cdk_183_infeksi.pdf

83CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011 84 CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011

EDITORIALDemam Berdarah Dengue - sejak mulai menjadi wabah musiman di tahun 1970 an, masih tetap menjadi masalah kesehatan masyarakat di

Indonesia, bahkan setiap tahun masih berpotensi wabah.

Memang tidak semua infeksi Dengue akan berlanjut menjadi Demam

Berdarah Dengue, apalagi menjadi Dengue Shock Syndrome yang

mematikan; tetapi mengingat sampai saat ini pengobatan kausalnya

belum memuaskan, masalah ini harus tetap diperhatikan. Adanya

pengobatan alternatif tentu akan mambantu pengelolaan pasien,

selain pemahaman mengenai patofisiologi yang lebih baik.

Selain itu, terutama bagi sejawat di Indonesia Timur, malaria merupakan

masalah yang masih aktual; beberapa artikel pengalaman pengobatan

juga dapat dibaca di edisi ini.

Ditambah dengan pembahasan mengenai masalah sistem imun tuber-

kulosis, edisi CDK ini bermaksud untuk menyegarkan pengetahuan

sejawat mengenai beberapa penyakit infeksi yang tetap menjadi

masalah kesehatan di Indonesia.

Selamat membaca,

Redaksi

Petunjuk untuk PenulisCDK menerima naskah yang membahas berbagai aspek kesehatan,kedokteran dan farmasi, bisa berupa tinjauan kepustakaan atau- pun hasil penelitian dibidang-bidang tersebut, termasuk laporan kasus. Naskah yang dikirimkan kepada Redaksi adalah naskah yang khusus untuk diterbitkan oleh CDK; bila pernah dibahas atau dibacakan dalam suatu pertemuan ilmiah, hendaknya diberi keteran-gan mengenai nama, tempat dan saat berlangsungnya pertemuan tersebut.

Naskah ditulis dalam bahasa Indonesia atau Inggris; bila menggunakan bahasa Indonesia, hendaknya mengikuti kaidah-kaidah bahasa Indonesia yang berlaku. Istilah medis sedapat mungkin menggunakan istilah bahasa Indonesia yang baku, atau diberi padanannya dalam bahasa Indonesia.

Redaksi berhak mengubah susunan bahasa tanpa mengubah isinya. Setiap naskah harus disertai dengan abstrak dalam bahasa Indonesia dan Inggris. Bila tidak ada, Redaksi berhak membuat sendiri abstrak berbahasa Inggris untuk karangan tersebut. Naskah berisi 2000-3000 kata ditulis dengan program pengolah kata seperti MS Word, spasi ganda, font Euro-stile atau Times New Roman 10 pt.

Nama (para) pengarang ditulis lengkap, disertai keterangan lembaga/ fakultas/institut tempat bekerjanya. Tabel/skema/grafik/ ilustrasi yang melengkapi naskah dibuat sejelas-jelasnya dan telah dimasukkan dalam program MS Word.

Kepustakaan diberi nomor urut sesuai dengan pemunculannya dalam naskah; disusun menurut ketentuan dalam Cummulated Index Medicus dan/atau Uniform Requirement for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals (Ann Intern Med 1979; 90 : 95-9).

Contoh :1. Basmajian JV, Kirby RL.Medical Rehabilitation. 1st ed. Baltimore, London: William and Wilkins, 1984; Hal 174-9.2. Weinstein L, Swartz MN. Pathogenetic properties of invading microorganisms. Dalam: Sodeman WA Jr. Sodeman WA, eds. Pathologic physiology: Mechanism of diseases. Philadelphia: WB Saunders, 1974 ; 457-72.3. Sri Oemijati. Masalah dalam pemberantasan filariasis di Indonesia. Cermin Dunia Kedokt. 1990; 64: 7-10.

Jika pengarang enam orang atau kurang, sebutkan semua; bila tujuh atau lebih, sebutkan hanya tiga yang pertama dan tambahkan dkk.

Naskah dikirim ke redaksi dalam bentuk softcopy/CD atau melalui e-mail ke alamat :

Redaksi CDKJl. Letjen Suprapto Kav. 4

Cempaka Putih, Jakarta 10510E-mail: [email protected]

Telp: (021) 4208171 Fax: (021) 42873685

Mengingat saat ini CDK sudah dapat diakses lewat internet (online) maka (para) penulis hendaknya menyadari bahwa makalah yang diterbitkan juga akan dapat lebih mudah dimanfaatkan oleh lingkungan yang lebih luas.

Korespondensi selanjutnya akan dilakukan melalui e-mail; oleh karena itu untuk keperluan tersebut tentukan contact person lengkap dengan alamat e-mailnya.

Tulisan dalam majalah ini merupakan pandangan/pendapat masing- masing penulis dan tidak selalu merupakan pandangan atau kebijakan instansi/lembaga tempat kerja si penulis.

Artikel

Berita Terkini

Editorial

English Summary

CGF 40% Mempercepat Penyembuhan PenderitaDemam Berdarah Dengue

Effendi AT, Sediono M, Suksmono HS, Erwanto B, Effendi YH, Mira Dewi

Kebocoran Plasma pada Demam Berdarah DengueRizal

Ekstrak Bawang Putih (Allium sativum) Menurunkan Jumlah Leukositpada Mencit Model Sepsis Paparan Staphylococcus aureus

Danar Dwi Anandika

Infeksi Laten Tuberkulosis: Keseimbangan Antara Sistem ImunPejamu dan Strategi Bertahan M. tuberculosis

J. Teguh Widjaja

HIV-AIDS dan Tuberkulosis Rongga MulutAnitasari S

Kanker Kulit di Bangsal Bedah RS Dr. M. Djamil PadangAzamris

ACT sebagai Obat Pilihan Malaria Ringan di IndonesiaP.N. Harijanto

Dermatofitosis e.c Tinea corporisRianyta

Infeksi community-acquired MRSA

Suplemen Asam Lemak Omega-3 Meningkatkan ResponTrombosit terhadap Klopidogrel

Terapi pielonefritis dalam kehamilan

Alopurinol Meregresi Hipertrofi Ventrikel Kiri pada Penyakit Ginjal Kronis

Kombinasi Ampisilin - Sulbaktam untuk Infeksi Resisten Karbapenem

Probiotik Untuk IAD

Azilsartan, ARB Terbaru Efektif Menurunkan Tekanan Darah

Suplementasi BCAA untuk Otot

Asam Lambung Tidak Menyebabkan Esofagitis?

Atopaxar, Antiplatelet Terbaru GolonganProtease-Activated Receptor 1 Inhibitor

L-Carnitine Mengurangi Ox-LDL pada Pasien Diabetes Melitus

Simvastatin sebagai Terapi Tambahan Pasien PAH

Suplementasi Gizi Hanya Sedikit Bermanfaat pada Pasien HIV

OAINS Menghambat Kerja Glukosamin

Atorvastatin Dosis Tinggi Menurunkan Kejadian danRekurensi Ulkus Diabetikum

Praktis

Opini

Profil

Laporan Khusus

Info Produk

Antar Sejawat

Agenda Maret - April

CME

84

86

87

92

97

101

106

109

112

117

118

120

122

123

125

126

127

128

129

131

132

133

134

136

137

141

143

146

151

152

154

157

115

DAFTAR ISI

Redaksi KehormatanProf. Dr. Abdul Muthalib, SpPD KHOMDivisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Prof. DR. Dra. Arini Setiawati, SpFKBagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Prof. Dr. H. Azis Rani, SpPD, KGEHDepartemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Prof. DR. Dr. Charles Surjadi, MPHPuslitkes Unika Atma Jaya

Prof. DR. Dr. Darwin Karyadi, SpGKInstitut Pertanian Bogor, Bogor, Jawa Barat

Prof. Dr. Djoko Widodo, SpPD-KPTIDepartemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Prof. Dr. Faisal Yunus, PhD, SpP(K)Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ SMF Paru RS Persahabatan, Jakarta

Prof. DR. Dr. Ignatius Riwanto, SpB (K)Bagian Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/RS Dr. Kariadi, Semarang

Prof. DR. Dr. Johan S. Masjhur, SpPD-KEMD, SpKNDepartemen Kedokteran Nuklir, Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/RSUP Dr. Hasan Sadikin, Bandung

Prof. Dr. Rianto Setiabudy, SpFKBagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Prof. DR. Dr. Rully M.A. Roesli, SpPD-KGHBagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/RSUPDr. Hasan Sadikin, Bandung

Prof. DR. Samsuridjal Djauzi, SpPD, KAISub Dept. Alergi-Imunologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Prof. Dr. Sarah S. Waraouw, SpA(K)Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi, Manado

Prof. DR. Dr. Sidartawan Soegondo, SpPD, KEMD, FACEDepartemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Prof. Drg. Siti Wuryan A Prayitno, SKM, MScD, PhD.Bagian Periodontologi, Fakultas Kedoteran Gigi Universitas Indonesia, Jakarta

Prof. DR. Dr. Wimpie Pangkahila, SpAnd, FAACSFakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar, Bali

DR. Dr. Abidin Widjanarko, SpPD-KHOMFakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RSUP Kanker Dharmais, Jakarta

DR. Dr. med. Abraham Simatupang, MKesBagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Indonesia

Dr. Aucky Hinting, PhD, SpAndBagian Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RS Dr. Soetomo Surabaya

Dr. Hendro Susilo, SpS(K)Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RS Dr. Soetomo Surabaya

Dr. Ike Sri Redjeki, SpAn KIC, M.KesBagian Anestesiologi & Reanimasi Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran Bandung/RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung

Dr. Prijo Sidipratomo, Sp-Rad (K)Bagian Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta

Dr. R.M. Nugroho Abikusno, M.Sc., DrPHFakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Jakarta

Dr. Tony Setiabudhi, SpKJ, PhDUniversitas Trisakti / Pusat Kajian Nasional Masalah Lanjut Usia, Jakarta

DR. Dr. Yoga Yuniadi, SpJPDepartemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ Pusat Jantung Nasional Harapan Kita, Jakarta

Ferry Sandra, Ph.DStem Cell and Cancer Institute, Jakarta, Indonesia

Alamat RedaksiGedung KALBEJl. Letjen. Suprapto Kav. 4Cempaka Putih, Jakarta 10510Tlp: 021-4208171Fax: 021-4287 3685E-mail: [email protected]://twitter.com/CDKMagazine

Nomor Ijin151/SK/DITJEN PPG/STT/1976 Tanggal 3 Juli 1976

Penerbit Kalbe FarmaPencetak PT. Temprint

Susunan RedaksiKetua PengarahDr. Boenjamin Setiawan, PhD

Pemimpin UmumDr. Kupia Timbul Wahyudi

Ketua PenyuntingDr. Budi Riyanto W.

Manajer BisnisNofa, S.Si, Apt.

Dewan RedaksiDr. ArtatiDr. Irwan WidjajaDr. Esther KristiningrumDr. Dedyanto HenkyDr. Harvian Satya DharmaDr. Yoska Yasahardja

Tata UsahaDodi Sumarna

ISSN: 0125-913 Xhttp://www.kalbe.co.id/cdk


ENGLISH SUMMARY

ABSTRACT

Aim: to evaluate the effectiveness of CGF (Chlorella Growth Factors) 40% in hastening recuperation of DHF patients, indicated by reduced length of hospital stay, improvement in clinical status, increase in platelet counts, and reduction in hemoconcentration.

Methods: the study comprised of 84 conse- cutive DHF patients, 42 males and 42 females, randomized into control group receiving WHO standard therapy and intervention group receiving standard therapy + CGF 40%. Hemoglobin, hematocrit and thrombocyte counts were measured daily until the subjects were free of DHF symptoms and signs and the thrombocyte count >100.000. The results were analyzed with student t test and qua- dratic regression, using SPSS 16 software.

Results: the average length of recuperation time in the intervention and control groups were 2.76 days and 4.43 days respectively (p=0.000). Recuperation times of subjects with thrombocyte counts 50,000 of the intervention group (3,09 and 2,37 days) and the control group (4,2 and 4,5 days) were significantly different (p=0.016 and 0.000). Recuperation time of those with thrombocyte counts 50,000 (3.09 days) (p=0.112). The increase in thrombocyte count, the reduction in hemoglobin concen-trations and reduction in hematocrit were faster in the intervention group.

Conclusion: CGF 40% could shorten the recuperation time and improved the hemoconcentration in DHF patients, presumably demonstra- ted the concept of regenerative medicine as indicated by the repair of vascular permeability.

Keywords: Chlorella Growth Factors, Green algae, Dengue fever, regenerative medicine.

CDK 2011; 38 (2): 87-90

CGF 40% Hastens Dengue Hemorrhagic

Fever CureEffendi AT 1,2, Sediono M 1, Suksmono HS 1,

Erwanto B 1, Effendi YH 2, Mira Dewi 3

1. Dept. of Internal Medicine, Karya Bhakti Hospital,

2. Faculty of PostGraduate Studies, Bogor Agricultural Institute,

3. Department of Nutrition, Faculty of Human Ecology, Bogor

Agricultural Institute, Bogor, Indonesia

This research investigates the leukocyte- reducing capacity of garlic (Allium sativum) extract in Staphylococcus aureus sepsis on model mice.

This is a laboratory experiment with post test design control group only, done in Experi-mental and Trial Unit Laboratory, Yogyakarta. Subjects were 27 Balb/C 8-10 week-old male mice 40-45 g.bw. All received Staphylococcus aureus inocula 0,1 mL/i.p./mice. The treatment group received garlic extract 0,4 mg/0,2 mL. Average value of leukocyte in the control group: 6955 /L, 6928 /L, 7056 L. In sepsis group without garlic : 4720 /L, 6589 /L, 5188 /L. In sepsis group + garlic extract : 6038 /L, 6933 /L, 7183 /L. There was significant difference between control group with sepsis group without garlic extract (P= 0,008; T test

87CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011

LATAR BELAKANG Dengue adalah homonim dari bahasa Afrika, ki denga pepo, penyakit yang pernah mewa-bah di wilayah Karibia, Amerika Tengah, pada 1827-1828. Kini demam tersebut dikenal dengan nama Demam Dengue (DD)1, penya-kit viral transmisi nyamuk Aedes aegypti yang tersebar luas di antara garis Lintang Utara 35o dan Selatan 35o. Penularan DD di masyarakat terjadi akibat interaksi kemiskinan, urbanisasi, rendahnya ketersediaan infrastruktur keseha-tan serta perubahan iklim. Di Indonesia DD telah menjadi wabah musiman sejak tahun 1968, hingga kini masih merupakan masalah kesehatan nasional. Pada tahun 1998 terjadi wabah DD di Indonesia yang menyerang hingga 58.000 penderita.

DD disebabkan oleh infeksi virus Dengue (VDEN), famili Flaviviridae, genus Flavivirus yang secara antigenik dibedakan atas empat serotipe, yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3 dan DEN-4. DEN 2 dan DEN 1 dilaporkan memiliki tingkat virulensi yang tinggi, dapat menimbulkan DBD yang lebih berat. Di Indonesia keempat serotipe tersebut pernah diidentifikasi saat epidemi DD di Bandung2.

Pada dasarnya DD merupakan penyakit yang self-limited, namun infeksi VDEN tak jarang menimbulkan beragam gambaran klinik, seperti demam Dengue (DD), demam berdarah Dengue (DBD ~ disertai gangguan perdarahan), bahkan potensial berkembang menjadi katastrofik (Sindroma Renjatan Dengue ~ SRD)3.

Gambaran klinik DD pada awalnya ditandai oleh demam tinggi yang akut; dapat disertai petekiae, nyeri kepala, mialgia, nyeri tulang dan sendi, mual, nyeri epigastrik, bahkan diare. Secara tipikal DD ditandai oleh demam akut 2-7 hari, trombositopeni (trombosit 50.000

Lama Penyembuhan (hari)pada Kadar GPT Awal < 80 > 80

Lama Penyembuhan (hari)pada Pok Perlakuan < 50.000 > 50.000

Perlakuan Kontrol

9 (10,7%) 3 (3,6%) 14 (16,7%) 7 (8,3%) 9 (10,7%) 15 (17,9%) 10 (11,9%) 17 (20,2%) P = 0,034

Lama Perawatan (hari) di Rumah Sakit

3,09 4,20 P = 0,0162,37 4,50 P = 0,000

2,37 P = 0,1123,09

3,16 4,58 P = 0,0012,18 4,22 P = 0,000

2,76 4,43 P = 0,000

Tabel 3. Data Dasar Kelompok

Pasien Baru Suspek DB

UGD

Ruangan

Poli

Pasien pulangPerbaikan gejala klinis dengan Trombosit > 100.000/mm3

Kontrol21 laki-laki, 21 perempuan

CGF 40%21 laki-laki, 21 perempuan

Skrining

41 Penjelasan penelitian / informed consent42 Randominasi subjek pada kelompok perlakuan

1. Intervensi CGF / terapi standar setiap hari2. Penatalaksanaan sesuai protokol DBD3. Pengambilan data harian - pemeriksaan fisik serta penentuan IMT - lab: IgM anti DEN dan NS1, ureum, GOT, GPT, dan Prot T/A/G - lab harian: Hb, Ht, Trombosit

Gambar 3. Alur Pasien Penelitian.

Kelompok Usia

1. 17-25 tahun

2. > 26 tahun

23 (27,4%)

19 (22,6%)

16 (19%)

26 (31%)

Perlakuan Kontrol

Tabel 1. Distribusi Kasus Dengue Menurut Kelompok Usia

Lama DemamSebelum

Perawatan (hari)Perlakuan Kontrol

2 3 4 5 >5

36

10176

19

13136

4 (4,8%)15 (17,9)

23 (27,3%)30 (35,7%)12 (14,3%)

Tabel 2. Lama Demam Sebelum Masuk Perawatan.

Gambar 2. Disain Paralel Dua Kelompok.

Kontrol

HariRegresi Kuadratik Peningkatan Trombosit

Pok KontrolY = 62758 - 15715X + 6217X2

R = 0,938; R2 = 0,963

140000.00 ObservedQuadratic

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00

120000.00

100000.00

80000.00

60000.00

40000.00

Hari

Perlakuan

Regresi Kuadratik Peningkatan TrombositPok Perlakuan

Y = 43911 + 19298X + 924X2R = 0,838; R2 = 0,897

ObservedQuadratic

140000.00

120000.00

100000.00

80000.00

60000.00

40000.000.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00

Gambar 4. Grafik Peningkatan Trombosit.

DENV Infection

ASSYMPTOMATIC

UndifferentiatedFever

Dengue Fever

Dengue FeverAssymptomaticinfection or

UndifferentiatedFever

DengueHemorrhagic

Fever

DHFPlasma leaksyndrome

No Shock DSSWithouthemorrhage

Withhemorrhage

SYMPTOMATIC

WHO, 1997

HASIL PENELITIAN

90 CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011

Gambar 6. Grafik Penurunan Hematokrit.

Pemberian suplemen makanan untuk melengkapi kebutuhan gizi guna memfasilitasi regenerasi sel yang optimal dalam jangka pendek merupakan pilihan alternatif. Sejalan dengan pandangan tersebut serta sesuai dengan hasil pengamatan Dr. Michinori Kimura, ganggang chlorella yang telah terbukti kaya derivat asam nukleat DNA/RNA, Chlorella Growth Factor (CGF) serta asam amino esensial dapat dipertimbangkan. Chlorella Growth Factor (CGF) diketahui potensial mempromosikan pertumbuhan sel lebih cepat melalui mekanisme peningkatan fungsi RNA/DNA. CGF mendorong optima- lisasi sintesis protein, enzim dan energi pada tingkat seluler. Di samping itu CGF merangsang perbaikan sel-sel dan jaringan, meningkatkan sistem imun. Apabila dikonsumsi teratur CGF bermanfaat memperbaiki materi genetik sel-sel manusia yang rusak, sehingga dapat digunakan untuk tujuan regenerasi sel-sel tubuh10. Diperkirakan pula CGF memi-liki peran inhibisi enzim reverse transcriptase, sehingga dapat menghambat replikasi virus.

Patofisiologi marka utama DD (hemokonsentrasi, trombositopenia dan tes tourniquet positif) sangat tergantung pada perembesan plasma akibat peningkatan permeabilitas vaskuler (vaskulopatia) yang disebabkan oleh infeksi sekunder VDEN11,12. Pada tingkat awal dampak klinisnya berupa hemokonsentrasi. Apa- bila tak cepat diatasi, potensial berkembang menimbulkan renjatan, yang merupakan dasar patologis timbulnya gangguan fungsi trombosit, koagulopatia konsumtif serta akhirnya disseminated intravascular coagulation (DIC)13.

Timbulnya trombositopenia ditengarai akibat penekanan produksi sumsum tulang14 serta fagositosis trombosit15, mekanisme imun16, akselerasi fagositosis trombosit17 dan stres oksidatif18. Tingkat trombositopenia dilaporkan berkorelasi dengan beratnya vaskulopatia serta peningkatan GPT19.

Telah lama diketahui infeksi VDEN dapat menimbulkan peningkatan GPT10. Agaknya peningkatan GPT tersebut dampak dari pening-katan permeabilitas vaskuler19 serta timbulnya reaksi tidak khas dari infeksi VDEN itu sendiri pada hepar 20, 21, 22, 23.

Pada penelitian ini status gizi pok perlakuan maupun pok kontrol masing-masing berada pada tingkat berat badan kurang (19,84 kg/m2)

Pola penurunan hematokrit pada pok perlakuan dan pok kontrol juga berbeda (Gb.6). Pada pok kontrol, sesuai persamaan regresi kuadratik Y = 42,636 - 0,865X + 0,039X2 (Rx2=0.930), kurva penurunan berbentuk garis lurus serta berlangsung lebih lamban, mulai dari 42,636%, 42,161%, 41,022%, 40,392% hingga 39,800%. Pada pok perlakuan penurunan hematokrit berlangsung sesuai persamaan regresi kuadratik, Y = 42.593 -1.744X + 0.204X2 (R2 = 0,970). Dalam tiga hari pertama kurva penurunan tampak lebih cepat, mulai dari 42,593%, 41,053%, 39,921%, 39,197% hingga akhirnya 38,881%, selanjutnya mendatar (Gb.6).

Lama penyembuhan pada pok perlakuan dan pok kontrol dengan kadar GPT < 80, masing- masing 3,16 hari dan 4,58 hari (p =0,001). Pada kadar GPT > 80 lama penyembuhan untuk masing-masing kelompok 2,18 hari dan 4,22 hari (p=0,000). Pada tingkat morbiditas yang lebih berat pemberian CGF tetap menghasilkan tingkat kecepatan penyembuhan yang lebih baik.

DISKUSIHingga kini terapi kausal DD belum tersedia. Oleh karena itu tatalaksana DD, sesuai anjuran WHO, diarahkan pada penggantian cairan tubuh yang hilang, mengatasi demam tinggi, me- ngoreksi gangguan elektrolit dan metabolik, mengantisipasi timbulnya renjatan dan DIC (disseminated intravascular coagulation), serta memastikan kecukupan gizi.

Status gizi yang mumpuni adalah faktor utama untuk memperoleh tingkat regenerasi sel optimal; sedangkan penderita DD maupun DBD terbukti memiliki tingkat imunoregulatoris yang kurang memadai9. Lebih lanjut pada kondisi morbid DD terjadi penurunan nafsu makan, mual dan muntah yang mempersulit pemenuhan kebutuhan kualitas dan kuantitas gizi. Oleh sebab itu faktor gizi dalam penyakit DD perlu disikapi, khususnya guna memperoleh status gizi yang mumpuni.

Gambar 5. Grafik Penurunan Hemoglobin.

Hb_Kontrol

Hari

Regresi Kuadratik Penurunan HemoglobinPok Kontrol

Y = 14,664 - 0,279X + ,004X2R = 0,982; R2 = 0,971

15.00

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00

14.50

14.00

13.50

13.00

ObservedQuadratic

Hari

Hb_Perlakuan

Regresi Kuadratik Penurunan HemoglobinPok Perlakuan

Y = 14,693 - 0,922X + 0,125X2R = 0,996; R2 = 0,998

ObservedQuadratic

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00

15.00

14.50

14.00

13.50

13.00

Hb_Kontrol

Hari

Regresi Kuadratik Penurunan HematokritPok Kontrol

Y = 42,636 - 0,865X + 0,039X2R = 0,883; R2 = 0,930

43.00

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00

42.00

41.00

40.00

39.00

ObservedQuadratic

Regresi Kuadratik Penurunan HematokritPok Perlakuan

Y = 42,593 - 1,744X + 0,204X2R = 0,950; R2 = 0,970

Hari

43.00

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00

42.00

41.00

40.00

39.00

38.00

ObservedQuadratic

Hb_Perlakuan

TINJAUAN PUSTAKAHASIL PENELITIAN


REFERENSI

1. Emedicine http://www.emedicine.com/emerg/topic124.htm2. Porter KR, Beckett CG, Kosasih H, Tan RI, Alisyahbana B, Rudiman PIF et al. Epidemiology of Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever in a Cohort of Adults Living in Bandung, West Java, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2005; 72(1): 60-66.3. Rigau-Perez JG, Clark GG, Gubler DJ, Reiter P, Sanders EJ et Vorndam AV. Dengue and dengue haemorrhagic fever. Lancet, 1998; 352: 971-77.4. Saito M, Oishi K, Inoue S, Dimaano EM, Alera MT, Robles AM, Estrella BD Jr, Kumatori A, Moji K, Alonzo MT, Buerano CC, Matias RR, Morita K, Natividad FF, Nagatake T, 2004. Association of increased platelet-associated immunoglobulins with thrombocy topenia and the severity of disease in secondary dengue virus infections. Clin Exp Immunol 138: 299-303. 5. Guzman MG et Kouri G. Dengue: an update. Lancet Infect Dis, 2002; 2: 33-42.6. Kuo MC, Chang JM, Lu PL, Chiu YW, Chen HC et Hwang AJ. Case Report: Dificulty in Diagnosis and Treatment of Dengue Hemorrhagic Fever in Patients with Chronic Renal Failure: Report of Three Cases of Mortality. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2007; 76(4): 752-56.7. DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg, 1988; 38:172-80.8. Steenblock D. Chlorella. Makanan Sehat Alami. PT Gramedia Pustaka Utama. Jakarta, 1994: 1-6.9. Wahid SF, Sanusi S, Zawawi MM, Ali RA. A comparison of the pattern of liver involvement in dengue hemorrhagic fever with classic dengue fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2000; 31(2): 259-63.10. http://www.naturalways.com/chlorella-growth-factor.htm.11. Basu A, Chaturvedi UC. Vascular endothelium: the battlefield of dengue viruses. FEMS Immunol Med Microbiol, 2008; 53: 287999.12. Cabello-Gutirrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta-Zepeda A, Cime- Castillo J, Monroy-Martnez V, Correa BB, Ruiz-Ordaz BH. Modification of the cytoprotective protein C pathway during Dengue virus infection of human endothelial vascular cells. Thromb Haemost. 2009; 101(5): 916-28. 13. Chen LC, Shyu HW, Lin HM, Lei HY, Lin YS, Liu HS, Yeh TM. Dengue virus induces thrombomodulin expression in human endothelial cells and monocytes in vitro. J Infect. 2009; 58(5): 368-74. 14. Noisakran S, Chokephaibulkit K, Songprakhon P, Onlamoon N, Hsiao HM, Villinger F, Ansari A, Perng GC. A re-evaluation of the mechanisms leading to dengue hemorrhagic fever. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1171 Suppl 1: E24-35. 15. DeCastro RAC, De Castro JAA, Barez MYC, Frias MV, Dixit J et Genereux M. Thrombocytopenia Associated With Dengue Hemorrhagic Fever Responds To Intravenous Administration Of Anti-D (Rho-D) Immune Globulin. Am J Trop Med Hyg, 2007; 76 (4): 737-42. 16. Saito M, Oishi K, Inoue S, Dimaano EM, Alera MTP, Robles AMP et al. Association of increased platelet-associated immunoglobulins with thrombocytopenia and the severity of disease in secondary dengue virus infections. Clin Exp Immunol, 2004; 138: 299-303.17. Honda S, Saito M, Dimaano EM, Morales PA, Alonzo MT, Suarez LA, Koike N, Inoue S, Kumatori A, Matias RR, Natividad FF, Oishi K. Increased phagocytosis of platelets from patients with secondary dengue virus infection by human macrophages. Am J Trop Med Hyg. 2009; 80(5): 841-5.18. Soundravally R, Sankar P, Bobby Z, Hoti SL. Oxidative stress in severe dengue viral infection: association of thrombocytopenia with lipid peroxidation. Platelets 2008; 19(6): 447-54.19. Mouro MP, Lacerda MV, Macedo VO, Santos JB. Thrombocytope nia in patients with dengue virus infection in the Brazilian Amazon. Platelets. 2007; 18(8): 605-12.20. Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunction in dengue patients with various severity. J Med Assoc Thai 2002; 85 (Suppl 1): S298-S301.21. Souza LJ, Alves JG, Nogueira RM, Gicovate Neto C, Bastos DA, Siqueira EW, Souto Filho JT, Cezrio Tde A, Soares CE, Carneiro Rda C. Aminotransferase changes and acute hepatitis in patients with dengue fever: analysis of 1,585 cases. Braz J Infect Dis. 2004; 8(2): 156-63.22. Larreal Y, Valero N, Estvez J, Reyes I, Maldonado M, Espina LM, Arias J, Melen E, Aez G, Atencio R. Hepatic alterations in patients with dengue. Invest Clin. 2005; 46(2): 169-78.23. Wiwanitkit V. Liver Dysfunction In Dengue Infection, An Analysis of the Previously Published Thai Cases. J Ayub Med Coll mAbbottabad 2007; 19(1): 10-12.

dan berat badan normal rendah (21,86 kg/m2) (status gizi normal 18,5-24,9 kg/m2). Pemberian CGF di sini ditujukan untuk meningkatkan proses reparasi fungsi sel endotel vaskuler, memacu fungsi produksi sumsum tulang, ketahanan tubuh, serta menekan stres oksidatif dalam konsep kedokteran regeneratif.

Pemberian CGF di kelompok perlakuan terbukti memperpendek masa perawatan di rumah sakit (2,76 hari) secara bermakna (p=0,000); padahal jumlah trombosit saat masuk perawatan lebih rendah dibanding-kan dengan pok kontrol. Bila dicermati lebih lanjut, pada kelompok terapi CGF, lama penyembuhan mereka yang memiliki jumlah trombosit awal < 50.000 lebih pendek daripada mereka yang trombosit awalnya > 50.000, namun tidak berbeda bermakna (p=0,112). Begitu pula pada mereka yang memiliki kadar GPT baik [ < 80 IU/L ] maupun tinggi [ > 80 IU/L ], kelompok terapi CGF lebih cepat sembuh secara bermakna (p=0,001 dan 0,000).

Pemberian CGF pada penelitian ini tampak memberikan pola tersendiri kenaikan trombosit, penurunan kadar hemoglobin serta hematokrit; pola kenaikan trombosit lebih progresif dan cepat. Pada kelompok terapi standar kenaikan lebih lamban, bahkan di- dahului oleh penurunan jumlah trombosit, dengan R2 nyaris mendekati 1. Artinya, CGF mampu merangsang fungsi produksi sumsum tulang, mencegah perusakan trombosit serta menekan stres oksidatif akibat infeksi VDEN.

Pola penurunan hemoglobin dan hematokrit pada kelompok CGF lebih cepat dan progresif dibandingkan dengan pada kelompok terapi standar. Gambaran demikian menunjukkan perbaikan aspek hemokonsentrasi yang di-sebabkan oleh infeksi VDEN. CGF dapat mem-perbaiki gangguan vaskulopatia akibat peningkatan permeabilitas vaskuler akibat infeksi VDEN.

UCAPAN TERIMAKASIH

Para peneliti mengucapkan banyak terima kasih ke pada Dr. Mismasdi Mihadi, Direktur RS Karya

Bhakti Bogor, beserta para staf direksi RS Karya Bhakti Dr. Bambang Soebianto, SpS, Dr. Hadian

Setia, SpB dan Dr. Eko, MBA. Ucapan terima kasih ditujukan pula ke pada Dr. Maria, para dokter

jaga beserta para perawat RS Karya Bhakti Bogor yang telah membantu menyelesaikan penelitian

ini. Tak lupa kami mengucapkan terima kasih yang sebesar- besarnya ke pada Prof DR Dr Darwin

Karyadi, SpGK, yang telah membantu penyiapan penelitian ini; begitu pula kepada Dekan Fakultas

Ekologi Manusia, IPB Bogor Prof. Dr. Ir. Hardinsyah, Ir. Bambang, MS, dan Ibu Lingke Tirtakencana

SE beserta staf direksi PT CNI Indonesia. Akhirnya kami mengungkapkan rasa hormat yang

setinggi-tingginya kepada para pasien yang bersedia menjadi relawan untuk diteliti. Tanpa bantuan

yang tulus dan ikhlas dari mereka yang kami sebutkan di atas rasanya tak mungkin penelitian ini

dapat dilaksanakan.

SIMPULAN DAN SARANPada penelitian ini CGF mampu mempercepat waktu penyembuhan, merangsang peningkatan fungsi produksi sumsum tulang, menekan stres oksidatif, dan memperbaiki gangguan vasku-lopatia akibat peningkatan permeabilitas vaskuler akibat infeksi VDEN.

Mengingat belum adanya obat virusid, sewajar- nya health promotion ditegaskan sebagai salah satu upaya pencegahan DD dengan cara meningkatkan status gizi sehingga kelak diharap- kan berperan meredam keganasan VDEN. Pemberian suplemen makanan merupakan salah satu pilihan.

Perlu melakukan penelitian aspek biomolekuler lebih lanjut guna menguji efektivitas CGF dalam menangkal virulensi serotype DEN2 dan DEN.

Pendahuluan Diperkirakan lebih dari 50 juta kasus infeksi virus Dengue terjadi tiap tahunnya dengan jumlah rawat inap sebesar 500.000 dan angka kematian lebih dari 20.000 jiwa di dunia.1 Tahun 2006 di Indonesia didapatkan laporan kasus Dengue sebesar 106.425 orang dengan tingkat kematian 1,06%.2

Virus Dengue Demam Dengue disebabkan oleh infeksi virus Dengue yang termasuk genus virus Flavi. Virus Dengue disebarkan melalui vektor utamanya nyamuk Aedes aegypti. Genom virus Dengue menyandi 10 produk gen: C (capsid), prM (matrix), E (envelope), dan protein-protein nonstruk-tural termasuk NS-1, NS-2A, NS-2B, NS-3, NS-4A, NS-4B, dan NS-5. Protein E berinter-aksi dengan reseptor seluler sehingga mem- prakarsai proses masuknya virus, rangkaian asam aminonya menentukan aktivitas penetra- lisiran antibodi yang menggolongkan virus Dengue (DEN) menjadi 4 serotipe: DEN-1, 2, 3 dan 4.3 Protein-protein nonstruktural berfungsi dalam replikasi RNA dan pemrosesan protein virus. NS-1 satu-satunya dengan bentuk ter- larut yang dapat dideteksi dalam sirkulasi.4 Beberapa protein nonstruktural juga memain- kan peran dalam memodifikasi sistem imun, seperti NS-2A, NS-2B dan NS-4B yang berpengaruh pada jalur sinyal interferon 1 dengan menginduksi produksi sitokin, NS-5 menginduksi produksi interleuikin 8. NS-3 berfungsi ganda dalam aktivitas helicase (melepas rantai DNA) dan protease, di mana aktivitas protea-senya memerlukan NS-2B sebagai kofaktor. Dalam replikasi virus, NS-5 berfungsi sebagai S-adenosine methyltransferase dan RNA-dependent RNA polymerase.

Kebocoran Plasma pada Demam Berdarah DengueRizal

RS Dr. Oen Solo Baru, Sukoharjo, Jawa Tengah, Indonesia

Klinis DengueDi daerah endemik, infeksi kebanyakan terjadi di antara anak-anak yang telah terinfeksi se- tidaknya sekali di awal dekade hidup. Sebagian besar gejala infeksi primer tidak jelas walau-pun beberapa berkembang menjadi demam tidak khas disertai gejala lain seperti nyeri kepala, nyeri retroorbital, nyeri otot, dan kadang perdarahan.6 Pada sebagian kecil pasien berkembang menjadi Demam Berdarah Dengue (DBD). Meski klasifikasi klinisnya berbeda, demam Dengue dan DBD kemungkinan besar merupakan satu rangkaian proses penyakit yang sama dengan hasil perubahan integritas vaskuler yang berbeda.4

Tabel 1 mencantumkan definisi demam Dengue dan DBD oleh Badan Kesehatan Dunia. Tanda DBD adalah adanya kebocoran plasma yang dapat memicu hilangnya volume intravaskuler dan sirkulasi tak memadai. Kebocoran plasma yang lanjut berkorelasi dengan penurunan jumlah trombosit.7 Beberapa peneliti meng-gunakan foto toraks atau USG berseri untuk mendeteksi kebocoran plasma melalui adanya akumulasi cairan yang progresif dan signifikan.8

Perdarahan yang signifikan merupakan wujud klinis lain yang terkait dengan beratnya penyakit dan dijumpai lebih sering pada DBD dibanding demam Dengue. Juga, kenaikan enzim hati dan trombositopenia.9

Gambar 1.Struktur virus Dengue melalui Mikroskop Krioelektron.5 Gambar 1. Perjalanan klinis demam Dengue dan DBD.

Didapatkan demam akut dengan dua atau lebih gejala/tanda berikut: nyeri kepala nyeri retro orbital nyeri sendi nyeri otot ruam manifestasi perdarahan leukopenia, dan ada kejadian di lokasi dan waktu yang sama, dan telah dikonfirmasi oleh kriteria laboratorium (serologi, isolasi, deteksi genom virus) mendukung sebagai kasus Dengue. Seluruh 4 komponen berikut harus terpenuhi:

Seluruh 4 komponen berikut harus terpenuhi: Demam atau riwayat panas selama 2-7 hari, adakala bifasik. Kecenderungan perdarahan. Trombositopenia ( 100.000 sel per mm3) Adanya kebocoran plasma dengan manifestasi:1. kenaikan hematokrit 20% di atas rerata usia, seks dan populasi2. penurunan hematokrit setelah intervensi penggantian volume yang setara atau lebih besar dari 20% nilai dasarnya3. tanda-tanda kebocoran plasma seperti efusi pleura, asites, dan hipoproteinemia. Sindrom Syok Dengue : kasus DBD dengan sempitnya tekanan nadi (< 20 mmHg), hipotensi atau tanda syok lain.

Demam Dengue Demam Berdarah Dengue (DBD)

Tabel 1. Definisi kasus demam Dengue dan DBD.6

TINJAUAN PUSTAKA


Perjalanan Klinis Demam Dengue dan DBDPada fase febris penderita biasanya mengalami demam tinggi yang mendadak dan menetap (gambar 1), dengan manifestasi klinis lain seperti nyeri otot, nyeri perut, mual, dan muntah.10 Selama periode ini dapat terjadi berbagai derajat perdarahan, dengan dehidrasi berat. Periode febris bisa bertahan antara 2 hingga 7 hari. Di sekitar periode afebris trombosit menurun dan mencapai titik terendah; pada DBD dapat terjadi kenaikan permeabilitas vaskuler dan kebocoran plasma yang berlang-sung hingga 48 jam diikuti resolusi cepat dan spontan, kemudian masuk periode konvalesen. Gagal fungsi hati dan ensefalopati dapat menyebabkan syok sekunder yang berkepanjangan. Mortalitas biasanya berkenanan dengan lambatnya pengenalan dan terapi kebocoran plasma.3

Terapi DengueObservasi ketat tanda perdarahan, kerentanan sirkulasi, dan terapi pendukung yang tepat adalah upaya utama mencegah syok hipovo- lemik pada kasus Dengue.6 Penurunan jumlah volume kerap terjadi karena demam, kurangnya asupan oral, kebocoran plasma, dan perdarahan. Kasus dehidrasi atau penurunan volume intravaskuler karena kebocoran plasma memerlu-kan cairan kristaloid intravena untuk memper-tahankan sirkulasi yang efektif selama periode kebocoran plasma, disertai pengamatan teliti dan cermat secara periodik.12 Koloid dipakai bila kurang responsif terhadap kristaloid, namun koloid tidak selalu unggul dibanding kristaloid untuk tujuan tersebut.13 Transfusi darah di- butuhkan bila terdapat perdarahan yang signifikan. Intervensi cairan yang berlebih dapat memicu komplikasi serius seperti edema paru dan gagal napas.3

Faktor Risiko DBDPenelitian kohort prospektif di antara anak sekolah menunjukkan tingginya risiko DBD pada anak dengan infeksi sekunder yang mencapai 10 kali atau lebih dibanding yang mengalami infeksi primer.14 Virus Dengue yang diinkubasi dalam cairan plasma monyet rhesus yang imun meningkatkan replikasi virus dalam monosit dan sel lain yang rentan, sehingga didalilkan bahwa antibodi yang dihasilkan oleh paparan pertama salah satu serotipe virus Dengue bukannya memberi perlindungan terhadap infeksi kedua dan yang berbeda sero- tipenya, sebaliknya bahkan lebih meningkat-kan respons virus dan replikasinya.15

Pada wabah yang meluas biasanya terdapat suatu jenis atau serotipe virus Dengue baru, hal ini terkait kerentanan imunologis suatu populasi terhadap virus tersebut dan virulensi- nya yang berperan pada beratnya penyakit.3 Selain status imun pejamu, beberapa lokus gen juga berkaitan dengan beratnya penya-kit, seperti imunitas sel T lokus kelas I dan II HLA berhubungan dengan DBD sementara yang lain dengan demam Dengue.16 Juga dengan polimorfisme genetik seperti TNF-, reseptor Fc, TAPs, dan DC-SIGN (Dendritic Cell- Specific ICAM-3 Grabbing Non-integrin) yang mengikat glikan protein E virus Dengue. 17,18

Patologi dan Patogenesis Pemeriksaan mikroskopik patologi 100 kasus Dengue yang fatal menemukan 2 hal utama, yakni perdarahan mukosa yang tersebar dan edema membran serosa, selain perdarahan di berbagai organ, edema perivaskuler dan jaringan interstisiel, infiltrasi sel mononuklir pada perivaskuler, dan piknosis sel endotel.3

Antigen Dengue ditemukan di berbagai sel, termasuk monosit, Kupffer, makrofag alveoli, limfosit darah tepi dan limpa, juga sel endotel di hepar dan paru-paru.19 Monosit/makrofag dan limfosit merupakan sel-sel utama yang di- infeksi oleh virus Dengue.20 Infeksi Dengue terhadap sel-sel monosit, makrofag, dan dendrit menyebabkan produksi mediator-mediator yang mempengaruhi fungsi sel endotel. Monosit yang terinfeksi menginduksi perubahan permeabilitas sel-sel endotel umbilikus manusia karena terkait dengan pengaruh TNF-.21

Infeksi Dengue dapat menginduksi maturasi sel dendrit.22 Melalui sel dendrit virus Dengue dapat memicu ekspresi enzim-enzim matrix metalloprotease, MMP-2 dan MMP-9, meningkatkan permeabilitas yang berakibat kebocoran plasma dan perdarahan. Perlakuan sel-sel endotel umbilikus manusia dengan pembiakan sel-sel dendrit yang terinfeksi juga menunjukkan kenaikan permeabilitas, berkaitan dengan turunnya respon Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1, ekspresi VE-cadherin, dan reorgani- sasi dari F-actin.23 Isolasi jaringan kulit menunjukkan bahwa sel dendrit dapat pula terinfeksi lokal oleh inokulasi virus Dengue.24

Aktivitas sel T lebih tinggi pada DBD dibanding pada demam Dengue.25; menunjukkan bahwa pada infeksi sekunder sel T CD8+ spesifik ber- jumlah lebih banyak dari infeksi sebelumnya.

Sitokin dan kemokin yang diinduksi oleh sel- sel T berdampak pada permeabilitas vaskuler sebagai penyebab kebocoran plasma DBD.3

Tingginya risiko DBD pada infeksi sekunder memberi gambaran bahwa antibodi dari reaksi silang yang tidak menetralisir antigen virus sebelumnya, dapat meningkatkan penyerapan virus oleh sel pejamu dan akan memicu replikasinya. Kemudian sistem imun bawaan dan adaptif akan teraktivasi secara intensif. Transfer pasif antibodi bergantung pada nitrit oksida dan caspase (cysteine-aspartic protease) yang berperan dalam berbagai peubahan seperti perdarahan, koagulopati, kenaikan enzim hepar, dan kematian sel endotel.26

Gambar 2. Imunopatogenesis DBD.


lemah pada beberapa kondisi seperti inflamasi, sepsis, iskemia, dan diabetes. Naiknya permea-bilitas dapat disertai gangguan nyata pem-buluh darah seperti perdarahan, adhesi lekosit, formasi trombus mikrovaskuler, syok, dan ke- gagalan fungsi organ. Berbeda dengan agen lain, histamin, trombin, dan Vascular Endothelial Growth Factors (VEGFs) masih dapat mengem-balikan kondisi awal permeabilitas sehingga tidak mempengaruhi kelangsungan hidup sel endotel dan respons fungsional.

Kenaikan permeabilitas sebenarnya memiliki efek positif seperti meningkatnya akses nutrien, oksigenasi jaringan, naiknya pasokan lekosit ke area inflamasi, dan induksi dari akumulasi fibrinogen dan fibrin di dinding pembuluh darah. Tetapi, bila tidak diimbangi dengan reabsorbsi cairan limfe, akan timbul edema yang menyebabkan iskemi jaringan, akumulasi cairan stroma, dan naiknya tekanan interstisiel yang berujung pada nekrosis dan gangguan transportasi obat.32

Permeabilitas endotel diatur oleh pembukaan dan penutupan dinamis dari ikatan simpang (adherens junctions) sel-sel. Ikatan simpang sel-sel ini dibentuk oleh keluarga cadherin sebagai protein-protein yang beradhesi, contoh Vascular Endothelial (VE)-cadherin. Ekor sito- plasma VE-cadherin terdiri dari p120-catenin, -catenin, dan plakoglobin, terhubung pada ikatan simpang sel. -catenin dan plakoglobin terikat pada -catenin yang berinteraksi dengan protein pengikat actin, contohnya F-actin.27

VE-cadherin secara ketat mengatur kompleks protein yang bergabung dengan sel-sel endotel dan mencegah emigrasi leukosit dan tirisan vaskuler. Pindahnya VE-cadherin dari membran sel ke bagian interior sel mampu memicu terjadinya celah antar sel endotel dan kenaikan permeabilitas. Pemindahan VE-cadherin ini lazimnya dicegah oleh protein lain, p120- catenin. Mediator inflamasi seperti VEGF dikenal sebagai penyebab pisahnya p120- catenin dan VE-cadherin.30 Infeksi Dengue pada sel-sel endotel mengakibatkan penurunan sVEGFR-2 (soluble VEGF Receptor-2) dan peningkatan ekspresi membran VEGFR-2; tingkat sVEGFR-2 secara progresif menurun selama perjalanan penyakit karena korelas-inya dengan beban virus dalam plasma.33

Rekombinasi Slit dapat melemahkan permea-

bilitas endotel karena sitokin dan endotoksin,

untuk itu diperlukan efek proteksi reseptor

Robo4 yang meningkatkan ikatan molekul

membran sel, VE-cadherin.34 (Gambar 3). Hal

ini menunjukkan keniscayaan aplikasinya bagi

pencegahan dan perbaikan kebocoran vaskuler.29

Vaksin Dengue

Protein E Dengue sangat penting bagi pe-

ngembangan vaksin karena memediasi masuk-

nya virus dengan berinteraksi pada reseptor

permukaan sel pejamu dan juga merupakan

target primer penetralan antibodi. Para peneliti

berhasil membuat komplemen DNA-RNA virus

yang infeksius dengan kloning E. coli, sebagai

bentuk dasar pengembangan vaksin. Penelitian

vaksin kini berfokus pada penggunaan vaksin

tetravalen hidup yang dilemahkan (tetravalent

live attenuated vaccines), vaksin chimaera inter-

tipe, dan vaksin rekombinan DNA dengan dasar

vektor virus flavi dan non virus flavi. Vaksin

tetravalen hidup telah berhasil memenuhi uji

klinis tahap 2 karena menunjukkan imunogenik

dan keamanannya.5,35

Penutup

Predisposisi DBD pada infeksi sekunder yang

melibatkan sistem imun adaptif dalam pato-

genesis DBD belumlah dapat ditegaskan

sepenuhnya. Oleh karena itu, penting untuk

mengidentifikasi bagian sistem imun yang

efektif memproteksi atau patologis; hal ini

membutuhkan model hewan yang dimodifikasi

secara genetik atau diablasi fungsi mediator-

mediatornya sehingga dapat mereproduksi

segi klinis DBD, termasuk kebocoran plasma.

Wawasan biologi vaskuler dan interaksinya

antara virus, sistem imun, dan sel endotel

dalam DBD akan menjadi penentu perkem-

bangan petanda untuk prediksi dan intervensi

preventif maupun terapetik atas kondisi ini.

DAFTAR PUSTAKA

1. WHO. Dengue and Dengue haemorrhagic fever. http://www.whoint/mediacentre/ factsheets/fs117/en/ 2. WHO. Variable endemicity for DF/DHF in countries of SEA Region. http://www.searo.who.int/en/Section10/Section332_1100.htm3. Srikiatkhachorn A. Plasma leakage in dengue haemorrhagic fever. Thromb Haemost 2009; 102: 1042-10494. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS-1 and complement. J. Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.5. Monath TP. Dengue and Yellow Fever Challenges for the Development and Use of Vaccines. N Engl J Med 2007.357:2222-22256. WHO. Dengue Hemorrhagic Fever: diagnosis, treatment, prevention and control. 2nd ed. WHO; 1997.7. Krishnamurti C, Kalayanarooj S, Cutting MA, et al. Mechanisms of hemorrhage in Dengue without circulatory collapse. Am J Trop Med Hyg 2001; 65: 840-847.8. Srikiatkhachorn A, Krautrachue A, Ratanaprakarn W, et al. Natural history of plasma leakage in Dengue hemorrhagic fever: a serial ultrasonographic study. Pediatr Infect. Dis. J 2007; 26: 283-292.9. Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunction in Dengue patients with various severity. J Med Assoc Thai 2002 ; 85 (Suppl 1): S298-301.10. Nimmannitya S. Clinical manifestations of Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever. Monograph on Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever. WHO, New Delhi; 1993; 48-57.11. Nguyen TH, Nguyen TL, Lei HY, et al. Volume replacement in infants with Dengue hemorrhagic fever/Dengue shock syndrome. Am J Trop Med Hyg 2006; 74: 684-691.12. Darmowandowo W. Infeksi Virus Dengue. http://www.pediatrik.com/pkb/061022015303-6l9i130.pdf13. Wills BA, Nguyen MD, Ha TL, et al. Comparison of three fluid solutions for resuscitation in Dengue shock syndrome. New Engl J Med 2005; 353: 877-889.

14. Endy TP, Chunsuttiwat S, Nisalak A, et al. Epidemiology of inapparent and symptomatic acute Dengue virus infection: a prospective study of primary school children in Kamphaeng Phet, Thailand. Am J Epidemiol 2002; 156: 40-51.15. Halstead SB. In vivo enhancement of Dengue virus infection in rhesus monkeys- by passively transferred antibody. J Infect Dis 1979; 140: 527-533.16. Stephens HA, Klaythong R, Sirikong M, et al. HLA-A and -B allele associations with secondary Dengue virus infections correlate with disease severity and the infecting viral serotype in ethnic Thais. Tissue Antigens 2002; 60: 309-318.17. Tassaneetrithep B, Burgess TH, Granelli-Piperno A, et al. DC-SIGN (CD209) mediates Dengue virus infection of human dendritic cells. J Exp Med 2003; 197: 823-82918. Soundravally R, Hoti SL. Polymorphisms of the TAP 1 and 2 gene may influence clinical outcome of primary Dengue viral infection. Scand J Immunol 2008; 67: 618-625.19. Limonta D, Capo V, Torres G, et al. Apoptosis in tissues from fatal Dengue shock syndrome. J Clin Virol 2007; 40: 50-54.20. Jessie K, Fong MY, Devi S, et al. Localization of Dengue virus in naturally infected human tissues, by immunohistochemistry and in situ hybridization. J Infect Dis 2004; 189: 1411-1418.21. Carr JM, Hocking H, Bunting K, et al. Supernatants from Dengue virus type-2 infected macrophages induce permeability changes in endothelial cell monolayers. J Med Virol 2003; 69: 521-528.22. Ho LJ, Wang JJ, Shaio MF, et al. Infection of human dendritic cells by Dengue virus causes cell maturation and cytokine production. J Immunol 2001; 166: 1499-1506.23. Luplertlop N, Misse D. MMP cellular responses to dengue virus infection-induced vascular leakage. Jpn J Infect Dis 2008; 61: 298-301.24. Wu SJ, Grouard-Vogel G, Sun W, et al. Human skin Langerhans cells are targets of Dengue virus infection. Nat Med 2000; 6: 816-820.

25. Mongkolsapaya J, Dejnirattisai W, Xu XN, et al. Original antigenic sin and apoptosis in the pathogenesis of Dengue hemorrhagic fever. Nat Med 2003; 9: 921-927.26. Lin CF, Wan SW, Chen MC, et al. Liver injury caused by antibodies against dengue virus nonstructural protein 1 in a murine model. Lab Invest 2008; 88: 1079-1089.27. Lee YR, Liu MT, Lei HY, et al. MCP-1, a highly expressed chemokine in Dengue haemorrhagic fever/ Dengue shock syndrome patients, may cause permeability change, possibly through reduced tight junctions of vascular endothelium cells. J Gen Virol 2006; 87: 3623-3630.28. Libraty DH, Endy TP, Houng HS, et al. Differing influences of virus burden and immune activation on disease severity in secondary Dengue-3 virus infections. J Infect Dis 2002; 185: 1213-1221.29. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS1 and complement. J.Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.30. Cabello-Gutierrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta- Zepeda A, et al. Modification of the cytoprotective protein C pathway during Dengue virus infection of human endothelial vascular cells. Thromb Haemost 2009; 101: 916-928.31. Lee WL, Slutsky AS. Sepsis and Endothelial Permeability. N Engl J Med 2010. 363: 689-69132. Dejana, E. Orsenigo F, Lampugnan MG. The Role Aherens Junctions and VE- cadherin in Control of Vascular permeability. JCS 2008; 121(13): 2115-212233. Srikiatkhachorn A, Ajariyakhajorn C, Endy TP, et al. Virus-induced decline in soluble vascular endothelial growth receptor 2 is associated with plasma leakage in dengue hemorrhagic Fever. J Virol. 2007; 81: 1592-1600.34. London NR, Zhu W, Bozza FA, et al. Targeting Robo4-dependent slit signaling to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med 2010; 2: 23ra19.35. Mustafa MMS, Agrawal VK. Dengue Vaccine: The Current Status. MJAFI 2008; 64: 161-164

96 CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011

TINJAUAN PUSTAKATINJAUAN PUSTAKA

Aktivasi reaksi silang sel-sel T spesifik Dengue dapat menurunkan respons pembersihan virus dan memicu produksi mediator-mediator proinflamasi dan vasoaktif.

Mediator-mediator yang dilepaskan oleh sel- sel T dan sel-sel yang terinfeksi berkombinasi dengan komplemen yang terakvifasi protein virus dan kompleks imun memudahkan peningkatan permeabilitas vaskuler (gambar 2). Sel-sel yang terinfeksi virus Dengue dapat mempro- duksi sejumlah sitokin proinflamasi termasuk TNF-, IL-6, IL-8, Monocyte Chemoattractant Protein-1, dan RANTES. 23,27

Sejumlah penyelidikan menunjukkan beban virus yang lebih tinggi di antara pasien DBD dibanding demam Dengue.27 Beban virus mencapai puncaknya saat periode febris dan menu-run drastis saat afebris. Tingkat NS-1 dijumpailebih tinggi pada kondisi yang lebih berat, sesuai dengan perannya dalam mengaktivasi komplemen penyebab kebocoran plasma.29 Antibodi terhadap NS-1 yang terikat sel endotel dapat memicu apoptosisnya, sementara pada trombosit akan memicu aktivasi platelet. Virus Dengue juga berperan mengubah produksi faktor koagulasi sel endotel seperti naiknya respons plasminogen jaringan, trombo- modulin, Protease Activated Receptor-1, tissue factor receptor, turunnya respons tissue factor inhibitor, dan aktivasi protein C.30

Paparan primer virus menginduksi respons imun humoral (antibodi) dan seluler (sel T). Saat infeksi sekunder dengan serotipe lain, antibodi (dari reaksi silang sebelumnya) mengikat virus dan meningkatkan serapan virus via reseptor Fc, sehingga replikasi virus dan antigen yang mengaktifasi reaksi silang sel-sel T spesifik Dengue akan meningkat pula. Virus Dengue berpengaruh langsung pada sel endotel dengan memodulasi molekul permukaan sel dan ekspresi reseptor sitokin. Mediator yang dilepaskan oleh sel T dan sel-sel yang terinfeksi virus dapat menaikkan permeabilitas vaskuler dan koagulopati.3

Peranan Endotel Sel endotel mengontrol lintasan komponen plasma dan sel-sel yang bersirkulasi dari darah ke jaringan.31 Fungsi ini akan hilang atau me-

Gambar 3. Perubahan Permeabilitas Sel Endotel 30


lemah pada beberapa kondisi seperti inflamasi, sepsis, iskemia, dan diabetes. Naiknya permea-bilitas dapat disertai gangguan nyata pem-buluh darah seperti perdarahan, adhesi lekosit, formasi trombus mikrovaskuler, syok, dan ke- gagalan fungsi organ. Berbeda dengan agen lain, histamin, trombin, dan Vascular Endothelial Growth Factors (VEGFs) masih dapat mengem-balikan kondisi awal permeabilitas sehingga tidak mempengaruhi kelangsungan hidup sel endotel dan respons fungsional.

Kenaikan permeabilitas sebenarnya memiliki efek positif seperti meningkatnya akses nutrien, oksigenasi jaringan, naiknya pasokan lekosit ke area inflamasi, dan induksi dari akumulasi fibrinogen dan fibrin di dinding pembuluh darah. Tetapi, bila tidak diimbangi dengan reabsorbsi cairan limfe, akan timbul edema yang menyebabkan iskemi jaringan, akumulasi cairan stroma, dan naiknya tekanan interstisiel yang berujung pada nekrosis dan gangguan transportasi obat.32

Permeabilitas endotel diatur oleh pembukaan dan penutupan dinamis dari ikatan simpang (adherens junctions) sel-sel. Ikatan simpang sel-sel ini dibentuk oleh keluarga cadherin sebagai protein-protein yang beradhesi, contoh Vascular Endothelial (VE)-cadherin. Ekor sito- plasma VE-cadherin terdiri dari p120-catenin, -catenin, dan plakoglobin, terhubung pada ikatan simpang sel. -catenin dan plakoglobin terikat pada -catenin yang berinteraksi dengan protein pengikat actin, contohnya F-actin.27

VE-cadherin secara ketat mengatur kompleks protein yang bergabung dengan sel-sel endotel dan mencegah emigrasi leukosit dan tirisan vaskuler. Pindahnya VE-cadherin dari membran sel ke bagian interior sel mampu memicu terjadinya celah antar sel endotel dan kenaikan permeabilitas. Pemindahan VE-cadherin ini lazimnya dicegah oleh protein lain, p120- catenin. Mediator inflamasi seperti VEGF dikenal sebagai penyebab pisahnya p120- catenin dan VE-cadherin.30 Infeksi Dengue pada sel-sel endotel mengakibatkan penurunan sVEGFR-2 (soluble VEGF Receptor-2) dan peningkatan ekspresi membran VEGFR-2; tingkat sVEGFR-2 secara progresif menurun selama perjalanan penyakit karena korelas-inya dengan beban virus dalam plasma.33

Rekombinasi Slit dapat melemahkan permea-

bilitas endotel karena sitokin dan endotoksin,

untuk itu diperlukan efek proteksi reseptor

Robo4 yang meningkatkan ikatan molekul

membran sel, VE-cadherin.34 (Gambar 3). Hal

ini menunjukkan keniscayaan aplikasinya bagi

pencegahan dan perbaikan kebocoran vaskuler.29

Vaksin Dengue

Protein E Dengue sangat penting bagi pe-

ngembangan vaksin karena memediasi masuk-

nya virus dengan berinteraksi pada reseptor

permukaan sel pejamu dan juga merupakan

target primer penetralan antibodi. Para peneliti

berhasil membuat komplemen DNA-RNA virus

yang infeksius dengan kloning E. coli, sebagai

bentuk dasar pengembangan vaksin. Penelitian

vaksin kini berfokus pada penggunaan vaksin

tetravalen hidup yang dilemahkan (tetravalent

live attenuated vaccines), vaksin chimaera inter-

tipe, dan vaksin rekombinan DNA dengan dasar

vektor virus flavi dan non virus flavi. Vaksin

tetravalen hidup telah berhasil memenuhi uji

klinis tahap 2 karena menunjukkan imunogenik

dan keamanannya.5,35

Penutup

Predisposisi DBD pada infeksi sekunder yang

melibatkan sistem imun adaptif dalam pato-

genesis DBD belumlah dapat ditegaskan

sepenuhnya. Oleh karena itu, penting untuk

mengidentifikasi bagian sistem imun yang

efektif memproteksi atau patologis; hal ini

membutuhkan model hewan yang dimodifikasi

secara genetik atau diablasi fungsi mediator-

mediatornya sehingga dapat mereproduksi

segi klinis DBD, termasuk kebocoran plasma.

Wawasan biologi vaskuler dan interaksinya

antara virus, sistem imun, dan sel endotel

dalam DBD akan menjadi penentu perkem-

bangan petanda untuk prediksi dan intervensi

preventif maupun terapetik atas kondisi ini.

DAFTAR PUSTAKA

1. WHO. Dengue and Dengue haemorrhagic fever. http://www.whoint/mediacentre/ factsheets/fs117/en/ 2. WHO. Variable endemicity for DF/DHF in countries of SEA Region. http://www.searo.who.int/en/Section10/Section332_1100.htm3. Srikiatkhachorn A. Plasma leakage in dengue haemorrhagic fever. Thromb Haemost 2009; 102: 1042-10494. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS-1 and complement. J. Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.5. Monath TP. Dengue and Yellow Fever Challenges for the Development and Use of Vaccines. N Engl J Med 2007.357:2222-22256. WHO. Dengue Hemorrhagic Fever: diagnosis, treatment, prevention and control. 2nd ed. WHO; 1997.7. Krishnamurti C, Kalayanarooj S, Cutting MA, et al. Mechanisms of hemorrhage in Dengue without circulatory collapse. Am J Trop Med Hyg 2001; 65: 840-847.8. Srikiatkhachorn A, Krautrachue A, Ratanaprakarn W, et al. Natural history of plasma leakage in Dengue hemorrhagic fever: a serial ultrasonographic study. Pediatr Infect. Dis. J 2007; 26: 283-292.9. Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunction in Dengue patients with various severity. J Med Assoc Thai 2002 ; 85 (Suppl 1): S298-301.10. Nimmannitya S. Clinical manifestations of Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever. Monograph on Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever. WHO, New Delhi; 1993; 48-57.11. Nguyen TH, Nguyen TL, Lei HY, et al. Volume replacement in infants with Dengue hemorrhagic fever/Dengue shock syndrome. Am J Trop Med Hyg 2006; 74: 684-691.12. Darmowandowo W. Infeksi Virus Dengue. http://www.pediatrik.com/pkb/061022015303-6l9i130.pdf13. Wills BA, Nguyen MD, Ha TL, et al. Comparison of three fluid solutions for resuscitation in Dengue shock syndrome. New Engl J Med 2005; 353: 877-889.

14. Endy TP, Chunsuttiwat S, Nisalak A, et al. Epidemiology of inapparent and symptomatic acute Dengue virus infection: a prospective study of primary school children in Kamphaeng Phet, Thailand. Am J Epidemiol 2002; 156: 40-51.15. Halstead SB. In vivo enhancement of Dengue virus infection in rhesus monkeys- by passively transferred antibody. J Infect Dis 1979; 140: 527-533.16. Stephens HA, Klaythong R, Sirikong M, et al. HLA-A and -B allele associations with secondary Dengue virus infections correlate with disease severity and the infecting viral serotype in ethnic Thais. Tissue Antigens 2002; 60: 309-318.17. Tassaneetrithep B, Burgess TH, Granelli-Piperno A, et al. DC-SIGN (CD209) mediates Dengue virus infection of human dendritic cells. J Exp Med 2003; 197: 823-82918. Soundravally R, Hoti SL. Polymorphisms of the TAP 1 and 2 gene may influence clinical outcome of primary Dengue viral infection. Scand J Immunol 2008; 67: 618-625.19. Limonta D, Capo V, Torres G, et al. Apoptosis in tissues from fatal Dengue shock syndrome. J Clin Virol 2007; 40: 50-54.20. Jessie K, Fong MY, Devi S, et al. Localization of Dengue virus in naturally infected human tissues, by immunohistochemistry and in situ hybridization. J Infect Dis 2004; 189: 1411-1418.21. Carr JM, Hocking H, Bunting K, et al. Supernatants from Dengue virus type-2 infected macrophages induce permeability changes in endothelial cell monolayers. J Med Virol 2003; 69: 521-528.22. Ho LJ, Wang JJ, Shaio MF, et al. Infection of human dendritic cells by Dengue virus

cdk_183_infeksi.pdf

Documents