1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Pengobatan herbal oleh masyarakat saat ini berkembang seiring dengan

kecenderungan terjadinya pergeseran pola penyakit di Indonesia, dari pola infeksi

menjadi pola penyakit degeneratif. Penyakit degeneratif merupakan penyakit

kronik menahun yang banyak mempengaruhi kualitas hidup dan produktivitas

seseorang. Penyakit degeneratif kronik diantaranya adalah penyakit

kardiovaskuler, diabetes, dan kegemukan. Kontributor utama terjadinya penyakit

kronik degeneratif adalah pola hidup yang tidak sehat antara lain kebiasaan

merokok, minum alkohol, pola makan, obesitas, aktivitas fisik yang kurang, stres,

dan pencemaran lingkungan (Handajani et al., 2009).

Salah satu penyakit degeneratif yang terus mengalami peningkatan jumlah

penderita adalah diabetes. Berdasarkan definisi World Health Organization

(WHO) diabetes adalah suatu penyakit gangguan metabolik yang terjadi jika

organ pankreas tidak mampu menghasilkan insulin dalam jumlah yang cukup atau

ketika tubuh tidak mampu menggunakan insulin yang dihasilkan sehingga

berimbas pada terjadinya kenaikan kadar glukosa dalam darah (WHO, 1999).

Berdasarkan data statistik terakhir dari International Diabetes Federation (IDF),

jumlah penderita diabetes di Indonesia pada tahun 2012 mencapai 7.551.000

orang dan akan mengalami peningkatan hingga mencapai 21.257.000 orang pada

tahun 2030. Hal tersebut menempatkan peringkat Indonesia

2

menjadi salah satu dari sepuluh negara di dunia dengan jumlah kasus diabetes

terbanyak (Anonim, 2012b).

Beberapa industri farmasi di Indonesia kini mulai banyak mengembangkan

formulasi obat antidiabetes, baik obat-obat kimia maupun bahan alam. DLBS3233

merupakan salah satu antidiabetes dari bahan alam berupa ekstrak herbal

kombinasi yang diproduksi oleh PT. Dexa Medica Indonesia. DLBS3233 ini

mengandung kombinasi dari ekstrak daun bungur dan batang kayu manis.

Kombinasi tersebut akan memiliki efek antidiabetes yang saling menguatkan

karena dapat meningkatkan sensitivitas insulin terhadap reseptornya secara

biokimia melalui aktivasi terhadap ekspresi gen Glut-4, PPAR, dan beberapa

protein lain (Tjandrawinata et al., 2011).

Masyarakat Filipina telah lama menggunakan bungur sebagai pengobatan

tradisional untuk mengatasi diabetes dan gangguan ginjal (Klein et al., 2007).

Selain antidiabetes, ekstrak daun bungur memiliki khasiat sebagai antiobesitas dan

antioksidan (Vijaykumar et al., 2006). Komponen senyawa aktif yang telah

teridentifikasi pada ekstrak daun bungur meliputi asam korosolat, ellagitanin, dan

lagerstroemin (Hayashi et al., 2002). Klein et al. (2007) menyimpulkan bahwa

aktivitas antidiabetes yang lebih poten dimiliki oleh gallotanin. Molekul tanin

tersebut beraksi langsung seperti insulin (insulin like) yang bertanggung jawab

dalam proses stimulasi aktivitas perpindahan glukosa dari darah ke jaringan pada

penderita diabetes tipe 2.

Ekstrak batang kayu manis juga memiliki potensi sebagai antidiabetes serta

mengandung beberapa senyawa aktif seperti sinamaldehida, eugenol, asam

3

sinamat, dan minyak atsiri. Batang kayu manis mengandung 65 hingga 80%

sinamaldehida dan 5 hingga 10% eugenol (Vangalapati et al., 2012). Ekstrak kayu

manis memiliki aktivitas sebagai terapi prediabetes dan diabetes tipe 2 karena

memiliki kemampuan tinggi dalam meningkatkan jumlah protein yang terlibat

dalam aktivasi insulin secara seluler, transpor glukosa ke dalam sel, dan respon

antiinflamasi atau antiangiogenesis (Cao et al., 2008).

Sinamaldehida merupakan komponen senyawa aktif dari batang kayu manis

yang bertanggung jawab pada efek antihiperglikemia (Babu et al., 2007).

Sinamaldehida yang masuk ke dalam tubuh akan dioksidasi membentuk asam

sinamat dan akan diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk metabolit polarnya,

antara lain asam sinamat, sinamoilglisin, dan asam benzoat (Friedman & Mai,

1931). Hal tersebut menuntut perlunya dilakukan uji toksisitas subkronis pada

kombinasi ekstrak daun bungur dan batang kayu manis ini, khususnya berkaitan

dengan kajian fungsi ginjal. Uji toksisitas subkronis ini dilakukan mengingat

penggunaan obat antidiabetes umumnya memerlukan waktu yang relatif lama,

bahkan mungkin seumur hidup penderita. Selain itu, uji toksisitas subkronis ini

perlu dilakukan untuk mengidentifikasi lebih jauh paparan toksikan dari berbagai

macam komponen senyawa aktif bahan uji terutama pada ginjal sebagai organ

ekskresi utama.

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian pada latar belakang, maka dapat dirumuskan beberapa

permasalahan dalam penelitian ini:

4

1. Bagaimanakah gejala klinis dan sifat efek toksik yang ditimbulkan akibat

pemejanan kombinasi ekstrak daun bungur dan batang kayu manis secara

berulang selama 90 hari pada tikus jantan dan betina galur Wistar?

2. Bagaimanakah pengaruh pemejanan kombinasi ekstrak daun bungur dan

batang kayu manis secara berulang terhadap fungsi ginjal selama masa

perlakuan (hari ke-90) dan reversibilitas (hari ke-104) dilihat dari

histopatologis ginjal, urinalisis, dan kimia darah?

C. Tujuan Penelitian

1. Mengetahui gejala klinis dan sifat efek toksik yang ditimbulkan akibat

pemejanan kombinasi ekstrak daun bungur dan batang kayu manis secara

berulang selama 90 hari pada tikus jantan dan betina galur Wistar.

2. Mengetahui pengaruh pemejanan kombinasi ekstrak daun bungur dan batang

kayu manis secara berulang terhadap fungsi ginjal selama masa perlakuan (hari

ke-90) dan reversibilitas (hari ke-104) dilihat dari histopatologis ginjal,

urinalisis, dan kimia darah.

D. Manfaat Penelitian

1. Penelitian ini diharapkan dapat bermanfaat bagi pengembangan ilmu

kefarmasian khususnya pada bidang uji praklinik, ilmu kedokteran, dan

pengetahuan tentang uji ketoksikan subkronis.

2. Sebagai sarana pemberian informasi bagi dinas kesehatan, BPOM, perusahaan

industri obat, dan bagi konsumen pengguna obat untuk mengetahui batas

5

keamanan kombinasi ekstrak daun bungur dan batang kayu manis pada

penggunaannya untuk manusia.

3. Sebagai bahan informasi dan tambahan masukan untuk percobaan selanjutnya

dalam meneliti masalah toksisitas subkronis dari kombinasi ekstrak daun

bungur dan batang kayu manis ini.

E. Tinjauan Pustaka

1. Toksikologi

a. Definisi Toksikologi

Toksikologi merupakan cabang ilmu yang memiliki takrif bermacam-

macam dan berkembang seiring waktu. Pada masa awal perkembangannya,

toksikologi didefinisikan sebagai ilmu tentang racun. Racun sendiri menurut

Hodgson (2004) memiliki arti semua senyawa yang menimbulkan efek

berbahaya jika diberikan pada makhluk hidup, baik secara sengaja maupun

tidak sengaja.

Perkembangan toksikologi sendiri berawal ketika Paracelcus (1493-

1541) menyatakan bahwa semua senyawa adalah racun; tidak ada satu pun

yang bukan racun. Takaran (dosis) tepatlah yang membedakan antara racun

dan obat (Doull & Bruce, 1986). Pernyataan ini mengarah pada

perkembangan toksikologi modern yaitu toksikologi berkembang menjadi

ilmu yang mempelajari pengaruh kuantitatif zat kimia atas sistem biologi,

yang pusat perhatiannya terletak pada aksi berbahaya zat kimia itu (Donatus,

2001).

6

Toksikologi pada abad ini, yaitu pada tahun 1900-an hingga sekarang

telah banyak mengalami perluasan pengetahuan seiring dengan

perkembangan cabang ilmu lain yang terkait seperti biologi, kimia,

matematika, dan fisika. Toksikologi pada tahun 1975 hingga kini lebih

banyak diaplikasikan untuk evaluasi batas keamanan dan risiko

keberbahayaan suatu senyawa (Gallo, 2008).

b. Asas Umum Toksikologi

Berdasarkan atas alur peristiwa timbulnya efek toksik, maka ada

empat asas utama yang perlu dipahami dalam mempelajari toksikologi.

Empat asas tersebut meliputi kondisi pemejanan dan kondisi makhluk hidup,

mekanisme aksi, wujud, dan sifat efek toksik atau pengaruh berbahaya

racun. Empat asas itulah yang merupakan makna langsung yang tersirat

dalam takrif toksikologi (Donatus, 2001).

Kondisi pemejanan adalah semua faktor yang menentukan

keberadaan racun di tempat aksi tertentu dan akan mempengaruhi jumlah

serta lama tinggal racun tersebut di dalam tubuh, diantaranya adalah jenis

pemejanan (akut, subkronis atau kronis), jalur pemejanan (intravena,

inhalasi, intraperitoneal, subkutan, transdermal, dan oral), saat pemejanan

(blastogenesis, organogenesis atau pematangan), dan takaran pemejanan

(normal atau tak normal). Sedangkan kondisi makhluk hidup akan

mempengaruhi keefektivan antaraksi zat beracun dengan sel sasaran.

Kondisi tersebut meliputi kondisi fisiologis yaitu bobot badan, umur, jenis

kelamin, suhu tubuh, kecepatan pengosongan lambung, kecepatan aliran

7

darah, genetika, dan lain-lain serta kondisi patologis seperti penyakit saluran

cerna, penyakit kardiovaskuler, penyakit hati, ginjal, dan lain-lain.

Mekanisme aksi zat toksik di dalam tubuh dibagi menjadi mekanisme

luka intrasel atau langsung yang berkaitan dengan membran, DNA, dan

produksi energi serta mekanisme luka ekstrasel atau tak langsung yang

berkaitan dengan gangguan metabolisme basal dan pengaturan aktivitas sel.

Berkaitan dengan wujudnya, maka efek toksik didasarkan pada perubahan

struktural, fungsional, dan biokimia. Berdasarkan sifatnya, efek toksik

terbagi atas terbalikkan (reversible) dan tak terbalikkan (irreversible).

Pemahaman tentang kondisi pemejanan dan kondisi makhluk hidup

akan mempermudah dalam menghayati aneka ragam faktor yang dapat

mempengaruhi ketoksikan suatu senyawa. Pemahaman tentang mekanisme

aksi akan mempermudah dalam menghayati penyebab timbulnya efek

toksik. Pemahaman tentang wujud dan sifat efek toksik mempermudah

dalam menghayati respon tubuh terhadap ketoksikan suatu senyawa dan

tolok ukur kualitatifnya. Tolok ukur kuantitatif ketoksikan suatu senyawa

dapat dengan mudah dihayati dengan memahami kekerabatan (hubungan

erat) antara kondisi pemejanan dan wujud efek toksik (Donatus,2001).

c. Uji Toksikologi

Uji toksikologi merupakan salah satu bagian dari uji praklinik yang

dapat diterapkan baik pada senyawa biologi maupun senyawa obat. Uji ini

harus dilakukan sebelum senyawa obat dipasarkan dan digunakan pada

manusia. Uji toksikologi dapat dilakukan menggunakan beberapa hewan uji

8

seperti tikus, marmot, mencit, atau hewan mamalia lain yang lebih besar.

Pemilihan hewan uji didasarkan pada metode percobaan dan protokol

terkait, seperti target organ spesifik yang akan diamati. Hasil uji toksikologi

pada hewan percobaan akan menggambarkan potensi ketoksikan senyawa

uji terhadap hewan tersebut yang dapat dijadikan prediksi ketoksikan yang

mungkin terjadi jika senyawa uji diaplikasikan pada manusia (Barile, 2007).

Uji toksikologi dapat dibagi menjadi dua, yakni uji ketoksikan tak

khas dan uji ketoksikan khas. Uji ketoksikan tak khas adalah uji toksikologi

untuk mengevaluasi secara keseluruhan atau spektrum efek toksik suatu

senyawa pada aneka ragam jenis hewan uji. Termasuk dalam uji ketoksikan

tak khas ini adalah uji ketoksikan akut, subkronis, dan kronis. Uji ketoksikan

khas adalah uji toksikologi untuk mengevaluasi secara rinci efek yang khas

sesuatu senyawa atas fungsi organ atau kelenjar tertentu pada aneka ragam

hewan uji. Termasuk uji ketoksikan khas ini adalah uji potensiasi,

kekarsinogenikan, kemutagenikan, reproduksi (uji kesuburan, uji

keteratogenikan, uji prenatal dan paska natal), uji kulit dan mata, dan uji

perilaku (Loomis, 1978).

2. Uji Ketoksikan Subkronis

Uji ketoksikan subkronis termasuk golongan uji ketoksikan tak khas yaitu

uji toksikologi yang dirancang untuk mengevaluasi keseluruhan atau spektrum

efek toksik suatu senyawa pada aneka ragam jenis hewan uji (Loomis, 1978).

Uji toksisitas subkronis atau bisa juga disebut subakut adalah uji ketoksikan

suatu senyawa yang diberikan dengan dosis berulang pada hewan uji tertentu,

9

selama kurang dari tiga bulan. Uji ini ditujukan untuk mengungkapkan spektrum

efek toksik yang terjadi serta untuk memperlihatkan apakah spektrum efek toksik

itu berkaitan dengan takaran dosis (Donatus, 2001).

Uji ketoksikan subkronis dilakukan dengan pemejanan senyawa uji secara

subkronis, yaitu dengan durasi antara pemejanan akut dan kronis. Pada dasarnya

pemejanan ini dapat dilakukan secara berulang selama 1 hingga 3 bulan (Barile,

2007). Uji ketoksikan subkronis dapat dilakukan dengan durasi bervariasi, namun

pada umumnya uji ketoksikan ini dilakukan selama 90 hari (Eaton & Gilbert,

2008).

Menurut Eaton & Gilbert (2008), tujuan utama dari aplikasi uji ketoksikan

subkronik adalah mengestimasi kisaran dosis yang tidak menimbulkan efek toksik

atau sering disebut NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) dan

mengidentifikasi lebih jauh target organ spesifik yang mungkin terkena efek

toksik akibat pemejanan berulang. Tujuan lain dari uji toksisitas subkronis ini

adalah mengungkap spektrum efek toksik senyawa uji, mengevaluasi hubungan

dosis pemejanan dengan respon toksik, dan memungkinkan terliputnya

mekanisme serta efek toksik yang munculnya lambat dan tidak terliput pada uji

ketoksikan akut (Barile, 2007).

Hasil uji ketoksikan subkronis akan memberikan informasi tentang efek

utama senyawa uji dan organ sasaran yang dipengaruhinya serta perkembangan

efek toksik yang lambat berkaitan dengan takaran yang tidak teramati pada uji

ketoksikan akut, kekerabatan antara senyawa dalam darah dan jaringan terhadap

perkembangan luka toksik, dan keterbalikan (reversibilitas) efek toksik.

10

Selanjutnya, hasil uji ketoksikan subkronis ini dapat digunakan untuk merancang

uji ketoksikan kronis (Loomis, 1978).

3. Uji Ketoksikan Subkronis Metode OECD 408

OECD (Organization for Economic Co-Operation and Development)

adalah sebuah lembaga multinasional yang bekerjasama di bidang ekonomi dan

pembangunan internasional. OECD secara bertahap dan melalui proses revisi

secara periodik telah menghasilkan guideline OECD untuk prosedur penelitian.

Guideline OECD ditujukan untuk terbentuknya sebuah standar operasional

prosedur dalam sebuah penelitian. Dengan adanya guideline yang terstandar maka

hasil-hasil penelitian dari berbagai negara dapat dikumpulkan dan dibahas dalam

kongres internasional OECD sehingga data-data yang didapat dari penelitian

dapat digunakan untuk mendapatkan informasi baru ataupun tambahan untuk

revisi data sebelumnya. OECD menjadi banyak dikenal karena berbagai publikasi

dan statistiknya (Anonim, 2008).

Guideline OECD 408 menjelaskan secara spesifik mengenai tatalaksana

prosedur uji ketoksikan subkronis pemberian dosis 90 hari secara berulang pada

tikus yang dapat dipakai sebagai acuan metode penelitian uji ketoksikan, termasuk

sebagai acuan peneliti dalam melaksanakan penelitian ini. Guideline OECD 408

ini dilakukan revisi terbaru pada 21 September 1998 dan memuat informasi yang

lebih spesifik berkaitan dengan hewan uji yang digunakan dalam penelitian

ketoksikan subkronis dibandingkan metode uji ketoksikan sebelumnya (Anonim,

2012a).

11

4. Histopatologis Ginjal

Ginjal merupakan salah satu organ penting yang berperan dalam menjaga

homeostasis tubuh. Ginjal memiliki kemampuan utama untuk mengeluarkan

sampah metabolit dari dalam tubuh bersama urin yang melibatkan tiga proses

penting, yaitu filtrasi, absorbsi, dan sekresi. Perannya dalam menjaga homeostasis

tubuh juga didasarkan pada kemampuannya mengatur volume cairan ekstrasel,

komposisi elektrolit, dan keseimbangan asam basa tubuh. Selain itu, ginjal

berperan dalam produksi renin, suatu hormon yang membantu pengaturan tekanan

darah, serta eritropoetin yaitu hormon yang membantu pembentukan eritrosit atau

sel darah merah. Ginjal juga berperan dalam aktivasi vitamin D yang berguna

sebagai growth factor (Junqueira & Carneiro, 2005).

Ginjal tikus secara langsung berhubungan dengan ureter atau saluran urin

dan terdiri dari satu papila (unipapillate) dengan hanya satu calyx. Berat ginjal

kiri tikus sekitar 0,7-2,0 gram per 200-300 gram bobot badan. Bentuk tubulus

proksimal dari berbagai macam hewan pengerat berbeda-beda. Ureter tikus

membentang melalui sinus renal membentuk renal pelvis (rongga ginjal). Tubulus

kolektivus (saluran pengumpul) melalui pelvis lalu ke ureter akan membawa

sampah metabolit dalam urin untuk disimpan dalam kandung kemih sebelum

akhirnya dibuang ke luar tubuh melalui uretra (Suckow et al., 2005).

Melalui pengamatan gross patologi, manusia dan mamalia memiliki

sepasang ginjal yang masing-masing tersusun atas tiga bagian utama, yaitu

korteks (kulit ginjal), medula, dan papila. Aliran darah yang menuju ginjal akan

masuk ke bagian korteks ginjal sekitar 90%. Hal ini menyebabkan tingginya

12

peluang pada bagian korteks untuk berikatan dengan senyawa racun atau toksikan

yang mungkin terbawa bersama aliran darah tersebut (Schnellmann, 2008).

Selain liver, renal merupakan organ penting lain yang sering menjadi imbas

terpaparnya suatu xenobiotik. Toksikan ini biasanya akan mengenai renal papila,

medula, korteks, dan glomerulus serta menyebabkan beberapa perubahan pada

fungsi ginjal. Pada tikus, ginjal merupakan suatu organ yang berfungsi lebih dulu

sejak lahir, khususnya ketika tikus diberi asupan makan dan minum secukupnya

(Keenan et al., 1997).

Kerusakan ginjal akibat paparan zat toksik terdiri atas tiga patofisiologi

penting, yaitu terjadinya gagal ginjal akut, kegagalan adaptasi ginjal terhadap

adanya toksikan, dan gagal ginjal kronik. Pemeriksaan histopatologis ginjal

berguna untuk melihat ada tidaknya kerusakan organ pada tingkat seluler yang

tidak terlihat bila hanya diamati secara makroskopik. Hasil pemeriksaan ini

selanjutnya digunakan untuk menentukan spektrum efek toksik pada ginjal hewan

percobaan setelah pemejanan senyawa uji (Schnellmann, 2008).

5. Parameter Urin

Parameter urin dalam penelitian ini meliputi pemeriksaan fisik sederhana

dan pemeriksaan kimia urin. Parameter makroskopik urin yang diamati adalah

warna, pH, dan endapan atau bercak darah, sedangkan kimia urin yang dianalisis

adalah ada tidaknya glukosa dan bilirubin dalam urin. Semakin tinggi

konsentrasinya, umumnya warna urin akan semakin pekat. Pada umumnya urin

yang pucat memiliki berat jenis rendah, sedangkan urin yang gelap memiliki berat

13

jenis yang tinggi. Urin yang berwarna bisa timbul pada penyakit tertentu atau

pada gangguan metabolisme, juga setelah pemakaian obat-obatan tertentu (Baron,

1982).

Pada kondisi normal, urin akan bersifat asam dengan kisaran pH sekitar

5,5-8,0. Diet sayuran dan tumbuhan menyebabkan kecenderungan urin bersifat

alkali. pH urin pada penyakit tertentu dapat mencerminkan kondisi asam basa

plasma dan fungsi tubulus ginjal (Baron, 1982). Adanya infeksi bakteri pada

saluran urin akan menyebabkan urin bersifat sangat alkali. Urin yang normal tidak

mengandung endapan. Endapan yang terdapat di urin biasanya berupa endapan

protein, glukosa (pada kondisi diabetes), kristal batu ginjal, atau darah. Pada

analisis kimia, urin yang normal umumnya tidak mengandung glukosa atau

protein tertentu. Urin yang mengandung glukosa dan bilirubin dapat menjadi

penanda adanya gangguan pada tubulus proksimal sehingga umumnya diperlukan

monitoring khusus (Suckow et al., 2005).

Pemeriksaan kimia urin ini menjadi salah satu uji yang dilakukan untuk

menilai fungsi ginjal. Pengamatan parameter urin berguna untuk menilai apakah

senyawa uji yang dipejankan memiliki efek toksik pada saluran ekskresi urin yang

salah satunya ditandai dengan perubahan urin pada pengamatan makroskopik

maupun pemeriksaan kimianya (Schnellmann, 2008).

6. Kimia Darah

a. Elektrolit

Penilaian fungsi ginjal dapat dilakukan dengan pemeriksaan kimia

serum, di samping pemeriksaan kimia urin. Ginjal berfungsi mengatur

14

keseimbangan elektrolit dalam tubuh sehingga ketidaknormalan kadar

elektrolit serum bisa mengindikasikan adanya gangguan ginjal. Elektrolit

berupa mineral darah yang membawa muatan ion dalam tubuh. Pada

umumnya, elektrolit tubuh terdiri atas kalsium, klorida, magnesium, fosfor,

natrium, dan kalium. Elektrolit berperan dalam berbagai aktivitas penting

tubuh, termasuk menandai jumlah cairan dalam tubuh, mengatur keasaman

pH darah, dan mengatur kontraksi otot (Dugdalle, 2011).

Natrium dan kalium merupakan contoh elektrolit penting yang

mencegah tubuh dari kondisi dehidrasi atau kekurangan cairan. Natrium

akan tinggi konsentrasinya di cairan ekstrasel dan tulang. Kadar natrium

pada serum diatur oleh hormon aldosteron yang turut terlibat pada

penahanan Na+ oleh ginjal. Hal ini berfungsi sebagai pengatur tekanan darah

dalam tubuh. Kalium atau potassium umumnya ditemukan pada cairan

intraseluler dan dikeluarkan melalui ginjal di bawah kendali hormon

aldosteron pula. Terjadinya translokasi atau kehilangan K+ dalam jumlah

banyak (K+ loss) dapat menyebabkan terjadinya kondisi hipokalemia, seperti

pada saat muntah, diare, atau poliuria (Sodikoff, 1995).

b. Urea

Urea merupakan hasil akhir dari proses katabolisme atau perombakan

protein dan asam amino. Deaminasi asam amino selama proses katabolisme

protein menghasilkan pembentukan amonia. Amonia inilah yang kemudian

disintesis menjadi urea oleh sekumpulan enzim-enzim hepar melalui jalur

biokimiawi. Urea diekskresi lewat urin dan menjadi salah satu cara untuk

15

membuang kelebihan nitrogen dari dalam tubuh. Pengukuran kadar urea

dalam serum darah menjadi salah satu parameter penting untuk

mengevaluasi fungsi ginjal, selain pengukuran kadar kreatinin serum

(Clarkson et al., 2008).

Urea difiltrasi melalui glomerulus ginjal dan kadar urea dalam serum

darah menjadi gambaran terhadap ada tidaknya gangguan pada GFR

(Glomerulus Filtration Rate). Jika jumlah urea yang direabsorbsi oleh

nefron ginjal meningkat, maka kadar urea dalam serum juga akan

meningkat, misalnya pada kasus gagal ginjal. Sebaliknya, jika kecepatan

aliran reabsorbsi urea dalam nefron menurun, maka kadarnya dalam serum

juga akan turun, seperti pada kondisi dehidrasi. Tetapi, faktor yang berasal

dari luar ginjal (non-renal) juga dapat mempengaruhi kadar urea dalam

serum, misalnya asupan tinggi protein (Bailey, 2010).

c. Kreatinin

Kreatinin merupakan senyawa endogen nonprotein hasil metabolisme

keratin pospat di otot. Kreatinin dihasilkan dalam jumlah tetap tergantung

dari massa otot. Kreatinin diekskresi melalui ginjal lewat urin dengan sedikit

atau bahkan tanpa reabsorbsi tubuler. Laki-laki umumnya memiliki kadar

kreatinin serum yang lebih tinggi daripada wanita karena perbedaan massa

otot, dimana laki-laki memiliki massa otot yang lebih besar (Sodikoff,

1995).

Penilaian terhadap kadar urea dan kreatinin serum dapat menjadi

penanda adanya gangguan terhadap laju filtrasi glomerulus yang mengarah

16

pada gagal ginjal. Peningkatan kadar kreatinin dan urea dalam darah yang

diikuti dengan penurunan laju filtrasi glomerulus akan mengarahkan pada

kondisi gangguan ginjal akut, namun peningkatan tersebut tidak selalu

terkait dengan gangguan ginjal akut karena dapat pula menandai kondisi

dehidrasi, hipovolemia, atau proses katabolisme protein. Penilaian kadar

kreatinin dan urea darah serta pemeriksaan histopatologis ginjal yang

terintegrasi dapat dilakukan untuk menilai toksisitas ginjal akibat paparan

toksikan (Schnellmann, 2008).

F. Landasan Teori

Kombinasi ekstrak daun bungur (Lagerstroemia speciosa) dan batang

kayu manis (Cinnamomum burmannii) dapat menjadi terobosan baru antidiabetes.

Judy et al. (2003) menyimpulkan bahwa ekstrak daun bungur termasuk golongan

antidiabetes yang tergantung dosis. Selain itu, sinamaldehida yang terkandung

dalam ekstrak batang kayu manis juga merupakan golongan antidiabetes yang

tergantung dosis (Babu et al., 2007).

Babu et al. (2007) menyimpulkan bahwa sinamaldehida tidak

menimbulkan ketoksikan hewan uji pada hasil uji toksisitas akut dengan LD50 oral

pada tikus sebesar 2,25 g/kg BB. Menurut EPA (Enviromental Protection Agency)

(2000) sinamaldehida merupakan iritan dengan potensi sedang. Paparan cairan

yang mengandung lebih dari 8% sinamaldehida dapat memicu terjadinya iritasi

pada mata dan kulit. Beberapa gejala toksik yang dilaporkan muncul akibat

konsumsi berlebih sinamaldehida berdasarkan Database Pusat Penanganan Bahan

Kimia Internasional (2010) adalah reaksi inflamasi pada saluran cerna, iritasi pada

17

membran mukosa, respon alergi akibat paparan berlebih minyak atsiri, pusing,

serta diare.

Berdasarkan data MSDS (Material and Safety Data Sheet) (2011)

gallotanin yang terkandung dalam daun bungur tidak bersifat iritan dengan LD50

oral pada tikus adalah sekitar 2,36 g/kg BB. Meskipun diketahui relatif aman,

konsumsi berlebih gallotanin dapat menimbulkan efek toksik pada saluran cerna,

antara lain reaksi inflamasi pada usus dan esophagus. Selain itu, konsumsi

gallotanin secara terus menerus dengan dosis tinggi bersifat hepatotoksik karena

menimbulkan akumulasi metabolit dan memicu kerusakan hepar.

Berdasarkan beberapa penelitian tersebut, maka uji toksisitas subkronis

pada kombinasi ekstrak daun bungur dan batang kayu manis perlu dikerjakan

mengingat semakin tinggi dosis yang digunakan, diduga potensi ketoksikannya

juga akan semakin besar. Selain itu, uji toksisitas subkronis ini dapat

mengevaluasi efek toksik yang mungkin timbul pada pemberian kombinasi

ekstrak daun bungur dan batang kayu manis secara berulang dalam jangka waktu

yang relatif lama. Uji ketoksikan subkronis ini didasarkan pada metode OECD

408.

G. Keterangan Empiris

Penelitian ini merupakan penelitian eksploratif, dimaksudkan untuk

melihat efek toksik yang ditimbulkan oleh pemberian kombinasi ekstrak daun

bungur dan batang kayu manis pada tikus jantan dan betina galur Wistar secara

berulang selama 90 hari.