVPdiabetik adalah pada arteri tibialis, peroneous,dorsalis pedis. Sebaliknya PVP non-diabetik lokasigangguan pada daerah arteri iliaka dan arterifemoralis. Keluhan dan tanda-tanda PVP padaekstremitas bawah antara lain:10,12

Klaudikasi intermitenKaki dinginNyeri nokturnalNyeri waktu istirahatNyeri waktu istirahat dan nokturnalDenyut nadi hilangPucat waktu tungkai bawah dinaikkanPengisian vena terlambat waktu tungkai bawah diangkatKemerahan akibat peradanganAtrofi jaringan lemak subkutanKulit menipisBulu kaki di daerah kaki dan jari-jari kaki menghilangPenebalan kuku, biasanya disertai infeksi jamurGangrenDan lain-lain seperti sindroma jari biru, oklusivaskular akut.

Sarjana Fontaine membagi PVP berdasarkan beratnyagejala klinis atas 4 tingkatan yaitu:13

Tingkat 1 : tidak ditemukan keluhan Tingkat 2 : klaudikasi intermiten Tingkat 3 : nyeri iskemik waktu istirahat Tingkat 4 : lesi pada kulit atau gangren

Selanjutnya klasifikasi Fontaine dimodifikasi olehKomisi Ad Hoc sebagai berikut:13

Tingkat 0 : Tidak ada keluhanTingkat 1 : Klaudikasi intermiten terdiri:

derajat ringan, sedang dan berat.

Tingkat 2 : Nyeri iskemik waktu istirahatTingkat 3 : Lesi pada kulit dan jaringan dibagi

tingkat kehilangan jaringan minordan mayor.

Namun demikian banyak pasien PVP tidakmemberi kelainan fisik atau keluhan maka perlupemeriksaan laboratorium atau pemeriksaan khususuntuk menetapkan diagnosis PVP.11,12 Telah ditelitisekitar 21% pasien yang pada anamnesis danpemeriksaan fisis tidak ditemukan PVP namun denganpemeriksaan khusus seperti pemeriksaan Doppler,pencatatan volume denyut nadi (pletismografi) dantreadmill ternyata ditemukan PVP.13 Gejala dankeluhan biasanya berlangsung secara bertahap danperlahan-lahan biasanya 6 bulan sampai 2-3 tahun.

Klaudikasi intermiten adalah perasaan nyeri waktuberjalan kurang 100 meter yang dialami umumnyadi daerah betis dan nyeri akan berkurang bilaberhenti berjalan atau istirahat kurang lebih 10 menitmeskipun tidak duduk. Klaudikasi intermiten tidakdisertai kesemutan dan seandainya ada tidakmengganggu aktivitas sehari-hari. Berbeda dengankaludikasi intermiten , nyeri pada neuropati diabetiktimbul saat mulai berjalan dan tidak dapat diperbaikidengan berhenti berjalan akan tetapi harus duduk ataumembungkuk.

Neuropati baik neuropati otonom, maupunsensorik dan motorik dapat menyebabkan deformitasumum misalnya jari-jari kaki dan perubahan padatitik tekanan pada daerah metatarsal. Bila disertaidengan gangguan sensorik maka perubahan tekanantidak diketahui oleh pasien dan bila disertai neuropatiotonom maka aktivitas kelenjar minyak dan keringatmenurun atau hilang sehingga kulit kering dan mudahpecah dan timbul fissura.5

Nyeri iskemik waktu istirahat adalah nyeri tingkat3 berdasarkan kriteria Fontaine, nyeri yang timbulwalaupun dalam keadaan istirahat dan rasa nyeridirasakan lebih berat pada malam hari serta padaperabaan terasa dingin. Bila pasien PVP berbaringmaka nyeri terasa lebih berat dan akan berkurang bilaposisi duduk atau posisi kaki lebih rendah daribadan. Sebagian besar pasien memerlukan obatanalgetik untuk mengatasi nyerinya.12

Pada stadium lanjut terjadi lesi pada kulit sepertiulkus atau gangren. Ulkus timbul oleh karena lukaakibat berjalan atau penekanan sepatu atau kuku

60



dipotong terlalu dalam. Biasanya ulkus dan gangrentidak disertai nyeri karena iskemia saat istirahat tidakbegitu berat.12

Pemeriksaan dan Diagnosis PVP

Untuk memastikan adanya PVP diperlukan pemeriksaannoninvasif dan invasif. Pemeriksaan noninvasif meliputi2 parameter yang sering dipakai adalah:1. Ankle Blood Flow yaitu dengan mengukur aliran

darah pada pergelangan kaki dengan alatpletismograf. Besarnya aliran darah padapergelangan kaki diukur dengan manset 30-50mmHg setelah terjadi hiperemia reaktif.14

2. Ankle Pressure Index (API) adalah pemeriksaanmengukur tekanan darah sistolik pada pergelangankaki yang diukur dengan Doppler Ultrasonic Flowmeterdibagi dengan tekanan darah sistolik pada lengan.13

Dalam keadaan normal tekanan darah sistolikpergelangan kaki lebih tinggi atau sama dengantekanan darah sistolik di lengan atau API > 1. BilaAPI = 0,6-0,9 maka sudah terjadi stenosis moderatatau klaudikasi, sedang API < 0,6 menunjukkansudah ada stenosis berat atau nyeri waktu istirahat.

Pemeriksaan treadmill dengan sudut 10 derajat dankecepatan 3,5 km per jam merupakan pemeriksaanyang obyektif dapat memastikan adanya klaudikasi,namun pemeriksaan ini hanya terbatas pada pasientertentu saja.15 Kriteria yang dipakai adalahkemampuan berjalan maksimal (maximum walkingdistance), penurunan tekanan arteri distal 1 menitsetelah latihan berakhir melebihi 66% dan recoverytime lebih 15 menit. Tes treadmill dapat dilakukanpada semua derajat klaudikasi untuk memastikan danmenentukan beratnya klaudikasi. Tes treadmilldikerjakan sebelum diputuskan perlu tidaknyatindakan arteriografi atau revaskularisasi.

Pemeriksaan scanning ultrasound dupleks yangdikombinasikan dengan B-mode ultrasonography danpulsed doppler ultrasonography dikerjakan untukmemastikan secara anatomis letak gangguan PVPpada tungkai. Dengan cara ini dapat ditentukan areapenebalan tunika intima, pembentukan plaque dankalsifikasi. Color Doppler imaging mendeteksiabnormalitas blood-flow karena stenosis arteri.15

Pemeriksaan angiografi adalah pemeriksaan invasifyang hanya dikerjakan apabila pasien dipersiapkan

untuk operasi revaskularisasi atau angioplasti mengingatarteriografi selain invasif juga biayanya mahal.15

Pengobatan

Pengobatan PVP diabetik meliputi 3 kategori yaitu:1. Tindakan pencegahan untuk mencegah komplikasi

kardiovaskular seperti stroke dan infark miokardakut atau mati mendadak. Penelitian menunjukkaninsiden serangan kardiovaskular pada PVPkhususnya pasien dengan klaudikasi intermitenadalah 3-5% tergantung populasi yang ditelitisehingga tindakan pencegahan merupakan sasaranutama dalam pengobatan PVP diabetik.12

2. Pengobatan simtomatik adalah merupakan sasarankedua pengobatan PVP diabetik sesudah tindakanpencegahan khususnya menghilangkan keluhanklaudikasi intermiten yang sangat mengganggukualitas hidup. Di sini diperlukan rehabilitasi danpemberian obat vasoaktif.12

3. Selanjutnya sebagai sasaran ketiga pengobatanadalah pengobatan kuratif untuk memperbaiki lesiyang menyebabkan PVP. Di sini diperlukantindakan bedah atau angioplasti untuk mengatasiiskemia tungkai.

Sebagai langkah pertama pengobatan danpengelolaan PVP diabetik adalah pengendalian kadarglukosa puasa < 110 mg% dan kadar glukosa darah 2jam setelah makan 120-160 mg% serta kadar HbA1cdibawah nilai 7% sangat penting dan senantiasa dalampengawasan ketat.

Beberapa faktor risiko aterosklerosis lainnya sepertihipertensi harus diturunkan di bawah nilai 130 mmHgsistolik dan diastolik < 90 mmHg, kadar kolesterol LDLdi bawah 100 mg%, kolesterol HDL > 45 mg%,kolesterol total dan trigliserida < 200 mg% untukmencegah komplikasi kardiovaskular. Berat badanditurunkan bagi pasien DM gemuk. Rokok mutlakdihentikan. Pemberian obat antihipertensi sepertibetabloker merupakan kontraindikasi relatif oleh karenamenyebabkan refleks vasokonstriksi kutaneus diperifer.15 Pengobatan PVP tidak memperbaiki keluhanklaudikasi, namun demikian harus diatasi dan diobatiuntuk menurunkan morbiditas dan mortalitas penyakitkardiovaskular. Olahraga yang teratur dan terprogramdengan rehabilitasi jalan sangat dianjurkan untukmeningkatkan kemampuan berjalan maksimal. Pada

61



pasien klaudikasi intermiten yang hanya mampuberjalan 30-60 menit per hari maka latihan jalan sampaiterasa sakit dan dihentikan sementara sampai nyerihilang selanjutnya berjalan lagi dan ini dilakukanberulang-ulang. Diharapkan dengan cara ini terjadisirkulasi kolateral sehingga kemampuan jalan pasienbertambah. Bila diperlukan dapat dilakukanpemeriksaan EKG sebelum rehabilitasi jalan. Padapasien dengan nyeri waktu istirahat waktu malamhari, meninggikan tempat tidur di bagian kepala akanmeningkatkan dan memperbaiki perfusi selamapasien tidur karena efek gravitasi dari blood flow.12

Edukasi pasien merupakan faktor utama mencegahdan mengatasi PVP diabetik khususnya edukasi dalamperawatan kaki dapat menurunkan tindakan bedahamputasi kaki berupa inspeksi kaki regular setiap hari,memakai sepatu yang tidak terlalu sempit, caramemotong kuku dan kallus dan pemeriksaan secarateratur oleh podiatrist. Bila ditemukan tanda-tandainfeksi atau lesi lainnya di kaki maka pasien harussegera masuk rumah sakit dan diberikan antibiotik.

Bila dengan cara rehabilitasi jalan tidak berhasilmengurangi atau menghilangkan keluhan klaudikasidalam 3-6 bulan, maka diperlukan obat-obat vasoaktif.

Pemberian obat–obat untuk meningkatkan blood flowsehingga daerah iskemia menjadi berkurang antara lain obat-obat vasodilator, antivasoaktif dan antitrombosit.12 Obatvasodilator cenderung menyebabkan penurunan tekanansistemik sehingga dapat mengakibatkan kesukaranterjadinya kolateral vaskular atau “stealing effect”.12

Pengobatan dengan operasi seperti revaskularisasi ataupemasangan stent baru dikerjakan bila pengobatan denganobat-obat tidak memberi hasil memuaskan.13

Pemilihan obat tergantung pada keluhan dalam halini perhatikan klasifikasi Fontaine, beratnya lesivaskular dan pilihan pasien sendiri.13 Diyakini denganketiga metoda pengobatan yang diuraikan dapatmemperbaiki tidak hanya pada kualitas hidup pasienakan tetapi dapat pula memperbaiki prognosis.13

Pada saat ini obat antitrombotik sepertipentoxifylline dan cilostazol telah diterima oleh FDAuntuk pengobatan klaudikasi intermiten.11 Hal inidianggap logik karena pada DM didapatkan kenaikanagregasi trombosit. Obat seperti dipyridamole danaspirin ternyata tidak memberikan efek bermaknapada vaskular.12 Chelation therapy tidak dianjurkan.

Menurut cara kerjanya ada 6 golongan obatantitrombotik yang telah dirangkum yaitu obat-obat yang

meningkatkan cAMP, menekan AA, menekan trombin,menekan pengikatan adrenalin, dan menekan ADP.8

Naftidrofuril merupakan antivasokonstriktor akibatefek antagonistik pada serotonin dan menurunkanserotonin sehingga efek proliferasi pada sel-sel otot polosmenurun serta menurunkan vasospasme pada pembuluhdarah yang aterosklerotik dan terakhir berguna padapasien yang mengalami rekonstruksi vaskular.10 Obatini telah meluas dipakai di Eropa dengan hasil yangcukup memuaskan.

Kerja obat naftidrofuril secara in vitro dan in vivoadalah merupakan inhibitor agregasi trombosit yangkuat yang diinduksi oleh substansi agregator fisiologisseperti Adenosin DiPhosphat (ADP), kolagen, epinefrin,Platelets Activating Factor (PAF), Thromboxane A2(TxA2). Meskipun obat ini dilaporkan tidak mempunyaiefek vasodilatasi perifer tetapi obat tersebutdilaporkan mempunyai efek untuk meningkatkanaliran darah dan keamanannya telah dibuktikan cukuptinggi dengan beberapa penelitian farmakologi dantoksikologi secara umum. Selain itu naftidrofurilmemperbaiki tanda-tanda klinis oklusi arteri kronis,dapat pula mengurangi ukuran lesi karena iskemikdan mengurangi rasa nyeri saat istirahat.14

Pada tingkat metabolik naftidrofuril memperbaikimetabolisme glukosa aerobik dengan mengaktifkanenzim suksinat dehidrogenase dan siklus Krebs.15,16

Dengan demikian daerah iskemia akan menjadiberkurang. Disamping itu ditingkat vaskularnaftidrofuril memperbaiki suplai darah sertakerusakan iskemik pada dinding pembuluh darahdengan menghambat reseptor 5–HT2 secara spesifik.16

Sifat yang terakhir ini memungkinkan inhibisiterhadap efek-efek merusak dari serotonin pada lokasicedera vaskular tanpa mempengaruhi sirkulasi umum.Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa naftidrofurildapat dianggap sebagai antivasokonstriktor akan tetapibukan sebagai vasodilator sebagaimana didugasebelumnya.16

Pada tingkat jaringan naftidrofuril meningkatkanpotensi energi sel sehingga berperan dalammempertahankan metabolisme glukosa secaraaerobik; hal ini memungkinkan terpeliharanya fungsisel dalam kondisi iskemia lokal.16

Efek naftidrofuril pada penyakit vaskular periferterutama dalam hal keluhan dan simtom seperti nyeripada istirahat telah terbukti efektif dibanding denganobat analgesik yang kuat dengan memberi perbaikan


62


keluhan lokal dan keluhan umum selama jangkawaktu yang ditentukan.17 Efek ini terlihat daripenelitian multisenter di 40 rumah sakit.17 Efeknaftidrofuril telah dikenal sebagai antagonis S2spesifik, namun efeknya pada metabolisme selkhususnya pada sel yang iskemik belum diketahuidengan pasti.15 Efek naftidrofuril terhadap sel–selendotel terlihat pada uji klinis efektif dalammelindungi kelangsungan hidup sel endotelial darikeadaan kekurangan oksigen maupun dari kematianakibat hipoksia dengan meningkatkan cadangan ATPdan menurunkan kadar asam laktat.17

Penelitian Heyder terhadap 25 kasus oklusi kronikarteri pada ekstremitas yang berumur 47-80 tahundiberikan naftidrofuril 3x200 mg per hari selama 4minggu pengobatan, menunjukkan “Ankle Blood Flow”(ABF) meningkat secara bermakna pada tungkai yangterkena dan keluhan menurun secara bermakna padaakhir penelitian.14 Dapat disimpulkan naftidrofurilmemberi keuntungan bermakna pada efekhemodinamik oklusi kronik arteri di ekstremitas.14

Penelitian sebelumnya oleh Adhoute dkk (1986),melaporkan 186 selama 6 bulan penelitian padapasien-pasien yang menderita klaudikasi intermiten(Stadium II dari Fontaine) diberikan naftidrofuril3x200 mg dan dibandingkan dengan plasebo. Hasilakhir menunjukkan adanya perbaikan yang signifikanpada kemampuan jalan maksimal pasien yangmendapat naftidrofuril (meningkat 94%) dibandingdengan plasebo. Hasil ini menunjukkan bahwanaftidrofuril merupakan pengobatan farmakolologi yangbaik pada pasien-pasien dengan PVP (Fontaine II).19

Akhirnya Spengel dkk. meneliti kualitas hiduppasien yang mendapat naftidrofuril dengan memakaikuesioner CLAU-S menemukan adanya perbaikankualitas hidup secara bermakna pada pasien klaudikasiintermiten yang mendapat naftidrofuril dibandingdengan plasebo.20

Pentoxifylline adalah suatu metil xantin yangmempunyai efek sebagai obat vasoaktif yangmempunyai efek terapeutik pada gangguan viskositas,deformabilitas eritrosit, agregasi platelet dangangguan kadar fibrinogen plasma. Kesemuanya iniakan berakibat pembentukan trombus danmemperbaiki perfusi sirkulasi mikrovaskular. Berbagaiuji klinis dengan pentoxifylline telah memperlihatkanperbaikan baik pada keluhan klinis dan parameterlaboratorium pada PVP diabetik. Efek klinis pentoxifylline

pada 90 pasien diantaranya 32 pasien DM dengan PVPdengan Fontaine stadium III dan IV yang sebelumnyatidak berespon dengan obat-obat vasodilator danantikoagulan sebelumnya. Efek klinis dilihat setelah 3-6bulan terapi, hasilnya 63% mengalami perbaikan komplitpada nyeri istirahat, 16% mengalami perbaikan dan 21%sisanya tidak mengalami perbaikan. Tidak ditemukanperbedaan respon secara keseluruhan antara pasien DMdan non-DM dan tidak ada pengaruh pada kontrolmetabolik pada pasien DM.21

Dosis pentoxifylline yang direkomendasikanadalah 3x400 mg peroral, efeknya mulai nampaksetelah 2-4 minggu pengobatan dan dilanjutkansampai 8 minggu. Pemberian pentoxifylline secaraintravena dengan dosis 200- 300 mg diberikan secarainfus sampai dosis total 1.200 mg per hari. Efeksamping umumnya jarang dan dapat ditolerir pasiendan bila terjadi efek samping seperti gangguangastrointestinal dan gangguan sistem saraf sentralmaka dosis dapat diturunkan sampai 400 mg 2 kali perhari dan apabila efek samping masih ada makapemberian pentoxifylline sebaiknya dihentikan.21

Pemberian pentoxifylline selamanya dipertimbangkanpada pasien pasien yang sakit berat yang memerlukanamputasi tungkai, namun ada kontra indikasi operasi.Dengan pentoxifylline kualitas hidup pasien diperbaikidan menurunkan lamanya rawat nginap di RumahSakit serta menurunkan angka prosedur operasi.21

Cilostazol adalah suatu antitrombotik yang barumemiliki efek anti agregasi platelet serta efek vasodilatasidan sebagaimana dengan pentoxifylline telah diterimadan direkomendasi oleh FDA. Cilostazol merupakansenyawa pospodiestrase III inhibitor yaitu derivatquinolnone yang menekan pospodiestrase III(PDE-III).Selain itu cilostazol menurunkan proloferasi vaskularsel otot polos pada in vitro, meningkatkan aliran darahdi tungkai dengan meningkatnya API, memperbaikiprofil lipid dengan menurunkan trigliserid danmeningkatkan kolesterol HDL. Dosis standar yangdiberikan ialah 50-100 mg diberikan 2 kali perhari.22

Efek samping cilostazol dapat berupa sakit kepala,palpitasi dan gangguan defakasi. Kesemuanya hanyabersifat sementara dan dapat ditolerir pasien.Kontraindikasi cilostazol adalah pasien payah jantungberat dan aritmia, hal ini disebabkan penghambatanPDE-III memberi efek takikardia akan meningkatkanmortalitas penyakit jantung dan menurunkan survivalpasien dengan payah jantung kongestif kelas III- IV.22


63


Pengobatan dengan buflomedil pada PVP padasatu uji klinis memperlihatkan adanya perbaikanbermakna pada kemampuan berjalan maksimal dankemampuan jalan tanpa nyeri setelah 3 bulan dengandosis 600 mg perhari. Namun hasil-hasil dari studilain tidak memperlihatkan adanya perbaikan.24 Obatlainnya seperti cimarizine, cyclondelate, inositol nicotinate,nicergoline, cetredil teribedil, ifenprodil dan ginkgo bilobakeefektifan pada PVP belum diketahui dengan pasti.24

Pengobatan hormonal dan gen pada PVP masih dalamtaraf penelitian yaitu memakai fibroblast growth factor untukmerangsang timbulnya pembuluh darah baru.23

Pemberian folat, B6 dan B12 hanya dirokemendasikanbagi pasien PVP disertai dengan hiperhomosisteinemia(> 100 umol/l) dan hiperhomosisteinemia moderat.24

Aspirin dan penyekat Ca dapat digunakan akan tetapiefeknya masih diragukan pada PVP diabetik sedangterapi chelation tidak dianjurkan.

Tindakan bedah dan prosedur revaskularisasi padaPVP diabetik biasanya kurang memadai karena padaPVP diabetik gangguan pembuluh darah biasanyamultipel dan multisegmental disamping mengenaijuga pembuluh darah kecil.

Daftar Pustaka1. Steer HW, Cuckle HS, Franklin PM, et al. The influence

of diabetes mellitus upon peripheral vasculardisease. Surg., Gyn. & Obst. 1983;157: 64-71

2. LoGerfo FW, Gibbons GW. Vascular disease of the lowerextremities in diabetes mellitus: etiology andmanagement. In: Josli’s. Diabetes Mellitus. 13th ed. Lea& Febiger Philadelphia A Waverly Company;1994.p.970–5

3. ShawKM. Macrovascular disease in diabetes indiabetic complications. In: KM Shaw, Editors. JohnWiley & Sons Chichester; 1996. p.179-206

4. Puruhito. Diabetes mellitus dan penyakit vaskularperifer. In: Askandar T, Hendromartono, Ari S, HansT, Agung P, editor. Naskah lengkap Konas IIIPERSADI 14-16 Oktober 1995. p.81-92

5. LoGerfo FW, Gibbons GW. Vascular disease of thelower extremities in diabetes mellitus. In: BrownleeM, King GL, editor. Endocrinology and MetabolismClinics of North America. Chronic Complicationsof Diabetes. Vol.25. WB Saunders Comp:Philadelphia; 1996.p.439-46

6. Foster DW. Diabetes mellitus. In: Isselbacher KJ,Braunwald E, Wilson JD, et al, editor. Harrison’sPrinciples of Internal Medicine. 13th ed. Vol.2.McGraw-Hill: New York; 1994.p.1994

7. Barnett AH. Diabetes and the vascular system. Anoverview of diabetes and vascular disease. AstraZeneca 1998. p. 3-8

8. Askandar Tjokroprawiro. Antithrombotic agents indiabetes mellitus. In: Sumual AR, Pandelaki K, MoeisET, Lukito B, editor. Naskah Lengkap SimposiumDiabetes Melitus Era Milenium Baru. Manado 5Agustus 2000. Diterbitkan oleh Fak KedokteranUniversitas Sam Ratulangi Manado; 2000.p.69-83

9. Wiernsperger NF. Serotonin, 5-HT2 receptors &receptor blocks by naftidrofuryl. J CardiovascPharmacol 1994; 23(suppl.3) :S37-S43

10. London Praxilene Forum. Detection and evolution ofpolyvascular disease: can we help ? Praxilenehighlights. 1995:Thursday, April 6th.

11. Barradel LB, Brogden RN. Oral naftidrofuryl: A reviewof its pharmacology and therapeutic use in themanagement of peripheral occlusive arterialdisease. Drug & Aging; 1996:8(4):299-322

12. Levin ME, Sicard GA. Peripheral vascular disease inthe person with diabetes. In: Rifkin H, Porte D, etal, editors. Diabetes Mellitus. Theory and Practice.4th ed. Elsevier: New York; 1990.p.768–91

13. Verhaeghe R, Bounameaux HM. Peripheral arterialdiseases: atherosclerosis and coronary arteryDisease. In: V Fuster, R Ross, EJ Topol, editors..Lippincott-Raven Publ: Philadelphia; 1996.p.1643-61

14. Matsuo H. The management of patients with peripheralvascular occlusive disease (PVD). In: Adam JM, SanusiH, Tendean P, Laurence GS, Aman B, editors.Kumpulan Naskah Lengkap Konas IV PERKENI.Makassar 16-19 November 1997.p.68

15. Beard JD. ABC of arterial and venous disease. Chroniclower limb ischemia. BMJ 2000; 320:854-7

16. Heyder F. Hemodynamic effects”naftidrofuryl“ inperipheral occlusive arterial disease. Di presentesasikanpada KOPAPDI di Surabaya pada 5–8 Agustus 2000

17. Meel SE, Preece LE, Walker WF. The usefulness ofnaftidrofuryl in severe peripheral ischemia. Asymptomatic assessment using linear analoguescales. Angiology 1982; 33:625-34

18. Michiels C, Arnould T, Janssens D, et al. Effects ofnaftidrofuryl on hypoxia-induced activation andmortality of human endothelial cells. The J. ofPharma. and Exp. Therap. 1993; 267:904-11

19. Adhoute G, et al. Naftidrofuryl in chronic arterialdisease: Result of six month controlled multicenterstudy using naftidrofuryl tablets 200 mg. The J ofVasc Dis. 1986; 37:160-7

20. Spengel F, Clement D, Boccalon H. et al. Finding of thenaftidrofuryl in quality of life (NIQOL) Europeanstudy program. Angiology 2002; 21:20-7

21. Scientific Communications Int.Ltd. Diabetic VascularOcclusive Disease.1995:1-12

22. Cilostazol Drug Information. Center for drugsevaluation and research.US food and Drugadministration. Available at: http:/www.fdagov/cder/news/cilostazol.Accessed juli 13,2000

23. Merck Manual. Peripheral Vascular Disorders 2002; 7:40-624. Report from the AMIS-2 Group. The place of vasoactive

drugs in the management of intermittentclaudication. La Presse Medicale2001;30:745-53


64

diabetic foot

Documents